1. INTRODUCCIÓN: CUÁNDO LA INMUNIDAD SE CONVIERTE EN ENFERMEDAD

La inmunidad tiene una paradoja que debes convertir en el eje de este tema: los mismos mecanismos que protegen frente a microorganismos y células alteradas pueden lesionar tejidos normales cuando se activan contra una diana equivocada, con una intensidad excesiva, durante demasiado tiempo o sin los frenos regulatorios adecuados. Para el patólogo esto no es una abstracción. La consecuencia se materializa como edema y eosinofilia en una reacción inmediata, necrosis fibrinoide en una vasculitis por inmunocomplejos, apoptosis de queratinocitos en una reacción citotóxica, glomerulonefritis con depósitos granulares, depleción linfoide en una inmunodeficiencia o infiltrados plasmocitarios y fibrosis en una enfermedad autoinmune crónica.

El enunciado oficial es deliberadamente amplio —«Patología general de las enfermedades de la inmunidad»—, por lo que no debes estudiar una lista de enfermedades aisladas. Lo rentable es dominar una gramática mecanística: qué reconoce el sistema inmune, qué brazo efector se activa, dónde se localiza la diana, qué mediadores producen el daño y qué patrón morfológico deja ese proceso. Con esa secuencia puedes resolver preguntas que cambian de órgano sin cambiar de mecanismo.

La base morfológica y mecanística de este tema se apoya en Robbins, Cotran & Kumar, Pathologic Basis of Disease, 11.ª edición, 2025, que Elsevier identifica como edición vigente. En un tema de patología general no existe una única WHO Blue Book de órgano que deba imponerse a toda la materia. Por eso la jerarquía del proyecto se adapta de forma explícita: se usa Robbins como columna vertebral y se actualizan los puntos móviles mediante documentos de sociedades y revisiones indexadas, entre ellos complemento, nomenclatura de hipersensibilidad, errores innatos de la inmunidad, regulación T y nomenclatura de amiloide.

También hay que evitar una segunda simplificación: inmunidad innata y adaptativa no son compartimentos independientes. El complemento participa en ambas; las células dendríticas traducen señales innatas en activación T; los anticuerpos reclutan complemento y células con receptores Fc; los linfocitos T regulan la calidad de la respuesta de los linfocitos B; y las señales de daño tisular retroalimentan la inflamación. La patología aparece precisamente en esos puntos de intersección.

2. ARQUITECTURA FUNCIONAL: INMUNIDAD INNATA Y ADAPTATIVA

La inmunidad innata responde con rapidez a estructuras microbianas conservadas y a señales de daño. Sus principales componentes son barreras epiteliales, fagocitos, células dendríticas, células NK, proteínas plasmáticas como el complemento y una red de citocinas. Sus receptores están codificados en la línea germinal y reconocen patrones compartidos, no un repertorio generado por recombinación somática. Esa característica explica su velocidad y, al mismo tiempo, su menor diversidad de reconocimiento.

La inmunidad adaptativa se caracteriza por receptores altamente diversos generados durante el desarrollo de los linfocitos y por expansión clonal de las células que reconocen un antígeno concreto. Los linfocitos B producen anticuerpos; los T CD4 coordinan respuestas mediante citocinas y contacto celular; los T CD8 destruyen células que presentan antígenos apropiados en MHC de clase I; y ambos brazos pueden generar memoria. Desde el punto de vista anatomopatológico, la distribución de las poblaciones linfoides, la presencia de centros germinales, plasmocitos, inmunoblastos o linfocitos citotóxicos y la composición del infiltrado ayudan a inferir qué respuesta está activa, pero nunca sustituyen el contexto clínico y molecular.

Una biopsia permite reconocer la consecuencia de la respuesta, pero no siempre el mecanismo exacto. Un infiltrado linfocitario no demuestra por sí mismo autoinmunidad; un agregado linfoide con centro germinal puede ser reactivo; una eosinofilia tisular no equivale automáticamente a alergia; y una inmunofluorescencia granular indica depósito de inmunoglobulinas/complemento, pero la etiología debe integrarse con localización, intensidad, serología y clínica.

3. RECONOCIMIENTO DEL PELIGRO: TLR, PAMP, DAMP E INFLAMASOMA

La inmunidad innata reconoce PAMP —patrones moleculares asociados a microorganismos— y DAMP —señales liberadas o expuestas por células dañadas— mediante receptores de reconocimiento de patrones. Entre los más conocidos están los Toll-like receptors (TLR), presentes en membrana plasmática o compartimentos endosómicos según el ligando. Su señalización activa programas transcripcionales que incluyen NF-κB y factores reguladores de interferón, con producción de citocinas, quimiocinas y mediadores antimicrobianos.

