1. INTRODUCCIÓN: DE LA HOMEOSTASIS A LA MUERTE

La patología celular estudia qué ocurre cuando una célula deja de poder mantener su medio interno frente a una exigencia fisiológica o una agresión. El esquema básico parece lineal —homeostasis, adaptación, lesión reversible, lesión irreversible y muerte—, pero la realidad no funciona como una escalera con peldaños perfectamente separados. La respuesta depende de la naturaleza, intensidad y duración del estímulo; del tipo celular; de su estado metabólico y genético; y de la capacidad del tejido para retirar células dañadas y regenerarlas. Una isquemia breve puede producir tumefacción reversible en un hepatocito y una lesión letal en una neurona especialmente vulnerable. La misma señal de un receptor de muerte puede favorecer supervivencia, apoptosis o necroptosis según el contexto molecular.

Para el patólogo existen tres niveles que no debes mezclar. El primero es el mecanismo: depleción de ATP, sobrecarga de calcio, estrés oxidativo, daño de membrana, alteración de la proteostasis o activación de una maquinaria concreta de muerte regulada. El segundo es la morfología: hinchazón, vacuolización, hipereosinofilia, picnosis, cariorrexis, cariolisis, cuerpos apoptóticos o licuefacción. El tercero es el patrón tisular: necrosis coagulativa de un infarto renal, necrosis licuefactiva de un absceso, necrosis grasa en pancreatitis o una apoptosis dispersa en una mucosa. El diagnóstico fiable integra los tres; ninguno sustituye automáticamente a los demás.

El marco morfológico de este tema sigue el capítulo «Cell Injury, Cell Death, and Adaptations» de Robbins, Cotran & Kumar, 11.ª edición, 2025. La nomenclatura mecanística se ajusta a las recomendaciones del Nomenclature Committee on Cell Death (NCCD), 2018 (PMID 29362479), todavía referencia formal de consenso en agosto de 2026, y se contrasta con la revisión de Yuan y Ofengeim de 2024 (PMID 38110635). Esta doble fuente es necesaria porque el examen conserva categorías morfológicas clásicas, mientras que la biología celular actual ha demostrado que muchas muertes con aspecto necrótico están reguladas.

La muerte celular no es necesariamente patológica. La apoptosis elimina células durante la embriogénesis, mantiene el tamaño de poblaciones renovables y retira linfocitos autorreactivos. La autofagia basal recicla componentes y sostiene la homeostasis. La senescencia puede limitar la proliferación de una célula dañada. El problema aparece cuando la respuesta es excesiva, insuficiente, persistente o se activa en el compartimento equivocado. La misma maquinaria que protege frente a un tumor puede contribuir a una atrofia; la que elimina una célula infectada puede amplificar una inflamación lesiva.

Desde el punto de vista de examen, el Tema 37 tiene una ventaja: el corpus oficial contiene un núcleo reconocible y repetido. Se han preguntado las adaptaciones celulares, los agentes físicos, la hinchazón reversible, la morfología de la apoptosis, los patrones de necrosis, la necroptosis, la autofagia, los depósitos proteicos y la calcificación distrófica. No basta con memorizar cada respuesta aislada. Si entiendes el continuo lesión-adaptación-muerte y separas morfología de mecanismo, puedes resolver también las variantes que no reproduzcan el enunciado histórico.

2. LENGUAJE MODERNO: LESIÓN, MUERTE ACCIDENTAL Y MUERTE REGULADA

2.1. Estrés, adaptación y lesión

Una célula está sometida de forma constante a variaciones de nutrientes, oxígeno, señales tróficas, carga mecánica, temperatura y productos reactivos. Llamamos estrés celular a una alteración que exige una respuesta para conservar la homeostasis. Si la célula reprograma tamaño, número, fenotipo, metabolismo o degradación de componentes y sigue siendo viable, hablamos de adaptación. Si el estímulo supera esa capacidad y altera estructura o función, existe lesión. Mientras la retirada del estímulo permita recuperar la integridad, la lesión es reversible; cuando se pierde de modo definitivo la capacidad de restablecer la función mitocondrial y la integridad de membrana, es irreversible.

Reversible e irreversible describen el destino, no una única fotografía. La tumefacción celular suele ser reversible, pero una célula muy hinchada puede estar próxima a romperse. La condensación de cromatina periférica puede acompañar una lesión reversible; la fragmentación ordenada del núcleo y la formación de cuerpos apoptóticos indican una vía de muerte. En una biopsia tomada en un único momento no siempre puede reconstruirse con certeza la secuencia temporal.

2.2. Muerte celular accidental y regulada

El NCCD 2018 distingue muerte celular accidental (accidental cell death, ACD) y muerte celular regulada (regulated cell death, RCD). La accidental sigue a una agresión física, química o mecánica catastrófica que destruye de forma inmediata estructuras esenciales y no ofrece una ventana realista de modulación molecular. La regulada depende de una maquinaria de señalización y ejecución que puede modificarse genética o farmacológicamente, al menos en modelos experimentales. La muerte celular programada es un subconjunto fisiológico de RCD que se integra en un programa de desarrollo o mantenimiento del organismo.

Esta precisión corrige dos frases antiguas. Primero, no toda necrosis es accidental: la necroptosis, la piroptosis y la ferroptosis son reguladas. Segundo, «programada» no equivale a «apoptótica»: existen programas líticos. En el examen SAS de 2022 y de nuevo en 2025 se definió correctamente la necroptosis como una vía inducible por TNFR1 y por sensores relacionados con ácidos nucleicos virales; la opción que la hacía dependiente de caspasas era falsa. El detalle útil no es memorizar un receptor aislado, sino reconocer la ejecución RIPK3-MLKL y la naturaleza regulada, lítica e inflamatoria de la vía.

2.3. Criterios para afirmar que una célula ha muerto

Una célula se considera muerta cuando ha perdido de manera irreversible funciones vitales, en particular la integridad de la membrana plasmática o la capacidad de volver a proliferar o desempeñar su función. La pérdida de actividad metabólica en un ensayo no demuestra por sí sola muerte; puede reflejar quiescencia, senescencia o inhibición transitoria. Tampoco basta detectar una molécula asociada a una vía. Una caspasa puede participar en procesos no letales, la fosfatidilserina puede exponerse de forma reversible y la acumulación de LC3 puede significar aumento o bloqueo de la autofagia.

3. CAUSAS DE LESIÓN CELULAR

Las causas clásicas continúan siendo útiles porque obligan a buscar la agresión antes de poner nombre al patrón. Robbins, 11.ª edición de 2025, agrupa privación de oxígeno, agentes físicos, sustancias químicas y fármacos, agentes infecciosos, reacciones inmunitarias, alteraciones genéticas, desequilibrios nutricionales y envejecimiento. No son compartimentos estancos: una infección puede causar hipoxia, respuesta inmune, toxinas y estrés oxidativo simultáneamente; una mutación puede sensibilizar a un tóxico o impedir reparar el ADN.

3.1. Hipoxia e isquemia

La hipoxia es una reducción del oxígeno disponible. Puede deberse a isquemia, insuficiencia cardiorrespiratoria, anemia, intoxicación por monóxido de carbono o incapacidad celular para utilizar oxígeno. La isquemia es disminución del flujo sanguíneo: además de oxígeno, reduce sustratos metabólicos y dificulta retirar metabolitos. Por eso suele lesionar más deprisa que una hipoxemia con perfusión conservada. El órgano, la circulación colateral, la demanda y la duración determinan el resultado.

3.2. Agentes físicos

Incluyen traumatismos mecánicos, calor, frío, cambios bruscos de presión atmosférica, radiación y corriente eléctrica. Cada uno tiene mecanismos dominantes —rotura directa, desnaturalización proteica, cristalización, cavitación, daño del ADN o alteración de membranas—, pero todos pueden converger en depleción energética, entrada de calcio y pérdida de integridad. El oxígeno a concentraciones elevadas es un agente químico por toxicidad oxidativa, no un «agente físico» en la clasificación que utilizó el examen.

3.3. Agentes químicos, tóxicos y fármacos

Algunos actúan de forma directa, como venenos que bloquean enzimas o alteran membranas. Otros necesitan bioactivación, a menudo por citocromos P450, y el metabolito reactivo es el verdadero tóxico. La dosis transforma una sustancia fisiológica en agresión: glucosa, sal, agua y oxígeno son imprescindibles dentro de un intervalo y nocivos fuera de él. También importan la vía de exposición, distribución, metabolismo, eliminación, interacciones y susceptibilidad genética.

