1. INTRODUCCIÓN: INFLAMACIÓN Y REPARACIÓN COMO UNA SOLA RESPUESTA

La inflamación es una respuesta de los tejidos vascularizados frente a infección, necrosis, agentes físicos o químicos y otras formas de lesión. Su finalidad no es producir edema ni llenar un tejido de neutrófilos: esos son mecanismos intermedios. El objetivo biológico es reconocer y contener la agresión, llevar proteínas plasmáticas y leucocitos al foco, eliminar el agente causal y el tejido dañado, y crear las condiciones para recuperar la homeostasis. Por eso, en patología general, inflamación y reparación no deben estudiarse como capítulos independientes. La misma respuesta que recluta neutrófilos durante las primeras horas termina activando macrófagos, fibroblastos, células endoteliales y células parenquimatosas que determinan si el tejido regenera, cicatriza o entra en fibrosis. Esta integración es el marco de la 11.ª edición de Robbins, Cotran & Kumar Pathologic Basis of Disease, publicada por Elsevier en 2025, cuyo capítulo 3 reúne precisamente inflamación y reparación.

Desde el punto de vista anatomopatológico conviene pensar en tres preguntas consecutivas. Primero: ¿qué patrón inflamatorio estoy viendo y qué células dominan? Segundo: ¿qué mecanismo explica ese patrón y qué etiologías son plausibles? Tercero: ¿cómo está respondiendo el tejido al daño, mediante resolución, regeneración, organización, cicatrización o fibrosis? La morfología es la puerta de entrada, pero rara vez identifica por sí sola la causa. Un absceso orienta a infección piógena; un granuloma estrecha mucho el diagnóstico diferencial; una fibrosis portal o intersticial informa de cronicidad. Ninguno de esos patrones, aislado del contexto clínico, microbiológico y molecular, equivale a una etiología única.

La división clásica entre inflamación aguda e inflamación crónica sigue siendo útil, pero describe polos de un continuo. La aguda se caracteriza por cambios vasculares rápidos y predominio de neutrófilos; la crónica, por infiltrado mononuclear, destrucción tisular y reparación simultánea mediante angiogénesis y fibrosis. Entre ambas existen situaciones mixtas: una enfermedad crónica puede sufrir exacerbaciones neutrofílicas, y una infección aguda persistente puede evolucionar hacia organización y fibrosis. El patólogo debe leer el tejido como una secuencia temporal superpuesta, no como una fotografía aislada.

2. CONCEPTOS, CAUSAS Y LENGUAJE MORFOLÓGICO

Los signos cardinales clásicos —rubor, calor, tumor y dolor, a los que se añadió la pérdida de función— siguen teniendo una traducción mecanística válida. El rubor y el calor proceden principalmente del aumento del flujo por vasodilatación; el tumor, de la salida de líquido y proteínas hacia el intersticio; el dolor, de mediadores como bradicinina y prostaglandinas y de la presión tisular; la pérdida de función integra daño, edema y dolor. Para el patólogo, sin embargo, el lenguaje fundamental es microscópico: congestión vascular, edema, fibrina, tipo de leucocito, necrosis, exudado, ulceración, granuloma, tejido de granulación, colágeno y distorsión arquitectural.

Las causas se agrupan de forma práctica en infecciones y toxinas microbianas, necrosis tisular por isquemia, trauma o agentes físicos y químicos, cuerpos extraños, reacciones inmunitarias y exposiciones persistentes. Esta clasificación importa porque el estímulo condiciona los sensores activados, los mediadores liberados y la arquitectura final. Un microorganismo piógeno induce con frecuencia inflamación supurativa; un material indigerible puede generar reacción gigantocelular de cuerpo extraño; una micobacteria o un hongo pueden inducir granulomas; los complejos inmunes pueden producir vasculitis; la persistencia metabólica o tóxica puede mantener una inflamación de bajo grado con fibrosis.

También es esencial separar exudado de trasudado. El exudado es consecuencia de aumento de permeabilidad vascular y, por tanto, suele ser rico en proteínas y células; el trasudado se relaciona primordialmente con alteraciones de presión hidrostática u oncótica sin un incremento inflamatorio primario de la permeabilidad. Aunque en la práctica existen zonas intermedias, esta distinción evita atribuir automáticamente todo edema a inflamación. La acumulación de pus, por su parte, define un exudado purulento con abundantes neutrófilos, detritos necróticos y líquido edematoso.

La ulceración no es un tipo celular de inflamación, sino un defecto de superficie por pérdida del epitelio y tejido subyacente. En una úlcera evolucionada pueden coexistir necrosis y neutrófilos en superficie, tejido de granulación por debajo e infiltrado mononuclear y fibrosis en profundidad. Esa estratificación resume en un solo corte la secuencia completa del daño y la reparación.

3. RECONOCIMIENTO DEL DAÑO: PAMP, DAMP Y SENSORES CELULARES

La respuesta inflamatoria empieza antes de que llegue el primer neutrófilo. Células residentes —macrófagos, mastocitos, células dendríticas, células epiteliales y endoteliales— reconocen estructuras microbianas o señales de daño mediante receptores de reconocimiento de patrones. Los patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) proceden de microorganismos; los patrones asociados a daño (DAMP) se liberan o exponen cuando las células se lesionan o necrosan. El resultado es la activación de programas transcripcionales y enzimáticos que generan citocinas, quimiocinas, eicosanoides y otras señales.

Entre los sensores mejor conocidos están los Toll-like receptors (TLR), situados en membrana plasmática o compartimentos endosómicos según el ligando; los receptores citosólicos de ácidos nucleicos y otros productos microbianos; y plataformas como el inflamasoma. La señalización de TLR activa, entre otras vías, NF-κB y factores reguladores de interferón, con inducción de mediadores inflamatorios y respuestas antimicrobianas. La localización de estos receptores en células inmunes y no inmunes explica por qué el epitelio no es un mero revestimiento pasivo: participa de forma activa en la detección del peligro.

