1. INTRODUCCIÓN: QUÉ ESTUDIA LA PATOLOGÍA GENÉTICA

La patología de las enfermedades genéticas no consiste en memorizar listas de síndromes. Su objetivo es entender cómo una alteración heredable de la información biológica produce un fenotipo celular, tisular y clínico. Para el patólogo esta conexión es especialmente importante: muchas enfermedades genéticas se manifiestan mediante patrones morfológicos reconocibles, y muchos tumores aparentemente esporádicos pueden ser la primera señal de una predisposición hereditaria. El razonamiento correcto parte del genoma, pero no termina en él. Entre variante y lesión existen niveles de regulación, dosis génica, transcripción, traducción, plegamiento y tráfico proteico, metabolismo, interacción célula-matriz y respuesta del tejido al daño.

Debes separar desde el principio tres ideas que se confunden con frecuencia. Genético significa que una alteración del ADN, del número o estructura cromosómica, del ADN mitocondrial o de la regulación epigenética estable contribuye de forma causal al trastorno. Hereditario significa que esa alteración puede transmitirse entre generaciones; una enfermedad genética puede aparecer de novo y no existir previamente en la familia. Congénito significa presente al nacimiento; una anomalía congénita puede deberse a una causa genética, ambiental o multifactorial, y numerosas enfermedades genéticas no se manifiestan hasta la infancia, la edad adulta o incluso edades avanzadas.

La edición más reciente de Robbins, Cotran & Kumar Pathologic Basis of Disease es la 11.ª edición, 2025, que mantiene la genética humana como fundamento transversal de la patología. Para la estructura específicamente genética, la referencia clínica de apoyo utilizada aquí es Thompson & Thompson Genetics and Genomics in Medicine, 9.ª edición, publicada en español en 2024. Esa combinación es deliberada: Robbins explica el mecanismo de lesión y su traducción patológica; Thompson organiza la arquitectura de la herencia, la citogenética, la epigenética y la evaluación del riesgo.

Este tema enlaza con el Tema 42, pero no lo repite. Allí el centro era la tecnología ómica y la interpretación de grandes conjuntos de datos. Aquí el centro es la patogénesis de la enfermedad genética. Las técnicas de secuenciación, arrays o análisis de variantes solo se revisan en la medida necesaria para comprender qué puede demostrar un resultado y qué inferencias están prohibidas. En particular, un hallazgo en un tumor no equivale automáticamente a una alteración germinal, y una variante genética no equivale automáticamente a enfermedad.

2. CLASIFICACIÓN GENERAL DE LAS ENFERMEDADES GENÉTICAS

La clasificación más útil para oposición es mecanística. No divide por órgano, sino por la escala de la alteración y el modo en que se transmite. Así puedes colocar una enfermedad nueva aunque no recuerdes todos sus detalles.

La clasificación no es rígida. Una misma vía biológica puede alterarse por mecanismos distintos. La disfunción mitocondrial, por ejemplo, puede obedecer a una variante del ADN mitocondrial con herencia materna o a una variante de un gen nuclear con herencia autosómica o ligada al X. Del mismo modo, una enfermedad de predisposición al cáncer puede comportarse como rasgo autosómico dominante a nivel familiar, aunque el desarrollo de cada tumor requiera después la pérdida somática del alelo funcional restante.

También es importante distinguir enfermedad genética constitucional de alteración somática adquirida. Una variante constitucional está presente, en principio, desde la concepción en una proporción amplia de tejidos; una alteración somática aparece durante la vida en un clon celular. El cáncer acumula alteraciones somáticas, pero algunas personas nacen con una variante germinal que aumenta la probabilidad de que determinados clones tumorales aparezcan. Esa doble escala —constitucional y somática— es la base de los síndromes hereditarios de cáncer.

3. DE VARIANTE A ENFERMEDAD: TIPOS DE ALTERACIÓN GENÉTICA

La palabra variante es preferible a “mutación” cuando todavía no se conoce el efecto clínico. Una variante puede ser benigna, probablemente benigna, de significado incierto, probablemente patogénica o patogénica según el marco ACMG/AMP de 2015 y sus refinamientos posteriores. Llamarla mutación patogénica antes de interpretarla introduce la conclusión dentro del nombre.

En la escala de secuencia, las sustituciones de un nucleótido pueden ser sinónimas, missense o introducir una terminación prematura, entre otros efectos. Las inserciones y deleciones pequeñas pueden mantener el marco de lectura o desplazarlo. En la escala de exón o gen completo aparecen deleciones y duplicaciones; en la escala cromosómica, inversiones, translocaciones, cromosomas en anillo, isocromosomas y alteraciones numéricas. Las expansiones de repeticiones constituyen otra clase especial porque el tamaño del alelo puede cambiar entre generaciones.

Este matiz es un ejemplo perfecto de por qué el patólogo debe separar efecto molecular predicho de clasificación clínica. Una variante missense no es patogénica solo porque un algoritmo la prediga dañina; una variante truncante no es automáticamente patogénica si la pérdida de función no es un mecanismo establecido para ese gen; una variante sinónima no es automáticamente benigna si afecta al procesamiento del ARN. La interpretación integra población, segregación, función, datos clínicos y conocimiento específico del gen.

4. MECANISMOS MOLECULARES DE ENFERMEDAD

El mismo tipo de variante puede producir enfermedades distintas según la función del gen. Para entender la patología debes reconocer unas pocas arquitecturas mecanísticas repetitivas.