3.4. Agentes infecciosos y respuestas inmunitarias

Virus, bacterias, hongos, parásitos y priones dañan de manera directa o a través de la respuesta del huésped. Un virus puede secuestrar la síntesis celular, producir proteínas citotóxicas, inducir estrés del retículo o desencadenar apoptosis y piroptosis. Las bacterias liberan exotoxinas, componentes proinflamatorios y enzimas; los granulocitos reclutados añaden proteasas y especies reactivas. La inmunidad protege, pero hipersensibilidad, autoinmunidad, rechazo y una respuesta desproporcionada convierten sus efectores en causa de lesión.

3.5. Alteraciones genéticas y nutricionales

Las variantes patogénicas pueden producir proteínas mal plegadas, deficiencias enzimáticas, alteración de receptores, inestabilidad genómica o fallos mitocondriales. El fenotipo puede manifestarse desde el desarrollo embrionario hasta la edad adulta y a menudo requiere un segundo estrés. Tanto la deficiencia como el exceso nutricional lesionan: la carencia proteico-calórica y vitamínica compromete síntesis y defensa; la obesidad modifica metabolismo, inflamación y sensibilidad a la insulina; y los desequilibrios de metales favorecen depósito, radicales o fallos enzimáticos.

4. RESPUESTAS ADAPTATIVAS AL ESTRÉS

La adaptación modifica el estado estable para permitir supervivencia y función. No es necesariamente inocua: puede reducir reserva funcional, crear un terreno preneoplásico o hacerse insuficiente. Las cuatro respuestas clásicas —hipertrofia, hiperplasia, atrofia y metaplasia— se definen por el cambio principal, aunque pueden coexistir. El examen de 2022 las reunió en una sola pregunta y consideró correctas las cuatro.

4.1. Hipertrofia

Es el aumento de tamaño de las células y, con ello, del órgano. Predomina en células con capacidad proliferativa limitada, como cardiomiocitos y músculo esquelético, aunque puede acompañar a hiperplasia en otros tejidos. Responde a sobrecarga mecánica o señales tróficas mediante aumento de síntesis de proteínas y orgánulos. El útero gestante combina estímulo hormonal, hipertrofia e hiperplasia del músculo liso. En el ventrículo sometido a sobrecarga de presión, la hipertrofia inicialmente mantiene el gasto; si persiste, aumenta demanda, altera expresión génica, favorece fibrosis y puede descompensarse.

4.2. Hiperplasia

Es el aumento del número de células por proliferación de células maduras y, cuando procede, activación de progenitores. Exige un compartimento capaz de entrar en ciclo. Puede ser fisiológica hormonal —mama en pubertad y gestación— o compensadora —regeneración hepática—, y patológica por exceso hormonal o factores de crecimiento. Sigue controlada y regresa al retirar la señal, a diferencia de una neoplasia autónoma, pero la proliferación sostenida puede aumentar oportunidades de adquirir alteraciones clonales.

4.3. Atrofia

Es la reducción del tamaño celular y, a menudo, del número de células. Sus causas incluyen desuso, denervación, menor perfusión, nutrición insuficiente, pérdida de estímulo endocrino, presión y envejecimiento. Disminuye síntesis proteica y aumenta degradación por ubiquitina-proteasoma y autofagia. La autofagia permite reutilizar componentes; cuando persiste pueden acumularse vacuolas y lipofuscina. Una célula atrófica está viva, no es una célula «a medio morir», aunque el estrés que la causó puede terminar en muerte si continúa.

4.4. Metaplasia

Es la sustitución reversible de un tipo celular maduro por otro mejor adaptado al ambiente. No se explica por conversión directa de una célula diferenciada en otra, sino por reprogramación de células madre o progenitores bajo señales locales. El epitelio respiratorio ciliado puede ser reemplazado por escamoso en fumadores; resiste mejor la irritación, pero pierde aclaramiento mucociliar. En el esófago de Barrett, el epitelio escamoso se sustituye por epitelio columnar con diferenciación intestinal. La ventaja inmediata se paga con pérdida funcional y, si el estímulo persiste, mayor riesgo de displasia y neoplasia.

5. DIANAS Y MECANISMOS TRANSVERSALES DE LESIÓN

Agresiones muy diferentes convergen en un número limitado de sistemas: energía, mitocondria, calcio, equilibrio redox, membranas, proteínas y ADN. La importancia relativa cambia según el estímulo, pero los mecanismos se refuerzan entre sí. Una caída de ATP altera bombas iónicas; entra calcio; las mitocondrias dañadas generan especies reactivas y dejan de producir ATP; las fosfolipasas deterioran membranas; se liberan enzimas lisosómicas; y la célula atraviesa el umbral de irreversibilidad.

5.1. Depleción de ATP

El ATP procede sobre todo de fosforilación oxidativa y, en menor medida según el tejido, de glucólisis. Su descenso incapacita la Na⁺/K⁺-ATPasa: entra sodio y agua, sale potasio y se hinchan célula y retículo. Aumenta la glucólisis anaerobia, se consume glucógeno, se acumula lactato y baja el pH; la cromatina puede agruparse. El desprendimiento de ribosomas del retículo reduce síntesis proteica. Una depleción intensa y sostenida contribuye a fallo de membrana y necrosis.

5.2. Daño mitocondrial

La mitocondria decide entre recuperación y muerte. El daño reduce ATP, incrementa producción de oxidantes, favorece apertura del poro de transición de permeabilidad y puede permeabilizar la membrana externa. Estos procesos no son equivalentes: la transición de permeabilidad, regulada en parte por cyclophilin D, se relaciona con pérdida del potencial y necrosis; la permeabilización externa por BAX y BAK libera citocromo c y activa apoptosis intrínseca. Calcio, ROS, hipoxia, toxinas y daño de lípidos pueden actuar sobre ambos ejes.

5.3. Pérdida de homeostasis del calcio

El calcio citosólico se mantiene muy por debajo del extracelular y del almacenado en retículo y mitocondrias. La isquemia y las toxinas permiten su entrada y liberación. El exceso activa fosfolipasas, proteasas, endonucleasas y ATPasas; agrava consumo energético, daña citoesqueleto y membranas, fragmenta ADN y facilita transición mitocondrial. También modula caspasas y otras vías. El calcio es, por tanto, un amplificador más que una explicación única.

5.4. Especies reactivas y estrés oxidativo

El término especies reactivas de oxígeno reúne moléculas distintas; no todas son radicales ni todas son patológicas. Sies y Jones, 2020 (PMID 32231263), distinguen la señalización redox fisiológica —oxidative eustress— del daño por formación elevada —oxidative distress—. El anión superóxido puede convertirse en peróxido de hidrógeno; en presencia de hierro, este favorece especies de gran reactividad. Las fuentes incluyen cadena respiratoria, NADPH oxidasas, peroxisomas, metabolismo de xenobióticos, inflamación y radiación.

Los oxidantes peroxidan lípidos, modifican proteínas y lesionan ADN. Las defensas comprenden superóxido dismutasas, catalasa, glutatión peroxidasas, glutatión, vitaminas y proteínas que secuestran metales. La célula también repara o degrada moléculas dañadas. Hablar de «ROS» sin identificar especie, localización y contexto puede ocultar que una misma molécula participa en señalización a baja concentración y en lesión cuando supera la capacidad defensiva.

5.5. Daño de membranas

La membrana plasmática pierde selectividad por peroxidación, descenso de fosfolípidos, daño del citoesqueleto y productos de degradación lipídica. La entrada de agua e iones y la salida de metabolitos culminan en lisis. La membrana mitocondrial pierde potencial o libera proteínas proapoptóticas. La membrana lisosómica permite que hidrolasas actúen sobre el citoplasma. La lesión de membrana es causa y consecuencia: una vez establecida, acelera todos los demás mecanismos.