El inflamasoma NLRP3 es una plataforma de inmunidad innata que integra señales de estrés y promueve activación de caspasa-1, maduración de IL-1β e IL-18 y, en determinados contextos, piroptosis. No debe confundirse el concepto de inflamasoma con una única enfermedad ni presentarlo como explicación universal de toda inflamación. Su interés en 2026 es transversal: conecta daño mitocondrial, alteraciones iónicas, cristales y productos microbianos con inflamación, y mantiene una creciente relevancia terapéutica. Revisiones recientes siguen situando NLRP3 como nodo central de múltiples respuestas inflamatorias, pero el diagnóstico anatomopatológico continúa dependiendo del contexto tisular, no de inferir activación de NLRP3 a partir de una H-E.

Otro sensor esencial es la propia necrosis. La pérdida de integridad de membrana libera ATP, ADN, proteínas nucleares y otros DAMP que activan células residentes. Esto explica por qué un infarto estéril genera una intensa inflamación aunque no exista infección. El tejido necrosado debe eliminarse para que pueda producirse regeneración u organización; por ello, lesión celular e inflamación son procesos consecutivos y superpuestos. La inflamación estéril también demuestra por qué “inflamación” no es sinónimo de “infección”.

4. INFLAMACIÓN AGUDA: CAMBIOS VASCULARES

La inflamación aguda tiene dos componentes inseparables: alteraciones del calibre y de la permeabilidad vascular y reclutamiento de leucocitos. Tras una vasoconstricción transitoria de escasa relevancia temporal, predomina la vasodilatación arteriolar, mediada en gran medida por histamina y óxido nítrico. El aumento del flujo explica el eritema y el calor. A continuación, el incremento de permeabilidad en la microcirculación permite que proteínas plasmáticas y líquido abandonen el compartimento vascular y formen el exudado.

La pérdida de líquido intravascular aumenta la concentración de hematíes y la viscosidad sanguínea, favorece estasis y aproxima los leucocitos al endotelio. Esta marginación facilita el rodamiento y la adhesión. La secuencia no es un detalle académico: los fenómenos vasculares crean literalmente las condiciones físicas para que la célula inflamatoria contacte con el endotelio.

El aumento de permeabilidad puede originarse por contracción de células endoteliales en vénulas, por lesión endotelial directa, por daño leucocitario, por aumento del transporte transcelular y por hiperpermeabilidad de los vasos neoformados. Los mecanismos y su cronología dependen del estímulo. En una quemadura intensa puede existir lesión endotelial directa; en una reacción mediada por histamina predomina una respuesta rápida y reversible de las vénulas. Por ello, “permeabilidad aumentada” es el fenómeno común, no un mecanismo único.

La formación de edema tiene una consecuencia doble. Facilita el aporte de anticuerpos, complemento y otras proteínas defensivas, pero también puede comprometer la función del órgano. Un pequeño incremento de volumen en tejido subcutáneo es tolerable; el mismo fenómeno en pulmón, glotis o encéfalo puede ser clínicamente crítico. La patología general enseña así un principio recurrente: un mecanismo defensivo puede convertirse en causa de lesión según su intensidad y localización.

5. RECLUTAMIENTO LEUCOCITARIO: DE LA MARGINACIÓN A LA QUIMIOTAXIS

El reclutamiento leucocitario es una cascada ordenada. En la luz vascular se suceden marginación, rodamiento, adhesión firme y transmigración; ya en el intersticio, el leucocito sigue gradientes quimiotácticos hasta el foco. Esta secuencia es uno de los apartados más rentables del tema porque permite razonar errores moleculares y enfermedades de adhesión, y porque cada familia de moléculas cumple una función distinta.

5.1. Rodamiento: selectinas

Las selectinas median interacciones relativamente débiles y repetidas que permiten que el leucocito ruede sobre el endotelio. P-selectina y E-selectina participan en la superficie endotelial; L-selectina se expresa en leucocitos. Citocinas como TNF e IL-1 inducen un fenotipo endotelial activado que aumenta la expresión de moléculas de adhesión. Las interacciones selectina-ligando no deben memorizarse como un listado aislado: su función es frenar una célula que circula a velocidad sanguínea para que pueda recibir señales quimiotácticas.

5.2. Adhesión firme: integrinas

Las integrinas leucocitarias pasan a estados de mayor afinidad por señales de quimiocinas presentadas en el endotelio. Integrinas β2 como LFA-1 y Mac-1 se unen a moléculas de la familia ICAM; integrinas β1 pueden interactuar con VCAM-1 en determinados leucocitos. Las selectinas permiten el rodamiento; las integrinas estabilizan la adhesión. Invertir estas funciones es una trampa clásica.

5.3. Transmigración y quimiotaxis

La diapédesis se produce sobre todo en vénulas poscapilares, atravesando las uniones endoteliales y la membrana basal. Después, los leucocitos se desplazan según gradientes generados por productos bacterianos, quimiocinas, C5a y LTB4, entre otras señales. La quimiotaxis implica reorganización del citoesqueleto y polarización celular; no es un movimiento aleatorio. Una revisión de 2022 sobre señalización por selectinas e integrinas mantiene este esquema molecular y subraya que la activación de integrinas β2 es esencial para la transición desde rodamiento a adhesión firme (PMID 35455989).

En muchas inflamaciones agudas predominan primero los neutrófilos, por su abundancia circulante, rapidez de respuesta y capacidad microbicida. Más tarde ganan peso monocitos/macrófagos. Pero la regla no es absoluta: infecciones virales pueden mostrar predominio linfocitario, reacciones alérgicas y parasitarias eosinofilia, y algunas infecciones bacterianas persistentes mantienen neutrófilos. El tipo celular se interpreta siempre junto al contexto y el patrón lesional.

6. ACTIVACIÓN LEUCOCITARIA Y ELIMINACIÓN DEL AGENTE

Una vez en el foco, el leucocito debe reconocer, ingerir y destruir el agente causal. La fagocitosis puede dividirse en reconocimiento y unión, englobamiento con formación del fagosoma y destrucción/degradación del material ingerido. La eficiencia aumenta de forma muy notable cuando el blanco está opsonizado. Entre las opsoninas clásicas están IgG y fragmentos del complemento como C3b; sus receptores en fagocitos facilitan la captura del microorganismo o partícula.