4.1. Pérdida de función

En una pérdida de función disminuye o desaparece la actividad de la proteína. En muchos defectos enzimáticos autosómicos recesivos, una copia funcional produce actividad suficiente para que el heterocigoto sea clínicamente sano o mucho menos afectado. En otros genes, una sola copia no basta: existe haploinsuficiencia y el fenotipo puede ser dominante. Por eso “pérdida de función” no equivale automáticamente a “herencia recesiva”.

4.2. Ganancia de función y función tóxica

Una ganancia de función crea actividad nueva, excesiva o constitutiva. Puede manifestarse de forma dominante porque la proteína alterada actúa aunque exista una copia normal. Las expansiones que generan proteínas con tractos anómalos son un ejemplo de ganancia tóxica. En oncología, la activación de protooncogenes sigue una lógica parecida a nivel somático: una señal activada puede impulsar el clon pese a conservarse el alelo normal.

4.3. Efecto dominante negativo

En el efecto dominante negativo, la proteína anómala interfiere con la función de la proteína normal, especialmente cuando el producto forma dímeros, multímeros o estructuras supramoleculares. La consecuencia puede ser más intensa que una simple reducción al 50% de la cantidad funcional. Es una idea importante en enfermedades de proteínas estructurales.

4.4. Dosis, procesamiento y localización

Algunos trastornos son enfermedades de dosis génica: una deleción o duplicación altera la cantidad de producto. Otros dependen del plegamiento y tráfico. En fibrosis quística, las variantes de CFTR pueden interferir en síntesis, procesamiento, tráfico, regulación o conductancia; el resultado final es una alteración funcional del canal epitelial, pero el paso molecular exacto condiciona la biología y, hoy, también puede condicionar la elegibilidad para moduladores específicos.

4.5. Enzimas, receptores y proteínas estructurales

Los defectos enzimáticos pueden causar acumulación de sustrato, déficit de producto, derivación hacia metabolitos tóxicos o combinación de los tres. Los defectos de receptores o señalización producen resistencia a hormonas o factores de crecimiento. Las alteraciones de proteínas estructurales comprometen la resistencia mecánica y organización del tejido; el síndrome de Marfan por variantes patogénicas en FBN1 es un modelo de enfermedad sistémica del tejido conectivo con herencia autosómica dominante.

5. HERENCIA MENDELIANA Y LECTURA DEL ÁRBOL FAMILIAR

Los patrones mendelianos siguen siendo el esqueleto de la genética clínica, pero deben entenderse como patrones probabilísticos condicionados por penetrancia, expresividad y estructura familiar. Un pedigrí pequeño puede no mostrar el patrón “de libro”, y la ausencia de antecedentes no excluye una enfermedad dominante por variante de novo, mosaicismo o penetrancia incompleta.

En una enfermedad autosómica dominante, un afectado heterocigoto puede transmitir la variante a hijos e hijas. La presencia en generaciones sucesivas sugiere dominancia, pero no es obligatoria si la variante aparece de novo o si la penetrancia es incompleta. En una enfermedad autosómica recesiva, los padres suelen ser heterocigotos y clínicamente sanos; la consanguinidad aumenta la probabilidad de compartir una variante ancestral rara, pero su ausencia no excluye el diagnóstico.

La heterocigosis compuesta es especialmente importante en enfermedades recesivas: los dos alelos patogénicos no tienen por qué contener la misma variante. En fibrosis quística, por ejemplo, el diagnóstico molecular puede establecerse con dos variantes patogénicas de CFTR en trans dentro de un contexto compatible. En hemoglobinopatías, distintas variantes de HBB pueden combinarse y generar fenotipos diferentes.

6. PENETRANCIA, EXPRESIVIDAD, PLEIOTROPÍA Y HETEROGENEIDAD

La genética clínica se vuelve difícil cuando abandonas los cuadros de penetrancia completa. Penetrancia es la proporción de individuos con un genotipo determinado que manifiestan el fenotipo definido. Expresividad describe la intensidad o extensión del fenotipo entre quienes lo manifiestan. Una variante puede tener alta penetrancia y expresividad variable; otra puede mostrar penetrancia incompleta y dejar portadores clínicamente aparentes como sanos.

La pleiotropía aparece cuando un mismo gen influye en varios sistemas. FBN1 puede producir manifestaciones cardiovasculares, esqueléticas y oculares porque la fibrilina participa en tejidos diversos. La pleiotropía explica por qué la consulta de genética y la autopsia pueden conectar lesiones aparentemente independientes.

La heterogeneidad de locus significa que genes distintos pueden producir un fenotipo similar. La heterogeneidad alélica significa que variantes distintas del mismo gen producen un espectro de enfermedad. La relación genotipo-fenotipo puede además modularse por genes modificadores, ambiente, sexo, edad y azar biológico. Por eso dos familiares con la misma variante no tienen por qué presentar exactamente las mismas lesiones ni la misma edad de inicio.

Otro concepto útil es la fenocopia: un individuo presenta un fenotipo semejante al de una enfermedad genética por una causa diferente. Esto importa en familias pequeñas y en patología tumoral: dos familiares pueden tener el mismo tipo de cáncer por azar o por exposiciones compartidas, sin que exista una variante germinal común. La genética no se demuestra por parecido fenotípico.