5.6. Daño de ADN y proteínas

El ADN lesionado activa reparación y puntos de control. Si el daño es irreparable, p53 y otras vías favorecen apoptosis o senescencia. Las proteínas mal plegadas se corrigen con chaperonas o se eliminan por proteasoma y autofagia. Cuando se acumulan en el retículo, la respuesta a proteínas desplegadas (unfolded protein response, UPR) reduce traducción, aumenta capacidad de plegamiento y activa degradación asociada al retículo. Hetz, Zhang y Kaufman, 2020 (PMID 32457508), estructuran este sistema en los ejes PERK, IRE1 y ATF6. Una UPR persistente que no restaura proteostasis cambia de adaptación a señal proapoptótica.

6. HIPOXIA, ISQUEMIA Y LESIÓN POR REPERFUSIÓN

6.1. Secuencia de la lesión isquémica

Al disminuir el flujo, cae la fosforilación oxidativa. La pérdida de ATP inhibe bombas, produce tumefacción y aumenta glucólisis anaerobia. La acidosis altera enzimas y condensa cromatina. Se hinchan mitocondrias y retículo, aparecen blebs y se pierden microvellosidades. Si la perfusión se restablece antes del umbral letal, los gradientes pueden recuperarse. Si persiste, el daño mitocondrial y de membranas se vuelve no recuperable: entra calcio, se pierden cofactores, se rompen lisosomas y se escapan proteínas celulares.

No existe un tiempo universal de reversibilidad. Neuronas, cardiomiocitos y túbulos renales no comparten demanda ni reserva; la temperatura, la glucemia y la circulación colateral modifican el curso. Memorizar un número único para «muerte por isquemia» es inseguro fuera de un órgano y un contexto definidos. En Anatomía Patológica se reconoce la cronología por una combinación de morfología, infiltrado, organización y clínica, nunca por un cambio aislado.

6.2. Por qué reperfundir puede añadir lesión

Restablecer el flujo salva tejido viable, pero una fracción de células sufre lesión por isquemia-reperfusión. La reintroducción de oxígeno y sustratos en mitocondrias dañadas favorece oxidantes; el calcio acumulado y el pH que se normaliza facilitan la transición de permeabilidad; llegan leucocitos y complemento; y la inflamación amplifica el daño. Los experimentos de Baines y colaboradores de 2005 (PMID 15800627) demostraron que la pérdida de cyclophilin D protege frente a muerte inducida por sobrecarga de calcio y estrés oxidativo y frente a isquemia-reperfusión, vinculando el poro de transición con necrosis regulada.

La reperfusión no «convierte» simplemente una necrosis en apoptosis. En un mismo foco pueden coexistir necrosis accidental, necrosis dependiente de transición mitocondrial, apoptosis, necroptosis y ferroptosis. La proporción depende del órgano, duración, momento de muestreo y tratamiento. Esta coexistencia explica por qué un único marcador rara vez clasifica toda la lesión.

7. LESIÓN CELULAR REVERSIBLE

La lesión reversible es un estado funcional y estructural alterado del que la célula todavía puede regresar si cesa la agresión. Sus dos expresiones morfológicas clásicas son la tumefacción celular y el cambio graso. La primera aparece cuando fallan las bombas iónicas dependientes de ATP; el segundo se observa sobre todo en órganos que metabolizan lípidos, en especial hígado y miocardio, cuando se altera entrada, síntesis, oxidación o exportación de ácidos grasos y triglicéridos.

7.1. Tumefacción o cambio hidrópico

Es la manifestación más temprana y frecuente. Macroscópicamente el órgano puede aumentar de peso, volverse pálido y turgente. Microscópicamente las células están agrandadas y muestran citoplasma claro o pequeñas vacuolas, derivadas en gran parte de segmentos distendidos del retículo endoplásmico. En el riñón, el hígado o el miocardio se habla también de degeneración hidrópica o vacuolar, términos descriptivos que no deben confundirse con depósito de una sustancia concreta.

En ultraestructura se observan blebs de membrana, pérdida o acortamiento de microvellosidades, aflojamiento de uniones, hinchazón mitocondrial, dilatación del retículo y desprendimiento de ribosomas. Puede existir agrupamiento de cromatina por acidosis. Ninguno de estos cambios demuestra por sí solo que la célula morirá; la clave es que la membrana conserva una integridad suficiente y la mitocondria puede recuperar energía.

7.2. Cambio graso

La esteatosis consiste en acumulación anormal de triglicéridos dentro de células parenquimatosas. En el hepatocito, vacuolas pequeñas pueden confluir y desplazar el núcleo. Alcohol, obesidad, diabetes, desnutrición proteica, toxinas e hipoxia alteran puntos distintos del metabolismo lipídico. La morfología «macrovesicular» o «microvesicular» describe la distribución de las vacuolas, pero la interpretación etiológica requiere clínica y, cuando proceda, técnicas específicas.

El lípido se disuelve durante el procesamiento rutinario con parafina, de modo que queda un espacio ópticamente vacío. Para demostrar grasa neutra se necesitan cortes congelados y colorantes liposolubles; no debe confundirse una vacuola vacía con lípido sin verificar el contexto. El cambio graso puede revertir, pero si el agente continúa coexiste con estrés del retículo, inflamación, muerte y fibrosis.

7.3. Función antes que morfología

La función suele alterarse antes de que la lesión sea visible por microscopía óptica. Un miocardio isquémico pierde contractilidad en un intervalo en el que la H&E puede ser casi normal. La microscopía electrónica detecta cambios antes, pero tampoco proporciona una «hora cero» universal. En autopsia, además, autólisis, agonía y fijación retrasada imitan vacuolización y desprendimiento epitelial. El diagnóstico de reversibilidad es por tanto biológico y contextual; no se deduce únicamente de que una célula parezca grande o clara.

8. IRREVERSIBILIDAD Y MORFOLOGÍA DE LA NECROSIS

8.1. El punto de no retorno

La irreversibilidad se reconoce por dos fenómenos estrechamente relacionados: incapacidad de recuperar la función mitocondrial aun después de retirar el estímulo y alteración profunda de membranas. No existe un único interruptor visible. La pérdida persistente del potencial mitocondrial impide restablecer ATP; la membrana plasmática deja escapar componentes; la entrada de calcio activa enzimas; la rotura lisosómica libera hidrolasas; y el material celular desencadena respuesta del huésped.

Las proteínas intracelulares que pasan a sangre fundamentan biomarcadores clínicos de lesión: troponinas en cardiomiocitos, transaminasas en hepatocitos o enzimas pancreáticas en acinos. Indican daño de un compartimento tisular, pero no identifican por sí solas la modalidad molecular de muerte. Tampoco toda elevación equivale a una masa fija de necrosis; dependen de liberación, distribución, aclaramiento y momento de la toma.

8.2. Citoplasma necrótico

La célula necrótica suele ser más eosinófila por pérdida de ARN citoplasmático y por unión aumentada de eosina a proteínas desnaturalizadas. Puede presentar aspecto vítreo y homogéneo al perder glucógeno y organelas, o vacuolización por digestión. Las figuras de mielina son masas fosfolipídicas derivadas de membranas dañadas; pueden ser fagocitadas o degradarse en ácidos grasos que terminan calcificando.

8.3. Cambios nucleares

La picnosis es retracción y basofilia nuclear; la cariorrexis, fragmentación del núcleo picnótico; y la cariolisis, pérdida progresiva de basofilia por degradación del ADN. Pueden sucederse, pero una sección no tiene por qué mostrar las tres fases. Al final desaparece el núcleo. La cariorrexis también forma parte de la fragmentación apoptótica, de modo que el tamaño celular, integridad de membrana, distribución y reacción inflamatoria completan la interpretación.

8.4. Necrosis e inflamación

La pérdida de membrana expone o libera patrones moleculares asociados a daño (DAMP), como ATP extracelular, ADN, proteínas nucleares y cristales. Estos activan receptores de inmunidad innata y reclutan inflamación. El efecto depende de la cantidad, localización, microbiota, perfusión y velocidad de retirada. La afirmación clásica «la necrosis inflama» sigue siendo útil, pero no absoluta: focos diminutos pueden limpiarse con poca reacción y algunas formas de apoptosis pueden volverse inflamatorias si no se fagocitan y sufren necrosis secundaria.

9. PATRONES MORFOLÓGICOS DE NECROSIS

Los patrones de necrosis son arquitecturas tisulares, no mecanismos moleculares mutuamente excluyentes. Se nombran por el aspecto dominante y orientan hacia etiología y órgano. La fuente morfológica de referencia de esta sección es Robbins, Cotran & Kumar, 11.ª edición, 2025. Una misma enfermedad puede cambiar de patrón con el tiempo o combinar varios.