El fagosoma se fusiona con lisosomas y forma el fagolisosoma. Los mecanismos microbicidas incluyen especies reactivas de oxígeno, especies reactivas de nitrógeno y enzimas lisosómicas. La NADPH oxidasa genera superóxido durante el estallido respiratorio; a partir de él se producen otros oxidantes. En neutrófilos, la mieloperoxidasa utiliza peróxido de hidrógeno y haluros para generar especies microbicidas potentes. Paralelamente, proteasas, péptidos antimicrobianos y otras enzimas contribuyen a la destrucción del material fagocitado.

La eficacia defensiva tiene un coste. Los mismos productos capaces de destruir microorganismos pueden lesionar matriz y células del huésped si se liberan al exterior. La inflamación aguda, por tanto, posee desde su inicio un componente potencial de daño colateral. La lesión tisular inducida por leucocitos es especialmente importante cuando el estímulo no puede eliminarse, cuando la respuesta está dirigida contra antígenos propios o cuando la activación es desproporcionada.

Los neutrófilos también pueden liberar trampas extracelulares de neutrófilos (NET), redes de cromatina y proteínas granulares que inmovilizan microorganismos. Su papel no debe simplificarse a “mecanismo bueno” o “mecanismo malo”: ayudan a contener patógenos, pero su exceso se ha relacionado con daño endotelial, tromboinflamación y autoimunidad. Para el temario basta entender que la defensa neutrofílica no se limita a fagocitar y que algunas estrategias antimicrobianas pueden amplificar lesión vascular y tisular.

7. MEDIADORES QUÍMICOS DE LA INFLAMACIÓN

La inflamación no está gobernada por una molécula única, sino por redes con redundancia y retroalimentación. Los mediadores pueden proceder de células o de proteínas plasmáticas; algunos se almacenan preformados, otros se sintetizan tras la activación. Su vida media suele ser corta y su acción depende del tejido, la concentración, los receptores y el momento de la respuesta. Memorizar una tabla ayuda, pero el examen se resuelve mejor si asocias cada mediador a su efecto dominante.

El sistema del complemento merece un razonamiento propio porque conecta inmunidad innata, anticuerpos, opsonización, inflamación y lisis. Las tres vías de activación convergen en la generación de convertasas y en la escisión de C3; la vía clásica se inicia cuando C1 reconoce inmunoglobulinas apropiadamente unidas a antígeno. C3a y C5a actúan como anafilotoxinas; C5a tiene una potente actividad quimiotáctica y activadora; C3b opsoniza; la vía terminal forma C5b-9. La revisión de Nature Reviews Immunology de Mastellos, Hajishengallis y Lambris (2024; PMID 37670180) mantiene este marco y enfatiza que complemento es también un sistema de homeostasis y patología, no solo una “cascada bactericida”.

Los eicosanoides derivan del ácido araquidónico por vías de ciclooxigenasas y lipoxigenasas. Prostaglandinas y leucotrienos participan en vasodilatación, permeabilidad, dolor, fiebre, broncoconstricción y reclutamiento, según la molécula. Una distinción útil es que LTB4 favorece quimiotaxis y activación neutrofílica, mientras que los leucotrienos cisteinílicos LTC4, LTD4 y LTE4 contribuyen a permeabilidad y broncoconstricción. Las lipoxinas pertenecen al cambio de programa hacia la resolución y limitan el reclutamiento neutrofílico.

Las citocinas coordinan la respuesta local y sistémica. TNF e IL-1 activan endotelio y favorecen expresión de moléculas de adhesión; IL-6 tiene un papel destacado en la respuesta de fase aguda; las quimiocinas dirigen el tráfico leucocitario. El significado de una citocina nunca debe reducirse a una etiqueta absoluta de “pro” o “antiinflamatoria”: muchas tienen efectos dependientes del contexto y forman circuitos con funciones distintas en infección, reparación y enfermedad crónica.

8. PATRONES MORFOLÓGICOS Y DESENLACES DE LA INFLAMACIÓN AGUDA

La histología de la inflamación aguda adopta patrones que orientan sobre intensidad, localización y causa. La inflamación serosa se caracteriza por líquido relativamente pobre en células en cavidades o espacios creados por lesión; una ampolla cutánea es un ejemplo clásico. La inflamación fibrinosa aparece cuando el aumento de permeabilidad permite salir fibrinógeno y formar fibrina, especialmente en serosas y en lesiones vasculares intensas. Si la fibrina no se elimina, puede organizarse mediante crecimiento de fibroblastos y vasos y dejar fibrosis o adherencias.

La inflamación supurativa o purulenta produce pus: neutrófilos, necrosis licuefactiva y líquido. Un absceso es una colección localizada de pus, a menudo delimitada por tejido reactivo. La licuefacción central refleja enzimas liberadas por neutrófilos y células necróticas. El patrón obliga a buscar una causa infecciosa piógena, pero no exonera de considerar localización, tratamiento antibiótico previo y otras circunstancias que pueden modificar la morfología.

La úlcera resulta de la pérdida de una superficie epitelial por necrosis e inflamación. En fases agudas domina necrosis y neutrófilos; cuando persiste, aparecen linfocitos, macrófagos, tejido de granulación y fibrosis. Este patrón es particularmente ilustrativo porque muestra que inflamación y reparación avanzan simultáneamente desde planos diferentes.

Los desenlaces principales de la inflamación aguda son resolución completa, curación por sustitución conjuntiva, formación de absceso en infecciones supurativas y progresión a inflamación crónica. La resolución es más probable cuando el estímulo se elimina, el daño es limitado, el tejido conserva capacidad regenerativa y la matriz extracelular no está destruida. Cuando hay necrosis extensa o daño del armazón estromal, la cicatriz gana protagonismo.