7. CROMOSOMA X, INACTIVACIÓN Y HERENCIA LIGADA AL SEXO

En los varones, la mayoría de genes del cromosoma X están en hemicigosis: existe una sola copia. Por eso una variante patogénica recesiva ligada al X puede expresarse directamente. Una regla de pedigrí de alta rentabilidad es que no existe transmisión padre-hijo varón de un rasgo ligado al X, porque el padre transmite el cromosoma Y a sus hijos varones.

En las mujeres, uno de los dos cromosomas X se inactiva tempranamente en el desarrollo embrionario en la mayoría de células somáticas. La inactivación genera un mosaico funcional de clones que expresan uno u otro X. Habitualmente la distribución es suficientemente equilibrada para amortiguar muchos trastornos recesivos ligados al X, pero una inactivación sesgada puede favorecer la expresión del alelo alterado y producir manifestaciones clínicas relevantes.

La deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa es el modelo que ha utilizado el SAS. El gen G6PD está en el cromosoma X; la deficiencia reduce la capacidad del hematíe para protegerse frente al estrés oxidativo y puede desencadenar hemólisis ante determinados estímulos. MedlinePlus Genetics mantiene la herencia ligada al X y subraya que mujeres heterocigotas pueden manifestar enfermedad si la inactivación del X es desfavorable.

No conviene convertir “ligado al X” en una dicotomía excesivamente rígida entre dominante y recesivo. La expresión en mujeres heterocigotas depende de la naturaleza de la variante, la inactivación del X y el tejido estudiado. En genética moderna suele ser más seguro describir el mecanismo y la distribución familiar que memorizar etiquetas sin matiz.

8. HERENCIA MITOCONDRIAL, HETEROPLASMIA Y EFECTO UMBRAL

Las mitocondrias poseen ADN propio, pero la función mitocondrial depende de productos codificados tanto por el ADN mitocondrial como por numerosos genes nucleares. Por ello, “enfermedad mitocondrial” no equivale automáticamente a “herencia materna”: las variantes del mtDNA siguen un patrón materno, mientras los defectos de genes nucleares pueden ser autosómicos dominantes, recesivos o ligados al X.

Cada célula contiene múltiples copias de mtDNA. Cuando todas son equivalentes se habla de homoplasmia; cuando coexisten moléculas normales y alteradas, de heteroplasmia. La proporción de mtDNA alterado puede variar entre tejidos y cambiar por segregación replicativa. El fenotipo aparece cuando la carga y distribución superan la capacidad funcional del tejido, fenómeno conocido como efecto umbral. Los órganos con gran demanda energética son especialmente vulnerables, pero el patrón clínico puede ser multisistémico.

En el pedigrí, una variante patogénica del mtDNA se transmite por la línea materna. Los hijos de un varón afectado no heredan su mtDNA; los hijos de una mujer portadora están en riesgo de heredar la variante, pero la cantidad transmitida y el fenotipo pueden variar si existe heteroplasmia. Esta variabilidad explica por qué los miembros de una misma familia pueden mostrar cuadros muy distintos.

9. IMPRONTA GENÓMICA, DISOMÍA UNIPARENTAL Y GNAS

La impronta genómica rompe una intuición mendeliana básica: tener dos alelos no significa que ambos se expresen de forma equivalente. Determinados genes mantienen marcas epigenéticas dependientes del progenitor de origen, de modo que el alelo materno y el paterno pueden tener distinto estado funcional. Una alteración del alelo expresado, una disomía uniparental o una anomalía de metilación pueden producir enfermedad sin cambiar necesariamente la secuencia codificante del otro alelo.

La disomía uniparental ocurre cuando los dos homólogos de un cromosoma o región proceden del mismo progenitor. Puede ser clínicamente relevante por dos vías: alterar la expresión de regiones sometidas a impronta o convertir en homocigota una variante recesiva presente en el progenitor. El efecto depende de la región implicada; no toda disomía uniparental es patogénica.

El locus GNAS es un modelo especialmente didáctico porque combina expresión específica de tejido, impronta y resistencia hormonal. Los trastornos por inactivación de GNAS incluyen formas clásicamente denominadas seudohipoparatiroidismo, pseudopseudohipoparatiroidismo y otros fenotipos relacionados. El principio fisiopatológico de las formas con resistencia a PTH es que el órgano diana responde de manera inadecuada pese a concentraciones de PTH normales o elevadas; por ello el perfil bioquímico no es el de una verdadera deficiencia hormonal.

La nomenclatura de estos trastornos ha evolucionado y existe una clasificación molecular más amplia de alteraciones de la señal PTH/PTHrP. Para oposición conviene conservar el término del temario y de la pregunta oficial, pero entender el mecanismo de impronta y señalización evita memorizar categorías antiguas como compartimentos estancos.

10. MOSAICISMO SOMÁTICO Y GERMINAL

Un individuo mosaico contiene dos o más poblaciones celulares genéticamente distintas derivadas del mismo cigoto. El mosaicismo postcigótico surge cuando una alteración aparece durante una división embrionaria o posterior. Cuanto antes ocurre el evento, mayor suele ser la proporción y variedad de tejidos implicados; si aparece tarde, el fenotipo puede ser segmentario o limitarse a un órgano.

La anatomía patológica está especialmente expuesta a este concepto porque un tejido enfermo puede contener la variante y la sangre periférica no. Un resultado negativo en sangre no excluye un mosaicismo restringido a otros tejidos. A la inversa, detectar una variante a baja fracción en sangre puede reflejar mosaicismo constitucional, hematopoyesis clonal o una situación técnica que exige contextualización. El patólogo no debe convertir automáticamente una frecuencia alélica en una etiqueta de “germinal” o “somático”.