La distribución de TLR es una perla importante porque rompe la imagen simplista de que solo «las células inmunes» reconocen peligro. Células dendríticas y macrófagos los expresan, pero también lo hacen numerosas células epiteliales. El epitelio respiratorio, intestinal o cutáneo es una barrera activa que detecta estímulos, produce mediadores y condiciona el reclutamiento leucocitario. Esta idea enlaza inmunidad con patología de mucosas, inflamación crónica y pérdida de tolerancia.

Otros sensores citosólicos detectan ácidos nucleicos, alteraciones de membrana o estrés celular. El inflamasoma es una plataforma multiproteica que, en contextos concretos, activa caspasa-1 y favorece maduración de IL-1β e IL-18 y piroptosis. NLRP3 es el ejemplo mejor conocido. Sin embargo, la activación de un inflamasoma no tiene una «morfología NLRP3» específica en H-E: el patólogo observa inflamación y daño y debe evitar inferir el sensor molecular sin evidencia adicional.

El reconocimiento innato también explica la inflamación estéril. Un infarto, cristales, depósitos, traumatismo o necrosis pueden liberar señales que activan vías compartidas con las infecciones. Por tanto, inflamación no significa necesariamente infección, y la ausencia de microorganismos no convierte automáticamente la lesión en autoinmune. Esta distinción es esencial en vasculitis, enfermedades por cristales, necrosis tumoral y daño isquémico.

Robbins 11.ª ed. (2025) mantiene este marco; para complemento y redes innatas se ha contrastado además la revisión de Mastellos, Hajishengallis y Lambris, Nature Reviews Immunology 2024 (PMID 37670180).

4. INMUNIDAD ADAPTATIVA: PRESENTACIÓN ANTIGÉNICA, LINFOCITOS T, B Y ANTICUERPOS

Los linfocitos T reconocen péptidos presentados por moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). De forma general, el MHC de clase I presenta péptidos a T CD8 y se expresa en la mayoría de células nucleadas; el MHC de clase II presenta péptidos a T CD4 y se expresa sobre todo en células presentadoras profesionales, aunque puede inducirse en otros contextos. La activación eficaz no depende solo del reconocimiento del complejo péptido-MHC: requiere señales coestimuladoras y un entorno de citocinas que condiciona la diferenciación funcional.

Los T CD4 pueden organizar respuestas de tipo 1, tipo 2 y tipo 3/17, además de programas foliculares y regulatorios. No conviene reducirlos a una tabla rígida de citocinas: existe plasticidad y solapamiento, pero para oposición sí debes asociar respuesta tipo 1 con activación de fagocitos frente a microorganismos intracelulares, tipo 2 con IgE, eosinófilos y defensa frente a helmintos, y tipo 3/17 con reclutamiento de neutrófilos y defensa de barreras frente a determinados microorganismos extracelulares.

Los T CD8 destruyen células diana mediante mecanismos que inducen muerte celular y son centrales en la defensa antiviral, inmunidad antitumoral y determinadas formas de lesión inmunitaria. El principio es el mismo que aparece en el rechazo de injertos: si un T citotóxico reconoce como extraños antígenos presentados por la célula diana, puede ejecutar un programa de citotoxicidad.

Los linfocitos B reconocen antígeno mediante inmunoglobulina de membrana. Tras activación y, en muchas respuestas, cooperación T, pueden diferenciarse a plasmocitos productores de anticuerpos y células de memoria. En tejidos linfoides secundarios, la reacción de centro germinal selecciona clones con mayor afinidad y favorece cambio de clase. Un centro germinal prominente es un indicador morfológico de activación B, pero no identifica por sí mismo la causa.

Los anticuerpos neutralizan, opsonizan, activan complemento y reclutan células a través de receptores Fc. Esa versatilidad explica por qué pueden ser protectores o patógenos. Si la diana es un antígeno de superficie o matriz, aparece lesión tipo II; si se forman complejos solubles que se depositan, lesión tipo III; si el anticuerpo actúa sobre un receptor, puede alterar la función sin necesidad de destruir la célula, como ocurre en ejemplos clásicos de autoinmunidad funcional.

5. SISTEMA DEL COMPLEMENTO: PUENTE ENTRE DEFENSA Y LESIÓN

El complemento es una red de proteínas plasmáticas y de membrana, no un conjunto de lípidos. Sus vías de activación convergen en la formación de convertasas, escisión de C3 y activación de la vía terminal. La vía clásica se activa cuando C1 reconoce inmunoglobulinas apropiadamente unidas a antígeno; la vía de las lectinas reconoce patrones de carbohidratos y la vía alternativa puede amplificar activación sobre superficies permisivas. El resultado funcional se resume en tres grandes efectos: opsonización, inflamación y formación del complejo de ataque a membrana.