9. RESOLUCIÓN: UN PROGRAMA ACTIVO, NO UN SIMPLE APAGADO

Durante décadas se enseñó la resolución como consecuencia pasiva del agotamiento de mediadores. El concepto actual es más preciso: la resolución de la inflamación es un proceso activo y coordinado que limita el reclutamiento de neutrófilos, facilita su apoptosis, promueve su retirada por macrófagos mediante eferocitosis y favorece recuperación de la barrera y reparación tisular. La revisión de Fredman y Serhan en Nature Reviews Cardiology (2024; PMID 38216693) sintetiza esta visión y la vincula a mediadores especializados proresolutivos.

Entre esos mediadores se incluyen lipoxinas, resolvinas, protectinas y maresinas. No son meros “antiinflamatorios” en el sentido de bloquear indiscriminadamente la respuesta: participan en un cambio de programa que detiene la entrada excesiva de neutrófilos y facilita limpieza y reparación. Este matiz tiene trascendencia conceptual. Suprimir inflamación y promover resolución no son exactamente la misma estrategia biológica.

La eferocitosis, eliminación de células apoptóticas por macrófagos sin una descarga proinflamatoria equivalente a la necrosis, es un punto de transición. El macrófago que ingiere neutrófilos apoptóticos modifica su programa funcional, reduce señales que sostienen el reclutamiento y favorece mediadores reparadores. Si este circuito falla, restos celulares, proteasas y oxidantes pueden perpetuar inflamación y daño.

La resolución no equivale siempre a restitución anatómica perfecta. Puede cesar el componente inflamatorio y persistir una cicatriz. Por eso conviene separar resolución inflamatoria de resultado estructural de la reparación. La primera describe el fin controlado de la respuesta; la segunda depende de la capacidad regenerativa y del daño de matriz.

10. INFLAMACIÓN CRÓNICA: CAUSAS Y MORFOLOGÍA

La inflamación crónica aparece cuando el estímulo persiste o cuando la respuesta inmunitaria no se apaga de forma adecuada. Sus causas prototípicas son infecciones persistentes, enfermedades inmunomediadas y exposición prolongada a agentes potencialmente tóxicos, tanto exógenos como endógenos. También acompaña a múltiples enfermedades metabólicas, vasculares y degenerativas. La categoría “crónica” no exige una única etiología; describe una situación de actividad sostenida en la que daño y reparación coexisten.

Morfológicamente se define por tres componentes: infiltrado mononuclear —macrófagos, linfocitos y células plasmáticas en proporción variable—, destrucción tisular causada por el agente y por la propia respuesta, e intentos de reparación mediante angiogénesis, proliferación fibroblástica y depósito de matriz. Esta simultaneidad es esencial: la fibrosis no empieza “cuando acaba” la inflamación crónica; puede progresar mientras el estímulo sigue activo.

Los macrófagos ocupan una posición central porque integran reconocimiento, fagocitosis, presentación antigénica, secreción de citocinas, control de linfocitos y activación de fibroblastos. Los linfocitos, por su parte, pueden activar macrófagos y recibir de ellos señales que perpetúan la respuesta. Las células plasmáticas evidencian diferenciación B y producción local de inmunoglobulinas; los eosinófilos sugieren determinados contextos alérgicos, parasitarios o farmacológicos; los mastocitos participan tanto en respuestas inmediatas como en remodelado crónico.

La inflamación crónica puede ser difusa, formar agregados linfoides, mostrar folículos reactivos o adoptar un patrón granulomatoso. El tipo de organización importa. Un infiltrado linfoplasmocitario denso con fibrosis estoriforme, un granuloma necrotizante o una inflamación xantogranulomatosa implican diagnósticos diferenciales diferentes. El patólogo no informa simplemente “inflamación crónica”: caracteriza distribución, intensidad, actividad, lesión epitelial o vascular, necrosis, granulomas, fibrosis y cualquier rasgo que acerque a la etiología.

11. MACRÓFAGOS, LINFOCITOS Y CIRCUITOS DE PERSISTENCIA

Los macrófagos tisulares derivan de combinaciones variables de precursores embrionarios residentes y monocitos circulantes, según el órgano y el contexto. En inflamación, los monocitos reclutados se diferencian y se suman al compartimento residente. Su plasticidad es enorme: pueden producir mediadores microbicidas y proinflamatorios, retirar detritos, presentar antígeno, favorecer angiogénesis, estimular fibroblastos y participar en remodelado de matriz.

La enseñanza tradicional divide la activación en M1 o clásica y M2 o alternativa. El esquema conserva valor didáctico: señales microbianas e IFN-γ favorecen programas proinflamatorios y microbicidas; IL-4 e IL-13 se asocian a programas reparadores y fibrogénicos. Sin embargo, en tejido humano real los macrófagos muestran estados híbridos y continuos. Revisiones recientes insisten en que la dicotomía M1/M2 es una simplificación de laboratorio y que la activación in vivo es multidimensional. En 2026 una revisión sobre biología del macrófago vuelve a señalar expresamente que el continuo funcional trasciende la clasificación binaria (PMID 42502712).

Los linfocitos T amplifican y modelan la inflamación crónica mediante citocinas. IFN-γ activa programas microbicidas en macrófagos; otras poblaciones T reclutan neutrófilos, eosinófilos o favorecen respuestas de barrera y reparación. A su vez, los macrófagos y las células dendríticas presentan antígeno y secretan citocinas que determinan la diferenciación y persistencia del compartimento T. Se forma así un circuito bidireccional capaz de sostener la lesión mientras persista el antígeno o la desregulación inmunitaria.

En términos de reparación, los macrófagos cambian de función a lo largo del tiempo. La fase inicial necesita limpieza y defensa; después se requieren señales que favorezcan proliferación endotelial y fibroblástica y depósito transitorio de matriz. El problema aparece cuando el programa reparador permanece activado: la misma capacidad de estimular fibroblastos y colágeno que cierra una herida puede contribuir a fibrosis orgánica.