El mosaicismo germinal explica por qué padres clínicamente sanos y con estudio negativo en sangre pueden tener más de un hijo afectado por una enfermedad que parece de novo. Si la variante está presente en una fracción de gametos, el riesgo de recurrencia es superior al de una variante verdaderamente nueva en un único gameto, aunque no pueda calcularse con precisión sin datos específicos.

En predisposición tumoral, el mosaicismo puede suavizar o regionalizar el fenotipo. El consenso internacional de 2022 sobre los síndromes de schwannomatosis incorporó explícitamente formas mosaicas y actualizó la nomenclatura. Esto es relevante para la pregunta SAS de 2025 sobre “neurofibromatosis tipo 2”: el nombre actual es NF2-related schwannomatosis, y el diagnóstico puede apoyarse en la demostración de la misma variante patogénica de NF2 en tumores anatómicamente distintos.

11. EXPANSIONES DE REPETICIONES Y ANTICIPACIÓN

Las expansiones de repeticiones son alteraciones dinámicas: el número de unidades repetidas puede cambiar durante la transmisión. Esta inestabilidad genera el fenómeno de anticipación, en el que una enfermedad aparece a edad más temprana o con mayor gravedad en generaciones sucesivas porque el alelo expandido aumenta de tamaño.

El mecanismo patogénico depende de la localización de la repetición. Si está en una región codificante puede generar una proteína con un tracto anormal y toxicidad de ganancia de función. Si se sitúa en regiones no codificantes puede alterar el ARN, la transcripción o el estado epigenético del locus. Por eso “enfermedad por tripletes” no es un mecanismo único.

La enfermedad de Huntington es el modelo clásico de expansión CAG en HTT, con herencia autosómica dominante y anticipación especialmente relacionada con transmisión paterna. GeneReviews, revisado en 2026, mantiene esa asociación y explica que la inestabilidad germinal durante la espermatogénesis favorece expansiones. El síndrome X frágil ilustra otro mecanismo: la expansión en FMR1 puede asociarse a silenciamiento epigenético del gen cuando alcanza la categoría de mutación completa, y la dinámica de transmisión difiere del modelo Huntington.

12. ALTERACIONES CROMOSÓMICAS Y GENÓMICAS: NÚMERO, ESTRUCTURA Y DOSIS

Las enfermedades genéticas no se limitan a variantes de uno o pocos nucleótidos. Una parte esencial de la patología constitucional procede de alteraciones que afectan a cromosomas completos, grandes segmentos o regiones con cambio de número de copias. El principio fisiopatológico común es la dosis génica: perder o ganar material modifica simultáneamente la expresión de numerosos genes y, por tanto, puede generar fenotipos pleiotrópicos que no se explican por una sola proteína.

12.1. Alteraciones numéricas

La aneuploidía implica ganancia o pérdida de cromosomas individuales; la poliploidía, ganancia de juegos cromosómicos completos. El mecanismo clásico de aneuploidía es la no disyunción, es decir, la separación incorrecta de cromosomas homólogos o cromátidas durante la división celular. Si el error ocurre en meiosis, puede originar un cigoto con desequilibrio constitucional; si ocurre después de la fecundación, puede producir un mosaico. La consecuencia patológica depende no solo del número de cromosomas, sino de qué cromosoma esté implicado y de cuánto desequilibrio genético sea compatible con el desarrollo.

El concepto de mosaicismo cromosómico merece una segunda lectura: dos pacientes con la misma alteración nominal pueden tener fenotipos diferentes si la proporción de células afectadas y su distribución por tejidos son distintas. La sangre periférica es una muestra accesible, pero no representa necesariamente todos los linajes. En anomalías segmentarias cutáneas, malformaciones localizadas o ciertos síndromes de sobrecrecimiento, el tejido afectado puede ser la muestra más informativa.

12.2. Alteraciones estructurales

Las roturas y reordenamientos cromosómicos generan deleciones, duplicaciones, inversiones, translocaciones, cromosomas en anillo y otras configuraciones. Desde la perspectiva clínica hay que separar reordenamiento equilibrado de desequilibrado. Un portador de una translocación equilibrada puede conservar aproximadamente la cantidad total de material genético y ser fenotípicamente normal, aunque el punto de rotura puede interrumpir un gen o alterar su regulación. Su principal problema puede aparecer durante la meiosis: la segregación puede originar gametos desequilibrados y, con ello, infertilidad, abortos o descendencia afectada.

Una translocación desequilibrada, una deleción o una duplicación cambian la dosis de una región. El fenotipo resulta de la suma de los genes sensibles a dosis incluidos en el segmento, de sus relaciones reguladoras y, en ocasiones, de efectos de posición. Por eso dos deleciones parcialmente solapadas pueden compartir rasgos y, al mismo tiempo, diferir de manera importante.

12.3. Variantes del número de copias

Las CNV abarcan ganancias o pérdidas de segmentos de ADN con tamaños muy variables. Algunas son polimorfismos benignos frecuentes; otras causan enfermedad por haploinsuficiencia, triplosensibilidad, interrupción génica o alteración de elementos reguladores. La interpretación no puede reducirse a “deleción mala, duplicación menos mala”: hay deleciones benignas y duplicaciones claramente patogénicas. Importan el tamaño, el contenido génico, la evidencia de sensibilidad a dosis, la frecuencia poblacional, la segregación y el fenotipo.