9.1. Necrosis coagulativa

Predomina la desnaturalización de proteínas sobre la digestión inmediata y se conservan durante un tiempo los contornos básicos del tejido. Las células son eosinófilas, anucleadas, con arquitectura «fantasma». Es típica de la isquemia en órganos sólidos, con la excepción clásica del encéfalo. La preservación no significa viabilidad: es un molde de tejido muerto que después será retirado y sustituido por cicatriz o regeneración según el órgano.

9.2. Necrosis licuefactiva o colicuativa

La digestión enzimática domina y transforma el tejido en material líquido o viscoso. Es característica de infecciones bacterianas y algunas fúngicas focales, donde las enzimas de leucocitos y microorganismos generan pus, y de la isquemia cerebral, por particularidades del sistema nervioso y su respuesta. En un absceso, el centro licuado contiene detritos y neutrófilos; alrededor aparecen hiperemia, inflamación y, con el tiempo, pared de tejido de granulación.

9.3. Necrosis caseosa

Es un patrón friable, blanquecino, semejante a queso, típico de tuberculosis y presente en algunas micosis. Microscópicamente hay detritos granulares eosinófilos sin contornos celulares ni arquitectura, rodeados habitualmente por inflamación granulomatosa. Combina rasgos de coagulación y licuefacción, pero se mantiene como categoría propia por su asociación clinicopatológica. «Caseoso» orienta, no identifica por sí solo el agente; la demostración microbiológica sigue siendo necesaria.

9.4. Necrosis grasa

En la pancreatitis aguda, lipasas liberadas digieren triglicéridos del tejido adiposo; los ácidos grasos se combinan con calcio y forman jabones, visibles como focos blanquecinos y depósitos basófilos, con adipocitos fantasma e inflamación. En mama y tejido subcutáneo, el traumatismo o la isquemia producen necrosis grasa no enzimática, reacción histiocitaria, células gigantes, fibrosis y calcificación que puede simular una lesión tumoral clínica o radiológicamente.

9.5. Necrosis fibrinoide

Se observa en paredes vasculares dañadas por mecanismos inmunitarios o por hipertensión grave. Inmunocomplejos y proteínas plasmáticas se depositan junto con daño de matriz y forman material intensamente eosinófilo parecido a fibrina. Es un término microscópico; no se aplica a un infarto completo ni equivale a un trombo intraluminal. Debe integrarse con calibre vascular, inflamación, inmunofluorescencia y contexto clínico.

9.6. Gangrena

Gangrena es un término clínico, no una modalidad celular específica. La gangrena seca de una extremidad isquémica corresponde principalmente a necrosis coagulativa extensa. Si se sobreinfecta, la digestión y la inflamación añaden licuefacción y se habla de gangrena húmeda. La gangrena gaseosa implica infección por microorganismos productores de gas, con necrosis muscular y toxicidad sistémica. En el examen, si se pregunta por mecanismo histológico, no respondas «gangrena» como si sustituyera a coagulativa o licuefactiva.

10. APOPTOSIS

10.1. Concepto y morfología

La apoptosis es una modalidad de muerte celular regulada ejecutada por caspasas y caracterizada, en su forma canónica, por retracción celular, condensación de cromatina, fragmentación nuclear, blebs y cuerpos apoptóticos rodeados por membrana. Estos fragmentos exponen señales de reconocimiento y se fagocitan rápidamente, por lo que el contenido no se vierte de forma masiva y la reacción inflamatoria suele ser mínima. Puede afectar células aisladas o pequeños grupos sin borrar la arquitectura de todo un territorio.

El primer cambio morfológico reconocido clásicamente es la condensación de cromatina, periférica y densa, seguida de fragmentación. El citoplasma se vuelve eosinófilo y la célula se retrae, al contrario que la hinchazón dominante en la necrosis lítica. Si la retirada falla, los cuerpos apoptóticos pierden membrana y sufren necrosis secundaria; por eso una muestra tardía puede mezclar rasgos.

10.2. Apoptosis fisiológica

• Eliminación de estructuras transitorias durante embriogénesis.
• Involución de tejidos dependientes de hormonas tras retirar el estímulo.
• Mantenimiento de poblaciones proliferativas, como epitelio intestinal.
• Eliminación de linfocitos autorreactivos y terminación de respuestas inmunes.
• Muerte de células diana inducida por linfocitos T citotóxicos.

10.3. Apoptosis patológica

Se activa ante daño de ADN, proteínas mal plegadas, infecciones —especialmente virales—, atrofia por obstrucción y estímulos que no causan destrucción masiva inmediata. Puede ser protectora al retirar una célula peligrosa; también contribuye a enfermedad cuando elimina células irremplazables. En oncología, evadir apoptosis permite supervivencia de clones dañados, mientras que muchos tratamientos intentan reactivar su umbral.

10.4. Vía intrínseca o mitocondrial

El equilibrio de la familia BCL2 controla la permeabilización de la membrana mitocondrial externa (MOMP). Sensores BH3-only responden a privación de factores, daño del ADN, estrés de proteínas u otras señales; neutralizan proteínas antiapoptóticas y activan BAX/BAK. La liberación de citocromo c permite formar el apoptosoma con APAF1 y activar caspasa-9, que activa caspasas ejecutoras 3 y 7. Las proteínas inhibidoras de apoptosis y sus antagonistas modulan la cascada. Esta descripción sigue NCCD 2018 (PMID 29362479).

10.5. Vía extrínseca

Receptores de muerte de la superfamilia TNF, como FAS, reclutan adaptadores y activan caspasas iniciadoras 8 o 10 en complejos de señalización. La caspasa-8 puede activar directamente ejecutoras y amplificar la vía mitocondrial mediante BID. El resultado de TNFR1 es especialmente contextual: sus complejos pueden promover NF-κB y supervivencia, apoptosis o, si la actividad de caspasa-8 es insuficiente y la maquinaria está disponible, necroptosis. Por eso «TNF produce apoptosis» es una simplificación incompleta.

10.6. Ejecución y retirada

Las caspasas ejecutoras cortan proteínas de citoesqueleto y matriz nuclear, activan nucleasas y reorganizan la membrana. La fosfatidilserina expuesta facilita reconocimiento por macrófagos y células vecinas. La fagocitosis rápida evita inflamación significativa y libera señales tolerogénicas o reparativas. En tejidos con mucha apoptosis, los cuerpos pueden ser escasos precisamente porque se eliminan en minutos; ausencia en una sección no descarta que la vía esté activa.

11. NECROPTOSIS

La necroptosis es una modalidad de muerte regulada con morfología necrótica, definida por la activación de RIPK3 y el ejecutor MLKL, según NCCD 2018. Puede iniciarse por receptores de muerte, receptores tipo Toll y sensores de ácidos nucleicos, entre otras señales. RIPK1 participa en muchos contextos, sobre todo aguas abajo de TNFR1, pero no es requisito universal; la formulación más segura para examen es RIPK3-MLKL.

Cuando se forma el complejo de señalización apropiado, RIPK3 fosforila MLKL. MLKL cambia de conformación, oligomeriza y se asocia a membranas, alterando su integridad. La célula se hincha, pierde gradientes y libera contenido, por lo que la vía puede amplificar inflamación. La caspasa-8 actúa como freno en contextos dependientes de RIPK1/RIPK3; su inhibición o ausencia favorece el desvío desde apoptosis hacia necroptosis. Así se entiende por qué la opción «vía dependiente de caspasa» era falsa en los exámenes oficiales.

La relevancia patológica se estudia en infección, isquemia-reperfusión, enfermedades inflamatorias y neurodegeneración, pero demostrarla en tejido humano no consiste en ver necrosis. La fosforilación de MLKL y la distribución subcelular de la proteína apoyan el mecanismo; deben validarse anticuerpo, preanalítica y controles. RIPK3 o MLKL totales expresados no prueban que la vía se haya ejecutado, y la pérdida de membrana es compartida con otras muertes.

12. PIROPTOSIS

La piroptosis es una muerte regulada lítica mediada por miembros de la familia de las gasderminas. Se asocia de forma prototípica a activación de inflamasomas, caspasas inflamatorias y liberación de IL-1β e IL-18, aunque la familia de gasderminas conecta también con otras caspasas. El trabajo de Shi y colaboradores de 2015 (PMID 26375003) demostró que el corte de GSDMD por caspasas inflamatorias libera un fragmento N-terminal con actividad ejecutora; estudios posteriores mostraron que ese fragmento forma poros.