12. INFLAMACIÓN GRANULOMATOSA

La inflamación granulomatosa es un patrón especial de inflamación crónica formado por agregados organizados de macrófagos activados con aspecto epitelioide, con o sin células gigantes multinucleadas y un componente periférico variable de linfocitos y fibrosis. El granuloma aparece cuando el sistema intenta contener un estímulo difícil de eliminar, pero el patrón no es sinónimo de una enfermedad concreta. Infecciones, enfermedades inmunomediadas, reacciones a cuerpos extraños, fármacos, exposiciones y neoplasias pueden producir granulomas.

La clasificación morfológica inicial debe describir si los granulomas son necrotizantes o no necrotizantes, bien o mal formados, supurativos, asociados a material extraño, vasculitis u otros hallazgos. Una revisión práctica de 2024 sobre granulomas pulmonares recomienda precisamente informar necrosis, calidad y distribución y realizar estudios de microorganismos cuando proceda (PMID 38692803). La revisión diagnóstica de 2026 sobre granulomas pulmonares y ganglionares insiste además en que morfología, tinciones, cultivo y técnicas moleculares son herramientas complementarias; la histología guía la selección de pruebas, pero ninguna debe interpretarse fuera del contexto.

Las células gigantes resultan de la fusión de macrófagos. El patrón tipo Langhans, con núcleos más periféricos, y el tipo cuerpo extraño, con núcleos distribuidos de forma más irregular, son descripciones morfológicas; no son etiquetas etiológicas absolutas. Encontrar una célula gigante tipo Langhans no demuestra tuberculosis y encontrar una gigante de cuerpo extraño no excluye infección. El material polarizable puede orientar, pero tampoco invalida otras causas coexistentes.

Ante un granuloma, el primer deber diagnóstico es excluir razonablemente infección cuando el contexto lo exige. Ziehl-Neelsen o técnicas equivalentes para bacilos ácido-alcohol resistentes y tinciones para hongos pueden ser necesarias; cultivo y métodos moleculares aportan sensibilidad o identificación en casos seleccionados. Un resultado histoquímico negativo no equivale a “infección descartada” si la carga es baja, existe tratamiento previo o el material es limitado. La revisión de 2026 (PMID 42442149) recalca estas limitaciones y propone integrar PCR dirigida, secuenciación de 16S/ITS o metagenómica según el problema clínico.

13. EFECTOS SISTÉMICOS Y CORRELACIÓN ANATOMOCLÍNICA

La inflamación local puede generar una respuesta sistémica coordinada. Citocinas producidas en el foco actúan sobre hígado, médula ósea, sistema nervioso y endotelio. La fiebre se relaciona con pirógenos endógenos que inducen prostaglandinas en centros termorreguladores; la respuesta de fase aguda incluye síntesis hepática de proteínas como proteína C reactiva, fibrinógeno y amiloide sérico A; la médula puede responder con leucocitosis. Estos cambios son adaptativos cuando la respuesta está controlada, pero se vuelven dañinos cuando la activación sistémica es intensa o persistente.

El patrón de leucocitosis puede aportar orientación clínica: neutrofilia en muchos procesos bacterianos y necrosis extensas, linfocitosis en determinados cuadros virales, eosinofilia en alergia, fármacos y parásitos. No son reglas diagnósticas absolutas, y el patólogo no debe retrodiagnosticar una etiología únicamente por el hemograma. El valor está en integrar los datos sistémicos con la morfología.

La inflamación sistémica intensa puede evolucionar a una respuesta hemodinámica y metabólica grave. En sepsis, la interacción entre productos microbianos, inmunidad innata, complemento, coagulación, endotelio y metabolismo produce disfunción orgánica. Este tema no debe invadir el Tema 39 dedicado a shock, pero sí dejar claro que los mediadores locales de la inflamación son los mismos que, cuando se generalizan y pierden control espacial, contribuyen al daño sistémico.

La inflamación crónica sostenida también deja huellas sistémicas. El aumento mantenido de amiloide sérico A puede favorecer amiloidosis AA en enfermedades inflamatorias persistentes; la inflamación puede contribuir a anemia de enfermedad crónica, pérdida ponderal y alteraciones metabólicas. El tejido estudiado por Anatomía Patológica puede ser el lugar donde se descubre esa consecuencia sistémica, por ejemplo mediante depósito amiloide en una biopsia.

14. REPARACIÓN TISULAR: REGENERACIÓN FRENTE A CICATRIZ

Tras eliminar el agente y el tejido necrótico, el organismo debe restaurar continuidad y función. Existen dos estrategias básicas: regeneración, que repone las células perdidas y recupera la arquitectura, y reparación mediante depósito de tejido conjuntivo, que sustituye el área dañada por cicatriz. En muchas lesiones actúan ambas a la vez. La proporción depende de la capacidad proliferativa del tejido, la integridad de la matriz extracelular, la magnitud del daño y la persistencia del estímulo.

La regeneración es posible cuando existen células supervivientes capaces de proliferar o compartimentos de células madre/progenitoras que pueden reponer el parénquima, y cuando el armazón de matriz conserva la organización necesaria. El hígado es un ejemplo clásico de gran capacidad regenerativa; epitelios de alta renovación reemplazan células de forma continua. En cambio, tejidos con células terminalmente diferenciadas y escasa capacidad proliferativa, como el miocardio adulto, responden a una necrosis extensa fundamentalmente mediante cicatriz.

La cicatriz aparece cuando la lesión es intensa o crónica, destruye matriz, afecta tejidos sin suficiente capacidad regenerativa o deja un defecto que necesita estabilización mecánica. El tejido de granulación llena el espacio, forma nuevos vasos y deposita matriz; con el tiempo pierde celularidad y vascularización y se transforma en una cicatriz colágena más densa. La cicatriz recupera continuidad y resistencia, pero no necesariamente la función especializada del parénquima perdido.

El criterio más útil para razonar es la matriz extracelular. Si las células mueren pero el andamiaje permanece, la proliferación puede reconstruir el tejido. Si la trama está destruida, las células pueden proliferar pero no recuperar por sí solas la arquitectura original: hace falta organización conjuntiva. Por eso dos lesiones con un número similar de células muertas pueden dejar resultados distintos si una conserva la membrana basal y otra destruye el estroma.