Las recomendaciones técnicas ACMG/ClinGen para CNV constitucionales publicadas en 2020 establecen un marco semicuantitativo que conduce a una clasificación de cinco niveles, análoga en lenguaje clínico a la utilizada para variantes de secuencia. El valor de ese marco es obligar a documentar la evidencia en vez de clasificar por impresión. Fuente: Riggs ER et al., Genet Med 2020; PMID 31690835.

13. ENFERMEDAD MULTIFACTORIAL Y POLIGÉNICA

La mayoría de las enfermedades frecuentes no sigue un patrón mendeliano simple. Hipertensión, diabetes tipo 2, numerosas enfermedades autoinmunes y muchas malformaciones comunes surgen de la interacción entre múltiples variantes genéticas de efecto pequeño o moderado y factores ambientales, conductuales, epigenéticos y estocásticos. Llamarlas “genéticas” no significa que estén determinadas de forma inevitable por el ADN.

El modelo clásico de umbral de susceptibilidad imagina una distribución continua de riesgo en la población. Cada factor genético o ambiental desplaza la susceptibilidad y la enfermedad aparece cuando se supera un umbral. Es una simplificación útil para comprender por qué el riesgo aumenta entre familiares y por qué la recurrencia no sigue proporciones mendelianas fijas.

La heredabilidad es uno de los términos peor utilizados. Es una propiedad estadística de la variación fenotípica en una población concreta y bajo unas condiciones ambientales concretas; no expresa qué porcentaje de la enfermedad de un individuo “se debe a los genes”. Una heredabilidad alta tampoco implica inmodificabilidad: si el ambiente cambia, la distribución del fenotipo puede cambiar aunque la variación entre individuos estuviera muy asociada a diferencias genéticas en el entorno original.

Los estudios de asociación del genoma completo han identificado miles de loci asociados a rasgos complejos. Un polygenic risk score combina efectos de múltiples variantes para estratificar riesgo relativo dentro de poblaciones en las que ha sido desarrollado y validado. Sin embargo, no es equivalente a una mutación mendeliana altamente penetrante, y su rendimiento puede variar entre ancestrías y contextos clínicos. Para el patólogo, el mensaje práctico es no confundir un marcador de susceptibilidad poblacional con una causa individual suficiente.

También existe interacción entre predisposición genética y exposición. Un alelo puede modificar el metabolismo de un tóxico, la respuesta inflamatoria o la reparación del ADN; la enfermedad emerge solo cuando la exposición y el contexto tisular lo permiten. En sentido inverso, un ambiente intenso puede producir enfermedad en individuos con bajo riesgo genético. Esta bidireccionalidad hace que la frontera entre “genético” y “ambiental” sea funcional, no absoluta.

14. MODELOS CLÁSICOS DE ENFERMEDAD MONOGÉNICA Y SU CORRELACIÓN ANATOMOPATOLÓGICA

Para una oposición de Anatomía Patológica, la genética cobra valor cuando se transforma en lesión. No basta con saber que un gen está alterado: debes entender qué proteína cambia, qué función se pierde o se gana y qué patrón tisular emerge. Los modelos clásicos permiten recorrer toda la cadena causal.

14.1. Fibrosis quística: transporte iónico y secreciones anómalas

La fibrosis quística es una enfermedad autosómica recesiva causada por variantes patogénicas en CFTR, una proteína de membrana que regula el transporte de iones y el estado de hidratación de las secreciones epiteliales. La disfunción altera las propiedades del moco y favorece obstrucción, inflamación e infección crónica en órganos con epitelios secretores. La lesión no procede de que el moco sea simplemente “más abundante”, sino de que su composición y aclaramiento son anómalos.

En el aparato respiratorio pueden aparecer tapones de moco, inflamación supurada recurrente y remodelado bronquial. En páncreas, la obstrucción ductal puede conducir a daño acinar, fibrosis y sustitución grasa. En otros órganos se producen manifestaciones derivadas del mismo defecto epitelial. GeneReviews, revisado en agosto de 2024, mantiene CFTR como causa de la enfermedad y destaca su naturaleza multisistémica.

14.2. Enfermedad falciforme: una variante de hemoglobina que cambia la mecánica del eritrocito

La enfermedad falciforme constituye un ejemplo de cómo una alteración molecular relativamente pequeña puede producir un fenotipo sistémico. Variantes patogénicas de HBB que generan hemoglobina S favorecen la polimerización de la hemoglobina desoxigenada. El eritrocito se deforma, aumenta su rigidez, se lesiona y participa en fenómenos de hemólisis y vasooclusión. GeneReviews, revisado en febrero de 2025, mantiene el modelo de enfermedad autosómica recesiva y la combinación de anemia hemolítica crónica con complicaciones vasooclusivas.

La tendencia a la polimerización aumenta con condiciones que favorecen la desoxigenación y la concentración intracelular de HbS. El pH bajo desplaza la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno y puede favorecer la desoxigenación, razón por la que la acidosis empeora el fenómeno de falciformación. Repetidos episodios de isquemia producen lesiones de órgano; el bazo es un ejemplo clásico de daño progresivo por infartos recurrentes.

14.3. Marfan: matriz extracelular y señalización

El síndrome de Marfan muestra que una proteína estructural puede tener efectos que desbordan la simple resistencia mecánica. Las variantes patogénicas de FBN1, con herencia autosómica dominante, alteran la fibrilina-1 y la arquitectura de las microfibrillas, además de modificar el entorno de señalización relacionado con TGF-β. El resultado es un fenotipo pleiotrópico que puede comprometer aorta, esqueleto y ojo. GeneReviews mantiene FBN1 como gen causal principal y el patrón autosómico dominante.