12.1. Vía canónica y no canónica

En la vía canónica, sensores de peligro forman inflamasomas que activan caspasa-1. Esta procesa pro-IL-1β, pro-IL-18 y GSDMD. En la vía no canónica humana, caspasas 4 y 5 responden a lipopolisacárido citosólico y cortan GSDMD; la alteración iónica resultante puede activar secundariamente NLRP3 y caspasa-1. El poro de gasdermina permite flujo de iones, hinchazón, liberación de mediadores y eventual rotura.

12.2. Morfología y efecto inflamatorio

La célula aumenta de volumen y pierde integridad, a diferencia de la retracción apoptótica. La cromatina puede condensarse sin el patrón clásico de cuerpos apoptóticos. El contenido liberado, junto con citocinas maduras, convierte la piroptosis en mecanismo de defensa frente a microorganismos intracelulares y en amplificador de lesión si es excesiva. No toda activación de inflamasoma termina necesariamente en lisis inmediata y no toda necrosis inflamatoria es piroptosis.

12.3. Crosstalk con apoptosis

La separación no es absoluta. Caspasas apoptóticas pueden cortar algunas gasderminas; GSDME permite que una señal inicialmente apoptótica adquiera salida lítica en células que la expresan. A su vez, células con GSDMD insuficiente pueden activar apoptosis después de una señal inflamatoria. Este crosstalk justifica usar el término según el ejecutor demostrado, no según la presencia aislada de una citocina.

13. FERROPTOSIS Y NECROSIS DEPENDIENTE DE MPT

13.1. Ferroptosis: definición operativa

La ferroptosis es una modalidad de muerte celular regulada impulsada por peroxidación lipídica dependiente de hierro. Dixon y colaboradores la denominaron y caracterizaron en 2012 (PMID 22632970); el NCCD la incorporó a su clasificación de 2018. No es apoptosis, porque no depende de caspasas ni muestra el programa nuclear típico; no es necroptosis, porque no requiere RIPK3-MLKL; y no es autofagia, aunque la degradación de depósitos de hierro o lípidos puede modular su sensibilidad.

La diana decisiva es la capacidad de las membranas para soportar una cadena de oxidación de fosfolípidos con ácidos grasos poliinsaturados. El hierro favorece reacciones oxidativas y enzimas que generan lípidos susceptibles. Si la reparación antioxidante es suficiente, la membrana sobrevive; si se acumulan hidroperóxidos lipídicos por encima del umbral, se pierde integridad y la célula muere con fenotipo lítico.

13.2. Eje sistema x_c⁻-glutatión-GPX4

El intercambiador sistema x_c⁻, cuyo componente transportador incluye SLC7A11, aporta cistina a cambio de glutamato. La cisteína derivada contribuye a sintetizar glutatión. GPX4 utiliza glutatión para reducir hidroperóxidos fosfolipídicos. Inhibir la entrada de cistina, agotar glutatión o bloquear GPX4 facilita ferroptosis; la sobreexpresión y el silenciamiento de GPX4 modificaron la sensibilidad a inductores en el estudio de Yang y colaboradores de 2014 (PMID 24439385).

Este eje no es la única defensa. Sistemas dependientes de FSP1-CoQ, BH4 y metabolismo mitocondrial pueden frenar la peroxidación en compartimentos determinados. Para oposición, sin embargo, el núcleo estable es hierro + peroxidación de fosfolípidos + fallo de GPX4/glutatión. No memorices una lista ilimitada de reguladores cuya importancia cambia por tipo celular.

13.3. Morfología y demostración

En modelos experimentales se describen mitocondrias pequeñas, densas, con reducción de crestas y alteración de membrana externa, sin la condensación nuclear apoptótica. En tejido humano rutinario estos cambios no son exclusivos ni siempre preservados. La peroxidación puede apoyarse con productos como 4-HNE o malondialdehído, y el eje con GPX4, SLC7A11 y estado del hierro, pero ningún marcador aislado equivale a «ferroptosis demostrada». La definición experimental combina inducción, evidencia de oxidación lipídica y rescate por quelantes de hierro o inhibidores específicos; ese estándar rara vez es reproducible de forma completa en una biopsia retrospectiva.

13.4. Necrosis impulsada por transición de permeabilidad mitocondrial

El NCCD 2018 reconoce la necrosis impulsada por mitochondrial permeability transition (MPT) como RCD dependiente de peptidil-prolil isomerasa F, conocida como cyclophilin D. Calcio y oxidantes favorecen apertura prolongada de un poro no selectivo en la membrana mitocondrial interna; se pierde el potencial, cesa la síntesis de ATP, entra agua, la matriz se hincha y puede romperse la membrana externa. La consecuencia dominante en una célula energéticamente colapsada es necrosis.

Los ratones sin Ppif del estudio de Baines et al., 2005 (PMID 15800627), resistieron transición mitocondrial y muerte inducida por calcio y oxidantes y mostraron protección frente a isquemia-reperfusión, pero no frente a apoptosis dependiente de la familia BCL2. Este experimento separa bien MPT de MOMP: ambas afectan mitocondria, pero la primera se asocia a necrosis por colapso energético y la segunda a liberación regulada de factores apoptóticos.

14. OTRAS MODALIDADES REGULADAS Y FRONTERAS EN 2026

La nomenclatura de muerte celular crece con rapidez. El objetivo del opositor no es coleccionar sufijos «-ptosis», sino saber qué categorías tienen definición mecanística estable, cuáles son consecuencias funcionales y cuáles siguen siendo propuestas emergentes. El NCCD 2018 definió un núcleo amplio; la revisión de Yuan y Ofengeim de 2024 actualizó sus interconexiones; y el editorial de Tang, Melino y Kroemer de febrero de 2026 (PMID 41673493) describió modalidades recién publicadas. Esa cronología debe quedar visible para no presentar una novedad como criterio diagnóstico consolidado.

14.1. Muerte dependiente de lisosomas

Se caracteriza por permeabilización de membrana lisosómica y liberación de hidrolasas, especialmente catepsinas, que ejecutan o amplifican la muerte. Puede adoptar rasgos apoptóticos o necróticos según intensidad y contexto. La presencia de lisosomas aumentados o catepsinas no demuestra ejecución: hace falta evidenciar permeabilización relevante y dependencia funcional. Toxinas, estrés oxidativo, cristales y daño de membrana pueden activar este eje.

14.2. Parthanatos

Es una RCD desencadenada por hiperactivación de PARP1 ante daño del ADN, con agotamiento metabólico, polímeros de poli(ADP-ribosa) y participación de AIF mitocondrial en fragmentación del ADN a gran escala. No depende de caspasas ejecutoras como la apoptosis. Se estudia en excitotoxicidad, isquemia y neurodegeneración; en tejido rutinario no posee un patrón H&E exclusivo.

14.3. Anoikis y muerte por desprendimiento

La anoikis es apoptosis intrínseca inducida por pérdida de adhesión adecuada a matriz extracelular. No es una morfología independiente, sino un desencadenante contextual. Evitarla es importante para que células epiteliales malignas sobrevivan durante invasión y diseminación. Si una pregunta ofrece «anoikis» frente a necrosis de coagulación en un infarto, recuerda que una define apoptosis por desanclaje y la otra un patrón tisular isquémico.

14.4. Muerte dependiente de autofagia

Solo debe usarse cuando la maquinaria autofágica contribuye de forma causal a la muerte y su inhibición genética o farmacológica evita el desenlace. Encontrar muchos autofagosomas no basta; puede significar una respuesta protectora intensa o un bloqueo de degradación. Esta distinción se desarrolla en la sección siguiente y es una recomendación explícita del NCCD 2018 y de las guías de monitorización de autofagia, 4.ª edición de 2021 (PMID 33634751).