15. PROLIFERACIÓN CELULAR, CÉLULAS MADRE Y MATRIZ EXTRACELULAR

La reparación necesita células capaces de responder a señales de crecimiento. La clasificación clásica distingue tejidos lábiles, con proliferación continua; tejidos estables, quiescentes pero capaces de entrar en ciclo; y tejidos permanentes, con capacidad proliferativa muy limitada. Es una herramienta útil para anticipar el resultado de una lesión, aunque la biología moderna reconoce mayor complejidad y contribuciones específicas de células progenitoras según cada órgano.

Los factores de crecimiento actúan mediante receptores y vías intracelulares que controlan entrada en ciclo, supervivencia, migración y síntesis de matriz. Entre los más relevantes en reparación se encuentran EGF, HGF, VEGF, PDGF, FGF y TGF-β, con funciones que se solapan. No se trata de asignar a cada molécula una única acción: la respuesta depende de célula diana y entorno. En conjunto, estas señales coordinan proliferación epitelial y parenquimatosa, angiogénesis, reclutamiento y activación de fibroblastos y producción de matriz.

La matriz extracelular (MEC) no es un relleno inerte. Proporciona soporte mecánico, almacena y presenta factores de crecimiento, transmite señales mediante integrinas y condiciona polaridad, migración y diferenciación. La membrana basal organiza epitelios y vasos; la matriz intersticial contiene colágenos, elastina, fibronectina, proteoglucanos y otras moléculas. La integridad del armazón explica buena parte de la diferencia entre regeneración y cicatriz.

Las células se adhieren a la MEC mediante receptores como las integrinas, que conectan matriz y citoesqueleto y transforman estímulos mecánicos en señalización. Esta mecanobiología ha adquirido especial relevancia en fibrosis: una matriz progresivamente rígida puede favorecer activación y persistencia del miofibroblasto, creando un circuito de retroalimentación. La revisión de Younesi y colaboradores en Nature Reviews Molecular Cell Biology (2024; PMID 38589640) destaca que rigidez, tensión, ligandos de matriz, señalización y memoria epigenética participan en la activación fibroblasto-miofibroblasto.

La degradación de matriz es tan importante como su síntesis. Las metaloproteinasas de matriz (MMP) degradan componentes de MEC y son reguladas por inhibidores tisulares (TIMP) y otros mecanismos. El remodelado normal exige equilibrio; un exceso de síntesis, una degradación insuficiente o ambos favorecen fibrosis. Por eso el depósito de colágeno no se entiende solo preguntando “cuánto sintetiza el fibroblasto”, sino también cuánto se elimina y qué señales estabilizan la matriz.

16. ANGIOGÉNESIS Y TEJIDO DE GRANULACIÓN

El tejido de granulación es el tejido reparativo que ocupa un defecto durante la cicatrización. Histológicamente combina capilares neoformados, fibroblastos y miofibroblastos, matriz laxa y células inflamatorias en proporción variable. Su aspecto granular y rojizo macroscópico procede de la rica vascularización; al microscopio los vasos son finos, numerosos y permeables, razón por la que el tejido puede ser edematoso y sangrar con facilidad.

La angiogénesis a partir de vasos preexistentes implica vasodilatación y aumento de permeabilidad, separación de pericitos, degradación de membrana basal, migración y proliferación de células endoteliales, formación de tubos, reclutamiento de células periendoteliales y maduración de la nueva red. VEGF es un regulador central; otros factores y señales de matriz colaboran. La hipoxia, a través de programas dependientes de HIF, favorece la expresión de genes proangiogénicos.

El vaso nuevo no equivale inmediatamente a un vaso maduro. Al inicio es más permeable y estructuralmente inestable. Con el tiempo, reclutamiento de pericitos y depósito de membrana basal estabilizan la pared. En la reparación normal, muchos vasos desaparecen al madurar la cicatriz, lo que explica el cambio desde un tejido de granulación rojo y vascular a una cicatriz pálida.

Los fibroblastos migran y proliferan en paralelo. Bajo señales como PDGF, FGF y TGF-β producen MEC. Parte de ellos adquiere propiedades contráctiles de miofibroblasto. La transición es fisiológica si es transitoria y permite cerrar el defecto; se vuelve patológica si la activación persiste y la matriz continúa acumulándose. El trabajo de Younesi et al. de 2024 sitúa precisamente esa frontera entre reparación y fibrosis en la duración y contexto de la activación miofibroblástica.

17. CICATRIZACIÓN DE HERIDAS: PRIMERA Y SEGUNDA INTENCIÓN

La cicatrización cutánea es un modelo didáctico porque permite observar las fases de reparación en secuencia. Las revisiones contemporáneas suelen describir cuatro fases superpuestas: hemostasia, inflamación, proliferación y remodelado. Robbins agrupa los grandes procesos en inflamación, formación de tejido de granulación y remodelado de matriz. No existe contradicción: la división en cuatro separa la hemostasia inicial, mientras que el esquema anatomopatológico clásico enfatiza los tres grandes componentes reparativos. Una revisión de 2024 sobre curación de heridas confirma el modelo de cuatro fases superpuestas (Patenall et al.; PMID 38279304).

17.1. Unión primaria o primera intención

Una herida limpia, con bordes aproximados y pérdida tisular mínima, cicatriza por primera intención. El coágulo sella el defecto; los neutrófilos limpian el área; el epitelio migra y prolifera; macrófagos sustituyen progresivamente a neutrófilos; crecen vasos y fibroblastos; se deposita colágeno y disminuyen edema, vascularización y celularidad. La cicatriz final es relativamente estrecha porque el volumen de tejido perdido es pequeño.

17.2. Unión secundaria o segunda intención

Cuando existe pérdida tisular amplia, bordes separados, ulceración extensa o necrosis importante, la curación por segunda intención exige más tejido de granulación, mayor depósito de matriz y una respuesta inflamatoria más intensa. Además aparece contracción de la herida mediada por miofibroblastos, que reduce el tamaño del defecto. El resultado final es una cicatriz mayor que en primera intención.