14.4. G6PD: vulnerabilidad metabólica condicionada por el X

La deficiencia de G6PD demuestra que una enfermedad genética puede permanecer silenciosa hasta que aparece un estrés adecuado. El hematíe depende de la vía de las pentosas fosfato para mantener poder reductor; cuando la capacidad es insuficiente, oxidantes determinados precipitan daño de hemoglobina y membrana. La anatomía patológica y la hematología se conectan aquí por un mecanismo metabólico, no por una malformación estructural permanente.

15. PREDISPOSICIÓN HEREDITARIA AL CÁNCER: DE LA VARIANTE GERMINAL AL SEGUNDO EVENTO

Los síndromes de predisposición hereditaria al cáncer son un puente directo entre genética constitucional y Anatomía Patológica. Una persona puede heredar una variante patogénica en todas sus células y, sin embargo, no tener un tumor al nacer. La predisposición crea un terreno de riesgo; la transformación neoplásica requiere eventos somáticos adicionales en una célula concreta.

El modelo de Knudson para retinoblastoma sigue siendo la explicación paradigmática. En un individuo con una variante germinal patogénica de RB1, una copia ya está alterada constitucionalmente; una célula retiniana que pierde funcionalmente la segunda copia puede iniciar el clon tumoral. Desde el punto de vista del pedigrí, la susceptibilidad se comporta como un rasgo autosómico dominante; desde el punto de vista celular, la pérdida de función de un gen supresor suele requerir inactivación bialélica. Esta aparente paradoja se resuelve separando herencia de predisposición y mecanismo celular de tumorigenesis.

15.1. APC y poliposis adenomatosa familiar

APC es un gen supresor tumoral central en la vía WNT/β-catenina. Las variantes germinales patogénicas causan síndromes de poliposis adenomatosa con riesgo elevado de neoplasia colorrectal y manifestaciones extracolónicas. La variante constitucional proporciona el primer evento; la pérdida del alelo restante en células epiteliales favorece la expansión adenomatosa.

El espectro APC incluye variantes fenotípicas históricamente denominadas síndrome de Gardner, en las que pueden coexistir poliposis y tumores desmoides/fibromatosis, entre otras manifestaciones. La fibromatosis desmoide es una proliferación fibroblástica localmente agresiva que, en el contexto apropiado, debe hacer pensar en predisposición por APC, aunque la mayoría de desmoides esporádicos se relaciona con alteraciones somáticas de la vía β-catenina.

15.2. PTEN hamartoma tumor syndrome

PTEN codifica una fosfatasa que antagoniza la señal PI3K-AKT. Las variantes germinales patogénicas producen el espectro de síndromes tumorales por hamartomas de PTEN, dentro del cual se ha utilizado históricamente el nombre síndrome de Cowden. El diagnóstico se construye integrando fenotipo, tumores asociados y genética; una lesión aislada no demuestra el síndrome.

15.3. NF2-related schwannomatosis y merlina

El gen NF2, localizado en 22q, codifica merlina, una proteína supresora tumoral vinculada a la organización del citoesqueleto y a múltiples vías de señalización. El fenotipo clásico incluye schwannomas vestibulares, meningiomas y otros tumores del sistema nervioso. El consenso internacional de 2022 retiró el término “neurofibromatosis tipo 2” y recomienda NF2-related schwannomatosis para disminuir la confusión con NF1 y reflejar mejor el solapamiento del espectro de schwannomatosis.

15.4. MET y carcinoma papilar renal hereditario

Las variantes activadoras germinales de MET pueden predisponer al carcinoma papilar renal hereditario. Este ejemplo recuerda que la predisposición tumoral hereditaria no depende exclusivamente de genes supresores: también puede derivar de activación constitucional de protooncogenes. En el tejido tumoral pueden coexistir alteraciones cromosómicas adquiridas que impulsan la progresión.

El mensaje general es que el patólogo no debe confundir variante germinal predisponente con alteración somática definitoria del tumor. La primera está potencialmente presente en todos los tejidos y tiene implicaciones familiares; la segunda pertenece al clon neoplásico y puede ser diagnóstica o terapéutica sin implicar herencia.

16. EL PAPEL DEL PATÓLOGO ANTE UNA POSIBLE ENFERMEDAD GENÉTICA

El patólogo no sustituye a la consulta de genética clínica, pero ocupa una posición privilegiada para reconocer patrones que justifican sospecha. El tejido puede ser la primera evidencia de que una enfermedad aparentemente aislada pertenece a un síndrome constitucional. Esta función exige integrar edad, multiplicidad, lateralidad, distribución anatómica, historia familiar y morfología.

16.1. Pistas que deben activar la sospecha

• Edad inusualmente temprana para una neoplasia o enfermedad degenerativa determinada.
• Bilateralidad o multifocalidad en órganos donde la enfermedad esporádica suele ser única.
• Múltiples tumores primarios en una misma persona o constelaciones sindrómicas.
• Morfologías con fuerte asociación molecular o patrones que sugieren una vía hereditaria concreta.
• Antecedentes familiares coherentes, especialmente a edades tempranas o en varias generaciones.
• Lesiones no neoplásicas acompañantes que, en conjunto, forman un fenotipo reconocible.