14.5. Catástrofe mitótica, entosis y muerte inmunogénica

La catástrofe mitótica es un proceso supresor de tumores tras mitosis aberrante que conduce a apoptosis, necrosis o senescencia; no debe etiquetarse automáticamente como una modalidad final separada. La entosis produce estructuras célula-en-célula por internalización activa de una célula viva en otra; la célula interna puede morir por mecanismos lisosómicos, escapar o incluso dividirse. La muerte celular inmunogénica se define por su capacidad de activar inmunidad adaptativa frente a antígenos de la célula muerta y por señales de peligro en una secuencia apropiada; es una propiedad funcional que puede acompañar diferentes mecanismos, no una forma reconocible solo por morfología.

14.6. Cuproptosis y nuevas propuestas

La cuproptosis fue descrita por Tsvetkov y colaboradores en 2022 (PMID 35298263): el cobre se une a componentes lipoylados del ciclo de los ácidos tricarboxílicos, favorece agregación proteica, pérdida de proteínas con centros hierro-azufre y estrés proteotóxico. Es una propuesta mecanística sólida de gran interés metabólico y oncológico, pero es posterior al consenso NCCD 2018 y aún no forma parte del núcleo morfológico preguntado por el SAS.

En 2026, Tang, Melino y Kroemer señalaron modalidades emergentes descritas en 2025, entre ellas muerte necrótica por sobrecarga de sodio, espectosis, floatptosis y mitoxyperilysis. Deben vigilarse, no memorizarse como clasificación cerrada. Muchas denominaciones nacen en sistemas experimentales concretos y requieren reproducción, definición de ejecutores y demostración de relevancia humana antes de incorporarse a un temario de patología general.

15. AUTOFAGIA: ADAPTACIÓN, FLUJO Y MUERTE

15.1. Función

Autofagia significa degradación lisosómica de componentes propios. Mantiene calidad de orgánulos y proteínas, proporciona sustratos durante privación y participa en desarrollo, inmunidad y respuesta a estrés. Su forma mejor estudiada es la macroautofagia: una membrana de aislamiento engloba citoplasma u orgánulos, forma un autofagosoma de doble membrana y se fusiona con lisosomas para degradar y reciclar el contenido.

La microautofagia introduce material directamente por invaginación o protrusión de la membrana lisosómica. La autofagia mediada por chaperonas reconoce proteínas con motivos específicos y las transloca a través de LAMP2A. Son rutas relacionadas, no sinónimos. En patología, «vacuolas autofágicas» suele referirse a macroautofagia, pero la ultraestructura y los marcadores deben interpretarse con cautela.

15.2. Maquinaria de macroautofagia

La disponibilidad de nutrientes se integra mediante mTORC1 y AMPK. Cuando disminuye la señal de nutrientes, se activa el complejo ULK; el complejo de nucleación con VPS34 y BECN1 genera membrana; sistemas de conjugación ATG permiten expandirla y lipidar proteínas ATG8, entre ellas LC3; después el autofagosoma madura y fusiona con lisosoma. El contenido se degrada y sus componentes vuelven al metabolismo. Estos pasos están regulados por proteínas: justo lo contrario de la afirmación falsa de la pregunta oficial de 2022.

15.3. Supervivencia y enfermedad

En ayuno, la autofagia aporta metabolitos y elimina componentes prescindibles; en atrofia reduce masa y conserva viabilidad. La mitofagia retira mitocondrias dañadas antes de que produzcan oxidantes o liberen señales de muerte. La xenofagia contribuye a eliminar microorganismos. Si el flujo es insuficiente, se acumulan proteínas y orgánulos defectuosos; si una neoplasia utiliza la autofagia para tolerar hipoxia y escasez, la misma respuesta favorece supervivencia tumoral. Por eso su efecto no es universalmente «bueno» o «malo».

15.4. Flujo autofágico

Las guías de Klionsky y colaboradores, 4.ª edición de 2021 (PMID 33634751), insisten en medir flujo, no una fotografía estática. Un aumento de LC3-II o del número de autofagosomas puede significar que se forman más o que no se degradan por fallo de fusión o lisosoma. La acumulación de p62/SQSTM1 también depende de síntesis y de otras vías. Comparar condiciones con y sin bloqueo lisosómico y combinar métodos permite distinguir inducción de atasco.

En tejido FFPE humano rara vez se dispone de intervención dinámica. La inmunohistoquímica de LC3, p62, LAMP y otros componentes aporta contexto, pero no mide por sí sola flujo. La microscopía electrónica identifica estructuras de doble membrana, aunque la fijación, el muestreo y el estadio dificultan distinguir autofagosomas de vacuolas degenerativas.

15.5. Autofagia y muerte

La autofagia acompaña con frecuencia a una célula que intenta sobrevivir y finalmente muere por otra vía. Llamar a esto «muerte autofágica» confunde asociación con causalidad. La expresión muerte dependiente de autofagia se reserva para casos en que bloquear componentes esenciales de la maquinaria impide la muerte. Incluso entonces deben excluirse funciones no autofágicas de esas proteínas.

16. ACUMULACIONES INTRACELULARES Y PIGMENTOS

Una célula acumula sustancias cuando su metabolismo, transporte o degradación no equilibran la carga. Los mecanismos clásicos son producción normal con eliminación insuficiente, depósito de una sustancia endógena anormal, incapacidad para degradar un metabolito por déficit enzimático y depósito de material exógeno no degradable. La acumulación puede ser inocua, marcador de una lesión, causa directa de disfunción o combinación de las tres.

16.1. Lípidos

Los triglicéridos producen esteatosis. El colesterol y sus ésteres se acumulan en macrófagos de placas ateroscleróticas y xantomas, en células de inflamación de vesícula y en trastornos del transporte. Los fosfolípidos pueden formar figuras de mielina en células dañadas y acumularse con fármacos que alteran su metabolismo. En H&E, una vacuola no identifica automáticamente el lípido; el procesamiento y las técnicas complementarias importan.

16.2. Proteínas

Las gotículas de reabsorción en túbulos renales reflejan endocitosis de proteínas filtradas y pueden revertir si cesa la proteinuria. Inmunoglobulinas pueden acumularse en células plasmáticas como cuerpos de Russell. Proteínas mal plegadas se retienen en retículo o forman agregados; las chaperonas, el proteasoma y la autofagia intentan eliminarlas. Los cuerpos de Mallory-Denk son inclusiones citoplasmáticas de filamentos intermedios y proteínas asociadas en hepatocitos, visibles en hepatopatías diversas.

«Hialino» describe un aspecto homogéneo, vítreo y eosinófilo; no identifica una composición única. Puede ser intracelular —gotículas proteicas, cuerpos de Mallory-Denk— o extracelular —colágeno hialinizado, material vascular, amiloide—. El amiloide exige conformación fibrilar y propiedades tintoriales, no basta que algo sea rosado. Esta distinción evita el distractor clásico que convierte un adjetivo morfológico en una sustancia.

16.3. Glucógeno

Se acumula en diabetes y glucogenosis. Produce vacuolización clara y se demuestra con PAS, idealmente comparada con digestión por diastasa para confirmar glucógeno. El glucógeno se conserva de manera variable según fijación y procesamiento; el citoplasma claro también puede contener agua, lípido disuelto o mucina. La topografía celular y la clínica son indispensables.

16.4. Pigmentos exógenos

El carbón inhalado llega a macrófagos alveolares y ganglios, generando antracosis; en exposición intensa contribuye a neumoconiosis. Los pigmentos de tatuaje permanecen en macrófagos dérmicos y pueden migrar a ganglios, donde simulan depósitos o pigmento tumoral. Su color y birrefringencia orientan, pero la historia de exposición evita interpretaciones erróneas.

16.5. Pigmentos endógenos

La lipofuscina es un pigmento pardo-amarillento de material lipídico-proteico residual de peroxidación y digestión lisosómica, frecuente en envejecimiento y atrofia; suele ser marcador de desgaste, no causa principal de lesión. La melanina deriva de tirosina y protege frente a radiación ultravioleta, pero puede confundirse con otros pigmentos. La hemosiderina almacena hierro en agregados de ferritina y se demuestra con Perls; puede ser local tras hemorragia o sistémica por sobrecarga. La bilirrubina y pigmentos biliares reflejan alteración del metabolismo o flujo biliar.

17. CALCIFICACIÓN PATOLÓGICA

La calcificación patológica es depósito anormal de sales de calcio en tejidos, con cantidades menores de otros minerales. La distinción fundamental es entre distrófica, sobre tejido muerto o dañado con metabolismo sistémico del calcio habitualmente normal, y metastásica, sobre tejidos viables por hipercalcemia o alteración del equilibrio calcio-fosfato. «Metastásica» aquí no implica tumor ni diseminación neoplásica.