La contracción no debe confundirse con contractura patológica. La primera es un mecanismo fisiológico de cierre; la segunda es una exageración que puede producir deformidad y limitación funcional, especialmente en heridas extensas y quemaduras. El mismo tipo celular —el miofibroblasto— puede participar en ambos procesos según intensidad y duración.

Los factores que retrasan la cicatrización pueden ser locales o sistémicos. La infección es uno de los factores locales más importantes porque prolonga inflamación y aumenta daño. Mala perfusión, cuerpos extraños, tensión mecánica, tamaño y localización del defecto influyen de forma decisiva. Entre factores sistémicos destacan estado nutricional, diabetes y tratamientos que inhiben respuestas inflamatorias o síntesis de matriz. La vitamina C es necesaria para una hidroxilación adecuada del colágeno; su déficit compromete la calidad del tejido conjuntivo.

18. COLÁGENO, REMODELADO Y MADURACIÓN DE LA CICATRIZ

La reparación no termina cuando el defecto está cubierto. Durante semanas y meses, la matriz se reorganiza. El colágeno inicialmente depositado se modifica en cantidad, tipo, orientación y entrecruzamiento; parte de la matriz provisional se elimina y la cicatriz adquiere mayor resistencia mecánica. Este proceso requiere un equilibrio dinámico entre síntesis y degradación.

El TGF-β es uno de los reguladores más importantes de la fibrogénesis: favorece síntesis de colágeno, fibronectina y otros componentes de MEC, puede reducir degradación de matriz y participa en la diferenciación de miofibroblastos. Su papel es fisiológico durante reparación, pero la señal persistente contribuye a fibrosis. Una revisión de 2024 sobre señalización TGF-β y otra de 2025 centrada en TGFβ1 derivado de fibroblastos refuerzan su posición como eje central entre curación y fibrosis (Deng et al., 2024; Willenborg et al., 2025; PMID 40652530 para esta última).

Las MMP remodelan MEC y permiten migración celular, angiogénesis y maduración. Los TIMP limitan su actividad. El balance cambia según fase y tejido. Un exceso sostenido de proteasas puede contribuir a heridas crónicas al destruir matriz y factores de crecimiento; un predominio de síntesis y estabilización favorece fibrosis. La reparación eficaz necesita por tanto una secuencia: depositar suficiente matriz para estabilizar y después remodelarla para evitar una acumulación desordenada.

La resistencia de una cicatriz aumenta con el remodelado, pero el tejido cicatricial no recupera completamente las propiedades biomecánicas ni la especialización del tejido original. En oposición es más seguro comprender el principio que memorizar porcentajes si no se especifica una fuente concreta: la resistencia aumenta progresivamente gracias a síntesis, reorganización y entrecruzamiento del colágeno, pero la cicatriz no equivale al tejido indemne.

19. REPARACIÓN PATOLÓGICA: DEHISCENCIA, CICATRIZ EXCESIVA Y CONTRACTURA

La reparación puede fallar por déficit o por exceso. En el primer grupo están dehiscencia, ulceración persistente y heridas crónicas; en el segundo, cicatriz hipertrófica, queloide, tejido de granulación exuberante y contractura. La diferencia importa porque los mecanismos no son simétricos: una herida que no cierra suele mantener inflamación, infección, isquemia o degradación de matriz, mientras que una cicatriz excesiva refleja persistencia de programas fibroproliferativos y depósito de MEC.

La dehiscencia implica separación de una herida por resistencia insuficiente y tensión mecánica. Puede favorecerse por infección, mala perfusión, alteraciones metabólicas, malnutrición y otras condiciones que comprometen síntesis o maduración de colágeno. Las heridas crónicas, como algunas úlceras vasculares o diabéticas, permanecen atrapadas en un entorno de inflamación persistente, proteasas elevadas, estrés oxidativo, disfunción celular y reparación ineficaz.

La cicatriz hipertrófica permanece dentro de los límites de la herida original y puede involucionar parcialmente; el queloide se extiende más allá de esos límites y tiene una biología de crecimiento cicatricial excesivo diferente. Para el patólogo es importante describir colágeno, arquitectura, fase y relación con el límite de la lesión, evitando convertir un dato histológico aislado en diagnóstico clínico sin correlación.

El llamado tejido de granulación exuberante sobrepasa el nivel de la piel y puede impedir reepitelización adecuada. No debe confundirse con granuloma ni con tumor. La contractura es una contracción exagerada que deforma el tejido y limita movilidad; es especialmente relevante tras quemaduras extensas. Aquí, una respuesta normalmente beneficiosa —la contracción miofibroblástica— se convierte en enfermedad por exceso.

20. FIBROSIS: REPARACIÓN QUE SE VUELVE ENFERMEDAD

La fibrosis es el depósito excesivo de componentes de MEC como consecuencia de lesión persistente o una respuesta reparativa desregulada. Puede afectar prácticamente cualquier órgano y distorsionar su arquitectura hasta producir insuficiencia funcional. A diferencia de una cicatriz localizada que cierra un defecto, la fibrosis suele implicar un proceso difuso o repetido que avanza mientras continúa la agresión.

El esquema patogénico general es: lesión persistente → activación inmunitaria y de macrófagos → señales profibróticas → activación y expansión de fibroblastos/miofibroblastos → síntesis y estabilización de MEC → distorsión arquitectural. TGF-β ocupa un lugar central, pero no actúa solo. PDGF, citocinas, señales de matriz, hipoxia y mecanotransducción contribuyen según órgano. La revisión de Younesi et al. (2024; PMID 38589640) subraya que la activación persistente del miofibroblasto, frente a la activación transitoria de reparación normal, es una diferencia fundamental.

La fibrosis se autoalimenta. La matriz rígida modifica señales mecánicas; estas pueden estabilizar programas de miofibroblasto y aumentar todavía más la deposición. A la vez, cambios en MMP/TIMP y otras proteasas alteran la degradación. La MEC deja de ser resultado final y se convierte en participante activo. Este concepto explica por qué una fibrosis avanzada puede mantener cierta autonomía incluso cuando el estímulo inicial se ha reducido.