Estas pistas no son criterios universales. Una persona sin historia familiar puede tener una variante de novo; una familia pequeña puede ocultar un patrón; la penetrancia incompleta puede borrar generaciones; la adopción o el desconocimiento de antecedentes limita el pedigrí. Por ello, la ausencia de historia familiar no excluye predisposición hereditaria.

16.2. Inmunohistoquímica como cribado, no como prueba germinal

En algunos síndromes tumorales, la inmunohistoquímica proporciona una señal indirecta de pérdida funcional de una proteína. El paradigma es el estudio de proteínas de reparación de errores de apareamiento en cáncer colorrectal y endometrial. La pérdida de expresión puede indicar deficiencia del sistema MMR y justificar estudios adicionales, pero no demuestra por sí sola síndrome de Lynch: existen causas somáticas y epigenéticas que producen el mismo fenotipo tumoral.

La pregunta oficial de 2025 sobre cribado de predisposición hereditaria colorrectal subraya un cambio de práctica: restringir la evaluación únicamente a pacientes que cumplen criterios familiares clásicos puede dejar casos sin detectar. El uso de cribado tumoral más amplio refleja que la biología del tumor puede seleccionar pacientes para evaluación germinal incluso cuando el pedigrí no es llamativo.

16.3. Tumor y muestra constitucional no son intercambiables

Un panel molecular realizado sobre tumor puede detectar una variante con alta frecuencia alélica y aun así no demostrar que sea germinal. La pureza tumoral, pérdida de heterocigosidad, amplificación, aneuploidía y arquitectura clonal alteran la fracción observada. Para establecer condición germinal se requiere una muestra constitucional adecuada y un circuito clínico que contemple consentimiento, asesoramiento y consecuencias familiares.

Del mismo modo, una variante germinal detectada incidentalmente en una prueba amplia no debe comunicarse como hallazgo definitivo sin confirmar identidad de muestra, calidad, clasificación clínica y contexto. La diferencia no es burocrática: un informe germinal puede modificar vigilancia, cirugías preventivas y estudio de familiares.

17. DIAGNÓSTICO GENÉTICO: ELEGIR LA TÉCNICA SEGÚN LA PREGUNTA

El diagnóstico molecular empieza antes de encender un secuenciador. Debe formularse una hipótesis sobre la clase de alteración esperable, el tejido apropiado y la sensibilidad necesaria. La tecnología más sofisticada no compensa una pregunta mal planteada.

17.1. Cariotipo, FISH y análisis cromosómico

El cariotipo permite estudiar el número y la arquitectura general de los cromosomas y es especialmente informativo para aneuploidías y grandes reordenamientos, incluidos algunos equilibrados. La FISH responde a una pregunta dirigida mediante sondas específicas y puede detectar alteraciones en núcleos en interfase, pero no explora todo el genoma salvo que se utilicen diseños especiales. El análisis cromosómico por microarrays aumenta enormemente la resolución para pérdidas y ganancias, aunque un estudio de número de copias puede no identificar una translocación equilibrada.

17.2. Secuenciación de genes, paneles, exoma y genoma

La secuenciación Sanger sigue siendo útil para regiones concretas y confirmaciones. Los paneles NGS permiten analizar simultáneamente genes relacionados con un fenotipo y, si están correctamente diseñados, pueden incluir distintas clases de variante. El exoma prioriza regiones codificantes; el genoma amplía la cobertura a regiones no codificantes y facilita ciertas variantes estructurales, pero ninguna plataforma detecta todo con igual sensibilidad. La validación analítica debe especificar qué clases de variantes se informan.

Las expansiones repetitivas ilustran bien esta limitación: algunos tamaños o estructuras requieren ensayos específicos porque la secuenciación convencional puede no resolverlas adecuadamente. La sospecha de una expansión no debe descartarse solo porque un panel estándar sea negativo.

17.3. La muestra es parte del ensayo

Para enfermedad constitucional, sangre periférica es habitual, pero no siempre adecuada. En mosaicismo somático puede ser necesario estudiar piel, mucosa, tejido afectado o tumor. En tejido fijado e incluido en parafina, la calidad del ADN depende de isquemia, fijación, edad del bloque y otros factores; además, el material tumoral contiene una mezcla de células normales y neoplásicas. El informe debe reconocer esas limitaciones.

La nomenclatura de variantes debe ser inequívoca. El sistema HGVS establece reglas para describir cambios respecto a una secuencia de referencia concreta; desde 2024 su documentación utiliza versionado semántico. En la práctica, el informe debe identificar gen, transcrito o referencia, nivel de descripción y clasificación para que el resultado sea reproducible.

18. INTERPRETACIÓN CLÍNICA DE VARIANTES: ACMG/AMP, CLINGEN Y EL PROBLEMA DE LA VUS

Detectar una variante es un hecho analítico; afirmar que causa enfermedad es una inferencia clínica. El marco ACMG/AMP publicado en 2015 continúa siendo la referencia fundacional para variantes germinales de secuencia y organiza la clasificación en cinco categorías: patogénica, probablemente patogénica, significado incierto, probablemente benigna y benigna. Fuente: Richards S et al., Genet Med 2015; PMID 25741868.

La clasificación combina tipos de evidencia: frecuencia poblacional, predicción de pérdida de función cuando ese mecanismo es conocido, estudios funcionales, segregación familiar, aparición de novo, localización en dominios críticos, datos alélicos en enfermedades recesivas, especificidad fenotípica y otras líneas. La fuerza de cada evidencia depende del gen y del mecanismo de enfermedad; por eso un mismo dato no tiene valor idéntico en todos los genes.