17.1. Calcificación distrófica

Aparece en necrosis de cualquier patrón, placas ateroscleróticas, válvulas envejecidas o dañadas, trombos organizados y tumores. Las membranas de células muertas y vesículas extracelulares concentran fosfato; se forman núcleos cristalinos y el depósito crece. En H&E se ve granular, amorfo, basófilo, intracelular o extracelular. Los cuerpos de psammoma son concreciones laminadas que pueden aparecer en neoplasias y lesiones no neoplásicas; son una forma arquitectónica de calcificación, no un diagnóstico.

La calcemia elevada no es requisito. Este fue el punto exacto de la pregunta de 2018. El microambiente local —membranas dañadas, fosfatos, pH, matriz— permite precipitar a pesar de concentraciones séricas normales. Puede ser incidental o producir disfunción importante, como estenosis valvular.

17.2. Calcificación metastásica

Se relaciona con aumento de hormona paratiroidea o efectos equivalentes, destrucción ósea, trastornos de vitamina D e insuficiencia renal con retención de fosfato y alteración secundaria del metabolismo mineral. Tiende a afectar mucosa gástrica, riñones, pulmones, arterias sistémicas y venas pulmonares, localizaciones cuyos gradientes de pH favorecen precipitación. Puede ser microscópica y reversible en fases iniciales o extensa y lesiva.

17.3. Diagnóstico diferencial

La basofilia en H&E orienta; von Kossa demuestra aniones asociados al calcio, sobre todo fosfato y carbonato, y no es una tinción elemental específica de calcio. Alizarina roja puede detectar depósitos cálcicos. Hueso heterotópico implica formación de osteoide y células óseas, distinta de mineral amorfo. El depósito de urato, oxalato u otros cristales exige técnicas y polarización adecuadas; algunos se disuelven en el procesamiento.

18. SENESCENCIA Y ENVEJECIMIENTO CELULAR

18.1. Senescencia no es muerte

La senescencia es un estado de detención estable del ciclo acompañado de cambios metabólicos, cromatínicos y secretorios. La célula sigue viva y puede persistir durante largo tiempo. Se induce por acortamiento telomérico, daño del ADN, activación oncogénica, estrés oxidativo, alteraciones mitocondriales y tratamientos. Las vías p53-p21 y p16-RB contribuyen al arresto, pero la combinación varía por tejido y estímulo.

En fases agudas puede ser beneficiosa: limita expansión de células dañadas, participa en desarrollo y reparación y favorece vigilancia inmune. Si las células senescentes se acumulan, su fenotipo secretor asociado a senescencia (SASP) modifica matriz, inflamación y células vecinas y contribuye a enfermedad y envejecimiento. No existe un SASP único: cambia con célula, estímulo y tiempo.

18.2. Diferencias con quiescencia y diferenciación terminal

La quiescencia es una salida reversible del ciclo ante falta de estímulo; una célula puede reentrar cuando recibe señales. La diferenciación terminal es el programa funcional de una célula madura. La senescencia combina arresto duradero con respuesta a daño y cambios fenotípicos. Apoptosis y necrosis eliminan la célula; senescencia la retiene. Estas distinciones tienen consecuencias: una masa con proliferación baja no es necesariamente senescente y una célula grande y aplanada en cultivo no basta para demostrarla.

18.3. Marcadores y pitfall

Se emplean actividad β-galactosidasa asociada a senescencia, p16, p21, pérdida de lamin B1, focos de daño persistente, cambios de cromatina y componentes del SASP. Ninguno es universal o específico. p16 puede expresarse por mecanismos no senescentes; p21 es transitorio en reparación; la actividad lisosómica aumenta en otros estados. En tejido humano se exige panel, morfología y contexto, igual que para modalidades de muerte.

18.4. Envejecimiento

El envejecimiento integra daño acumulado y declive de respuestas. López-Otín y colaboradores actualizaron en 2023 los «hallmarks of aging» a doce: inestabilidad genómica, acortamiento telomérico, alteraciones epigenéticas, pérdida de proteostasis, macroautofagia discapacitada, detección de nutrientes desregulada, disfunción mitocondrial, senescencia celular, agotamiento de células madre, comunicación intercelular alterada, inflamación crónica y disbiosis (PMID 36599349). No son una clasificación de lesiones H&E, sino un marco causal interconectado.

19. DIAGNÓSTICO ANATOMOPATOLÓGICO Y ERRORES DE INTERPRETACIÓN

19.1. La H&E responde primero «qué patrón», no «qué vía»

Ante una lesión, empieza por distribución, compartimento y cronología. Determina si afecta células aisladas o un territorio; si conserva o borra arquitectura; si predomina retracción o tumefacción; qué cambio nuclear existe; si la membrana parece íntegra; y qué respuesta inflamatoria, vascular o reparativa acompaña. Después relaciona el patrón con órgano, clínica y tiempo. Solo entonces decide si una hipótesis mecanística aporta algo y puede demostrarse.

En un infarto renal, la combinación de territorio vascular, células fantasma y arquitectura preservada permite diagnosticar necrosis coagulativa sin conocer qué proporción de células murió por cada subrutina. En una hepatitis, cuerpos acidófilos aislados sugieren apoptosis, pero su etiología requiere distribución, inflamación, serología y fármacos. En una infección supurativa, la licuefacción y los neutrófilos definen patrón; la identificación del microorganismo necesita tinciones, cultivo o técnica molecular.

19.2. Muestreo y tiempo

La lesión es dinámica. Una biopsia precoz puede mostrar disfunción sin cambios ópticos; una tardía solo detritos y reparación. El centro y la periferia de un infarto no están en la misma fase. En tumores, la necrosis central puede deberse a desajuste entre crecimiento y perfusión, mientras que células aisladas en la interfaz pueden morir por apoptosis inmunitaria o tratamiento. El informe debe describir lo observado sin convertir una sección en una película completa.

El porcentaje de necrosis tumoral, cuando forme parte de un sistema de gradación o respuesta, se mide con el protocolo específico del órgano o tumor y su edición; este tema general no fija cortes. Tampoco debe extrapolarse la presencia de necrosis a pronóstico sin una clasificación validada. La regla del contrato es estricta: un punto de corte sin fuente y año se omite.

19.3. Preanalítica y autólisis

El retraso de fijación causa pérdida nuclear, desprendimiento epitelial, vacuolización, rotura y crecimiento bacteriano. En autopsia, la autólisis es más intensa en páncreas, mucosa digestiva, suprarrenal y encéfalo y puede simular necrosis. La congelación forma espacios y cristales; la cauterización produce elongación nuclear, hipercromasia y eosinofilia; el aplastamiento destruye células frágiles; una mala descalcificación altera núcleo y antígenos.

19.4. Técnicas para apoptosis

La inmunohistoquímica para caspasa-3 escindida apoya apoptosis ejecutora, pero hay vías con activación transitoria, células en fases diferentes y problemas de fijación. TUNEL marca extremos de ADN fragmentado; puede ser positivo en apoptosis, necrosis, reparación intensa y artefacto, de modo que no es específico. La anexina V reconoce fosfatidilserina expuesta y, combinada con un marcador de permeabilidad como yoduro de propidio, discrimina poblaciones en células frescas; no es la prueba rutinaria equivalente en un bloque de parafina.

La morfología sigue siendo un componente necesario. Una célula pequeña con cromatina condensada y caspasa ejecutora positiva en contexto adecuado constituye evidencia más fuerte que cualquiera de los dos datos aislados. Si se pretende demostrar mecanismo para investigación, conviene utilizar más de un ensayo y documentar dependencia funcional, de acuerdo con NCCD 2018.

19.5. Técnicas para muerte lítica regulada

19.6. Microscopía electrónica

La ultraestructura muestra mitocondrias, retículo, lisosomas, membranas, cuerpos apoptóticos y autofagosomas, pero una imagen estática tampoco prueba causalidad. Hinchazón mitocondrial aparece en muchas lesiones; vacuolas de doble membrana apoyan macroautofagia, pero no distinguen flujo alto de bloqueo; las alteraciones descritas en ferroptosis proceden sobre todo de modelos experimentales. La fijación inmediata en glutaraldehído y el muestreo dirigido son esenciales; recuperar tejido de parafina limita calidad.