El origen de las células productoras de matriz varía por órgano. Fibroblastos residentes, células mesenquimales perivasculares y poblaciones especializadas como células estrelladas hepáticas pueden actuar como fuentes. La idea antigua de un fibroblasto uniforme ha sido sustituida por una visión de heterogeneidad mesenquimal. La revisión de 2024 sobre fibroblastos insiste en que el término engloba poblaciones funcionalmente diferentes y que no toda célula con morfología fusiforme tiene idéntica función.

En Anatomía Patológica, fibrosis se describe por distribución, patrón y repercusión arquitectural: portal, septal, pericelular, intersticial, subepitelial, perivascular, estoriforme, etc., según órgano. La cantidad de colágeno puede ser relevante, pero la localización es a menudo más informativa. Técnicas histoquímicas ayudan a resaltar matriz, aunque la H-E sigue siendo esencial para entender relación con parénquima e inflamación.

21. LECTURA ANATOMOPATOLÓGICA Y ERRORES DE INTERPRETACIÓN

En la práctica, el patólogo no diagnostica “inflamación” en abstracto: debe convertir el patrón en una información que modifique el diagnóstico diferencial y la conducta clínica. La primera capa es topográfica: ¿la inflamación es superficial o profunda, perivascular, intersticial, intraglandular, periductal, mucosa, transmural, lobulillar o portal? La segunda es celular: neutrófilos, eosinófilos, linfocitos, células plasmáticas, histiocitos, células gigantes. La tercera es lesional: necrosis, absceso, granulomas, vasculitis, ulceración, lesión epitelial, depósito o fibrosis. La cuarta es etiológica: microorganismos, cuerpo extraño, inmunidad, fármaco, isquemia, tóxico o enfermedad sistémica.

La descripción “inflamación aguda y crónica” es correcta en muchos casos, pero puede ser insuficiente. Si existen neutrófilos destruyendo criptas, glándulas o epitelio, conviene señalar actividad. Si hay fibrosis y distorsión arquitectural, hay datos de cronicidad estructural. Si se observan granulomas, hay que describir necrosis, material extraño y relación con vasos. Si existen plasmocitos abundantes o eosinofilia marcada, ese dato puede abrir un diferencial específico y debe consignarse.

Un error frecuente es confundir reparación con neoplasia. El tejido de granulación puede ser muy celular, con fibroblastos reactivos, endotelios prominentes y mitosis; una úlcera puede inducir atipia regenerativa epitelial. La clave es integrar arquitectura, maduración zonal, contexto de lesión y ausencia de criterios convincentes de malignidad. A la inversa, algunos tumores pueden acompañarse de inflamación intensa o desmoplasia y ocultar un componente neoplásico escaso.

Otro error es considerar la fibrosis como una entidad etiológica. “Fibrosis” describe un resultado. La pregunta diagnóstica es por qué está allí: daño tóxico, autoinmunidad, infección, isquemia, obstrucción, enfermedad metabólica, radiación, fármaco o proceso idiopático. El patrón de distribución y la inflamación acompañante ayudan a responder.

En granulomas, el fallo más peligroso es cerrar el diagnóstico con una etiqueta no demostrada. La ausencia de microorganismos en una tinción especial no excluye infección con carga baja. La presencia de material polarizable tampoco convierte automáticamente el proceso en una simple reacción a cuerpo extraño. Cuando la etiología tiene consecuencias terapéuticas, el informe debe indicar el grado de certeza y recomendar correlación microbiológica o molecular cuando esté justificada.

22. MAPA CONCEPTUAL PARA EL REPASO

Si tienes que reconstruir el tema en el examen, empieza por este árbol. El error habitual es estudiar inflamación y reparación en compartimentos estancos; el mapa muestra que el macrófago y la matriz extracelular son puentes entre ambos. La fase inflamatoria elimina y señaliza; la fase reparadora reorganiza; la resolución decide si el proceso vuelve a homeostasis o sigue alimentándose.

23. CLAVES DE EXAMEN Y VIGENCIA DE FUENTES

Este tema tiene una particularidad favorable: el SAS ha preguntado varias veces conceptos nucleares y no solo detalles de enfermedades de órgano. Eso permite priorizar con bastante seguridad. La secuencia que debes dominar es cambio vascular → reclutamiento → activación → mediadores → desenlace, y después cronicidad → granuloma → regeneración/cicatriz → fibrosis.

23.1. Qué fuente manda en agosto de 2026

Para inflamación y reparación generales no existe una WHO Blue Book de órgano que sustituya al marco de patología general. Forzar una clasificación WHO aquí sería metodológicamente incorrecto. La referencia troncal utilizada es Robbins, Cotran & Kumar Pathologic Basis of Disease, 11.ª edición, 2025, que Elsevier identifica como la edición más reciente y cuyo capítulo 3 es “Inflammation and Repair”. La edición española de la 11.ª edición fue publicada por Elsevier en 2026. La actualización mecanística se ha contrastado con revisiones PubMed recientes de 2024-2026.

Para complemento se ha empleado la revisión de Nature Reviews Immunology de 2024 (PMID 37670180). Para resolución, la revisión de Fredman y Serhan de 2024 (PMID 38216693). Para fibroblastos, miofibroblastos y mecanobiología de fibrosis, Younesi et al. 2024 (PMID 38589640). Para cicatrización cutánea, Patenall et al. 2024 (PMID 38279304). Para macrófagos, se ha actualizado el límite del modelo M1/M2 con revisiones de 2024 y 2026. Para granulomas, se han utilizado revisiones anatomopatológicas de 2024 y 2026, incluida una revisión de diagnóstico molecularmente asistido publicada online en 2026.

No se han usado puntos de corte, porcentajes de supervivencia ni paneles inmunohistoquímicos no pertinentes. Tampoco se atribuye al SAS razonamiento alguno: de los exámenes oficiales se toma únicamente el enunciado, convocatoria, número y letra de la plantilla definitiva; la explicación procede de las fuentes científicas citadas. No se han usado preguntas anuladas ni dependientes de imagen como perlas de este tema.