18.1. ClinGen no reemplaza el marco: lo especifica

Desde 2015, ClinGen ha desarrollado recomendaciones para aplicar de forma más consistente criterios concretos: pérdida de función PVS1, evidencia funcional PS3/BS3, casos de novo, segregación, frecuencia poblacional y predictores computacionales, entre otros. Su página de orientación de clasificación de variantes consta como actualizada en julio de 2025. Los paneles expertos además generan especificaciones gen-específicas o enfermedad-específicas cuando existe suficiente evidencia.

Esto tiene una consecuencia práctica: memorizar “PVS1 = patogénica” es incorrecto. PVS1 es una línea de evidencia cuya fuerza depende de que la pérdida de función sea realmente un mecanismo establecido y de que la variante afecte de manera relevante al producto génico. La clasificación final integra varias evidencias y puede cambiar con nueva información.

18.2. Variante de significado incierto

Una VUS significa que la evidencia disponible no permite clasificar con suficiente confianza la variante como patogénica/probablemente patogénica o benigna/probablemente benigna. No es una categoría intermedia de “casi enfermedad”, ni una forma prudente de decir patogénica. Una VUS puede reclasificarse con datos poblacionales, funcionales, de segregación o de casos adicionales.

18.3. Variantes sinónimas y splicing

La nomenclatura histórica “mutación silenciosa” induce a error porque describe el código de aminoácidos, no todos los efectos biológicos posibles. Una variante sinónima no cambia el aminoácido codificado, pero puede modificar splicing, estabilidad del ARN, estructura del mensajero o regulación. Las recomendaciones ClinGen SVI de 2023 sobre evidencia de splicing integran precisamente datos predictivos y observados dentro del marco ACMG/AMP.

18.4. Clasificar una variante no equivale a demostrar que explica el caso

Incluso una variante patogénica debe interpretarse en el contexto de la relación gen-enfermedad, modo de herencia, zigosidad y fenotipo. Una variante patogénica heterocigota en un gen que causa una enfermedad exclusivamente autosómica recesiva puede indicar condición de portador, no explicar el cuadro. Del mismo modo, una variante somática patogénica en un oncogén tumoral no implica predisposición hereditaria.

La genética diagnóstica moderna exige separar tres preguntas: ¿la variante está bien detectada?, ¿la variante es clínicamente patogénica en ese gen? y ¿esa variante explica el fenotipo de este paciente?. Confundir esos niveles es una fuente frecuente de sobreinterpretación.

19. PERLAS OFICIALES DEL SAS Y CÓMO LEERLAS EN 2026

Las preguntas oficiales muestran qué asociaciones utiliza el tribunal, pero la plantilla definitiva solo proporciona enunciado, opciones y letra correcta. El razonamiento siguiente procede de las fuentes científicas citadas, no de una argumentación publicada por el SAS. Se han excluido preguntas anuladas y las que dependen de imagen.

Hay dos tipos de pregunta en este repertorio. Unas evalúan principios generales —modo de herencia, epigenética, efecto de una variante— y otras usan un síndrome como ancla para comprobar si reconoces la asociación gen-proteína-patrón. Para estudiar con eficiencia, no memorices solo la letra: reconstruye siempre la cadena causal.

20. ERRORES FRECUENTES Y REPASO DE ALTA RENTABILIDAD

20.1. Confusiones conceptuales

• Genético ≠ hereditario: una alteración somática adquirida es genética, pero no se transmite necesariamente a la descendencia.
• Hereditario ≠ congénito: una enfermedad hereditaria puede debutar décadas después; una anomalía congénita puede no ser genética.
• Dominante ≠ grave: el modo de herencia no determina la intensidad del fenotipo.
• Recesivo ≠ raro en toda población: la frecuencia depende de variantes y estructura poblacional.
• Penetrancia ≠ expresividad: manifestación sí/no frente a intensidad del fenotipo.
• Patogénica ≠ causal en cualquier contexto: importan gen, zigosidad, modo de herencia y fenotipo.
• VUS ≠ probablemente patogénica: la incertidumbre no es evidencia de enfermedad.
• Sinónima ≠ funcionalmente neutra obligatoria: puede afectar al splicing.
• Tumoral ≠ germinal: una variante de tumor necesita confirmación constitucional para atribuir herencia.
• Negativo ≠ ausencia absoluta: significa no detectado dentro del alcance y sensibilidad del ensayo.

20.2. Asociaciones que debes recuperar sin esfuerzo

20.3. Cómo resolver un caso de genética en cinco pasos

1. Define el nivel: variante puntual, CNV, cromosoma, epigenética, mitocondrial o multifactorial.
2. Define el mecanismo: pérdida, ganancia, dominante negativo, haploinsuficiencia, dosis, impronta o mosaicismo.
3. Mira el patrón familiar: dominante, recesivo, X, materno o no mendeliano.
4. Integra la morfología: qué tejido está lesionado y por qué el defecto molecular produce ese patrón.
5. Comprueba el alcance de la prueba: qué técnica detecta la clase de alteración y qué no puede excluir.

21. MAPA CONCEPTUAL INTEGRADOR

El mapa resume la lógica del tema: primero identifica qué alteración existe; después, cómo modifica la función; a continuación, dónde está distribuida y cómo puede transmitirse; por último, integra la lesión morfológica y la calidad de la evidencia genética. Esa secuencia evita convertir la genética en una lista de síndromes inconexos.