19.7. Cómo formular el informe

En práctica asistencial conviene informar lo que tiene validez diagnóstica: «necrosis coagulativa», «necrosis tumoral», «foco supurativo con licuefacción», «cuerpos apoptóticos aumentados» o «calcificación distrófica». Añadir «compatible con necroptosis» o «ferroptosis» exige un estudio validado y una razón clínica o investigadora. Los términos emergentes no deben adornar una descripción si no cambian interpretación ni están demostrados.

20. CLAVES DE EXAMEN Y PERLAS OFICIALES

El cruce de las cuatro convocatorias independientes disponibles —2018, 2021, 2022 y 2025— identifica diez conceptos nucleares en once apariciones. La pregunta de necroptosis de 2022 reaparece casi literalmente en 2025 y se contabiliza como una sola perla recurrente. No se ha utilizado ninguna pregunta anulada ni dependiente de imagen; en particular, la pregunta 103 de 2025 sobre tipo de muerte exigía una microfotografía y se excluye de este tema y del banco textual.

20.1. Reglas de memorización razonada

• Adaptación: tamaño, número, reducción o cambio de fenotipo; hipertrofia, hiperplasia, atrofia y metaplasia.
• Reversible: falla la bomba y la célula se hincha; si rompe membrana y no recupera mitocondria, cruza a irreversible.
• Coagulación: infarto de órgano sólido salvo encéfalo; se preserva el molde, no la vida.
• Licuefacción: digestión en absceso y cerebro; el pus no es un distractor, es una pista.
• Apoptosis: la célula se retrae y la cromatina se condensa; BAX/BAK-caspasa-9 o receptor-caspasa-8.
• Necroptosis: RIPK3-MLKL, lítica y no dependiente de caspasas ejecutoras; RIPK1 es contextual.
• Piroptosis: gasdermina y poros, caspasas inflamatorias, IL-1β/IL-18 y salida lítica.
• Ferroptosis: hierro y peroxidación lipídica cuando falla la defensa GPX4/glutatión.
• Autofagia: autofagosoma más lisosoma; muchas vacuolas no demuestran flujo ni muerte autofágica.
• Calcificación: distrófica en tejido dañado con calcemia normal; metastásica en tejido viable por trastorno sistémico.
• Depósito: Mallory-Denk dentro del hepatocito; amiloide en el espacio extracelular.

20.2. Distractores que debes detectar

El examen combina términos de planos diferentes. «Necrosis de coagulación» es un patrón tisular; «necroptosis» un mecanismo; «gangrena» una denominación clinicopatológica; «anoikis» apoptosis por desanclaje. Si varias opciones parecen verdaderas, pregunta qué plano exige el enunciado. También utiliza absolutos: «siempre dependiente de caspasa», «no regulada por proteínas», «no cursa con pus» o «se asocia a calcemia elevada». En biología celular, esos absolutos suelen señalar el distractor.

21. VIGENCIA DE FUENTES Y REFERENCIAS

21.1. Estado de vigencia a agosto de 2026

• Morfología general: se utiliza Robbins, Cotran & Kumar Pathologic Basis of Disease, 11.ª edición, publicada en 2025, capítulo 2. Es la edición más reciente indicada por Elsevier en agosto de 2026.
• Nomenclatura mecanística: las recomendaciones NCCD 2018 siguen siendo el documento formal de consenso de referencia. La revisión de 2024 actualiza conexiones, pero no deroga esa nomenclatura.
• Autofagia: guías de monitorización, 4.ª edición, 2021. La exigencia de medir flujo y combinar ensayos permanece vigente.
• Actualizaciones: cuproptosis procede del trabajo primario de 2022; el editorial de 2026 describe nuevas modalidades emergentes. Se incluyen como vigilancia, no como clasificación diagnóstica cerrada.
• WHO Blue Books: no existe un volumen WHO de 5.ª edición que clasifique la lesión celular general. Por ello no se fuerza una fuente de órgano improcedente; WHO se aplicará en los temas 51-84 cuando corresponda a una entidad tumoral concreta.
• Exámenes SAS: letras verificadas contra las plantillas definitivas de 2018, 2021, 2022 y 2025. Se excluyen anuladas, preguntas con imagen y duplicados de APES/extraordinaria o libre/promoción interna.

21.2. Referencias primarias y profesionales

1. Kumar V, Abbas AK, Aster JC, Debnath J, Das A, eds. Robbins, Cotran & Kumar Pathologic Basis of Disease. 11th ed. Elsevier; 2025. Capítulo 2: lesión, muerte y adaptaciones celulares.
2. Galluzzi L, Vitale I, Aaronson SA, et al. Molecular mechanisms of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2018. Cell Death Differ. 2018;25:486-541. PMID: 29362479.
3. Yuan J, Ofengeim D. A guide to cell death pathways. Nat Rev Mol Cell Biol. 2024;25:379-395. PMID: 38110635.
4. Klionsky DJ, Abdel-Aziz AK, Abdelfatah S, et al. Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy (4th edition). Autophagy. 2021;17:1-382. PMID: 33634751.
5. Sies H, Jones DP. Reactive oxygen species (ROS) as pleiotropic physiological signalling agents. Nat Rev Mol Cell Biol. 2020;21:363-383. PMID: 32231263.
6. Hetz C, Zhang K, Kaufman RJ. Mechanisms, regulation and functions of the unfolded protein response. Nat Rev Mol Cell Biol. 2020;21:421-438. PMID: 32457508.
7. Baines CP, Kaiser RA, Purcell NH, et al. Loss of cyclophilin D reveals a critical role for mitochondrial permeability transition in cell death. Nature. 2005;434:658-662. PMID: 15800627.
8. Pasparakis M, Vandenabeele P. Necroptosis and its role in inflammation. Nature. 2015;517:311-320. PMID: 25592536.
9. Shi J, Zhao Y, Wang K, et al. Cleavage of GSDMD by inflammatory caspases determines pyroptotic cell death. Nature. 2015;526:660-665. PMID: 26375003.
10. Liu X, Zhang Z, Ruan J, et al. Inflammasome-activated gasdermin D causes pyroptosis by forming membrane pores. Nature. 2016;535:153-158. PMID: 27383986.
11. Dixon SJ, Lemberg KM, Lamprecht MR, et al. Ferroptosis: an iron-dependent form of nonapoptotic cell death. Cell. 2012;149:1060-1072. PMID: 22632970.
12. Yang WS, SriRamaratnam R, Welsch ME, et al. Regulation of ferroptotic cancer cell death by GPX4. Cell. 2014;156:317-331. PMID: 24439385.
13. Tsvetkov P, Coy S, Petrova B, et al. Copper induces cell death by targeting lipoylated TCA cycle proteins. Science. 2022;375:1254-1261. PMID: 35298263.
14. López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. Hallmarks of aging: an expanding universe. Cell. 2023;186:243-278. PMID: 36599349.
15. Tang D, Melino G, Kroemer G. Beyond the canon: emerging modalities of regulated cell death. Cell Death Differ. 2026; publicación electrónica. PMID: 41673493.
16. Exámenes oficiales SAS FEA Anatomía Patológica: 2018 libre P31, P32 y P54; 2022 extraordinaria P37, P48, P64 y P79; 2025 libre P26-P29. Enunciados y letras contrastados con las plantillas definitivas suministradas en el proyecto. La recurrencia 2022 P64/2025 P27 se contabiliza una sola vez.

21.3. Palabras clave

Homeostasis · estrés celular · adaptación · hipertrofia · hiperplasia · atrofia · metaplasia · lesión reversible · hinchazón celular · cambio hidrópico · esteatosis · lesión irreversible · ATP · calcio · mitocondria · MOMP · MPT · cyclophilin D · especies reactivas de oxígeno · estrés oxidativo · UPR · necrosis coagulativa · necrosis licuefactiva · necrosis caseosa · necrosis grasa · necrosis fibrinoide · apoptosis · BCL2 · BAX · BAK · caspasas · necroptosis · RIPK3 · MLKL · piroptosis · inflamasoma · GSDMD · ferroptosis · GPX4 · autofagia · flujo autofágico · LC3 · p62 · cuproptosis · senescencia · SASP · calcificación distrófica · calcificación metastásica · lipofuscina · hemosiderina · Mallory-Denk · amiloide.