En patología, el complemento importa tanto por exceso como por defecto. La activación en inmunocomplejos genera fragmentos quimiotácticos y proinflamatorios que atraen neutrófilos; la activación terminal puede lesionar membranas; y los defectos genéticos o adquiridos de componentes/reguladores predisponen a infecciones o fenómenos autoinmunes. La revisión de Mastellos et al. (2024; PMID 37670180) enfatiza además que el sistema participa en homeostasis y comunicación inmunometabólica, por lo que la antigua imagen de una cascada exclusivamente bactericida es insuficiente.

En inmunofluorescencia, la presencia de C3 junto a inmunoglobulinas puede apoyar un mecanismo por depósitos inmunes, pero el patrón espacial es decisivo. Un depósito granular sugiere inmunocomplejos; un patrón lineal en una membrana basal orienta a anticuerpos dirigidos contra un antígeno distribuido de forma continua. La intensidad aislada no sustituye a la localización ni al contexto.

6. TOLERANCIA INMUNOLÓGICA Y MECANISMOS DE AUTOINMUNIDAD

La tolerancia es el conjunto de mecanismos que impide respuestas dañinas frente a antígenos propios. No es pasividad, sino un estado activamente mantenido. En el compartimento T, la tolerancia central elimina o redirige clones con reconocimiento peligroso durante la maduración tímica; en B existen procesos equivalentes en médula ósea. Ningún filtro central es perfecto, por lo que la periferia necesita mecanismos adicionales: ausencia de coestimulación, anergia, apoptosis, receptores inhibidores y acción de linfocitos T reguladores.

Los T reguladores (Treg) FOXP3+ constituyen un componente esencial de la tolerancia periférica. La revisión de Sumida, Cheru y Hafler en Nature Reviews Immunology 2024 (PMID 38374298) subraya que FOXP3 es central para la identidad y mantenimiento de Treg, aunque la función supresora completa depende de programas adicionales. Esta precisión importa: FOXP3 no debe presentarse como un interruptor aislado que explica toda regulación inmunitaria.

La autoinmunidad emerge cuando se combinan predisposición genética, defectos de tolerancia y factores ambientales. Entre los mecanismos generales se incluyen presentación anómala de autoantígenos, liberación de antígenos antes ocultos, supervivencia o activación indebida de clones autorreactivos, señales inflamatorias que proporcionan coestimulación y fallos de la regulación. Las infecciones pueden actuar mediante inflamación y reactividad cruzada, pero la asociación temporal no demuestra mimetismo molecular en cada caso.

Una enfermedad autoinmune puede ser órgano-específica o sistémica. En las primeras, una diana restringida produce lesión localizada o alteración funcional; en las sistémicas, autoanticuerpos, inmunocomplejos y respuestas celulares afectan múltiples tejidos. Sin embargo, esta clasificación no coincide exactamente con los tipos de hipersensibilidad: una misma enfermedad puede utilizar varios mecanismos a la vez.

Desde la mesa del patólogo, la autoinmunidad rara vez se diagnostica por una sola característica. El patrón de inflamación, la estructura diana, el tipo de necrosis, los depósitos inmunes, la fibrosis, la distribución vascular o intersticial y la serología deben integrarse. La histología puede ser altamente sugestiva, pero el diagnóstico etiológico requiere correlación.

7. HIPERSENSIBILIDAD: MARCO CLÁSICO Y NOMENCLATURA ACTUAL

La hipersensibilidad es una respuesta inmunitaria o tisular perjudicial frente a un estímulo que, por su intensidad, contexto o regulación, genera síntomas o lesión. Para Anatomía Patológica, la clasificación clásica de Gell y Coombs sigue siendo extremadamente útil porque conecta mecanismo con morfología: tipo I inmediata mediada por IgE; tipo II mediada por anticuerpos frente a antígenos celulares o de matriz; tipo III por inmunocomplejos; y tipo IV mediada por células T.

Ese esquema clásico conserva valor docente y sigue siendo el marco con el que se formulan muchas preguntas, pero en 2026 no debe presentarse como la única taxonomía moderna. La EAACI publicó en 2023 una posición de nomenclatura, corregida en 2024, que amplía el marco mecanístico: mantiene los grupos mediados por anticuerpos I-III, subdivide las respuestas celulares tipo IV en IVa-IVc según programas efectores y añade categorías relacionadas con mecanismos tisulares y respuestas directas a sustancias químicas. La referencia es Jutel et al., Allergy 2023 (PMID 37814905) con corrección 2024 (PMID 38161149).

En la práctica, los mecanismos se mezclan. Una enfermedad puede mostrar anticuerpos, células T y complemento al mismo tiempo; la clasificación señala el mecanismo dominante de lesión, no una frontera impermeable. Esta idea evita dos errores: pretender encajar toda autoinmunidad en un solo tipo y asumir que encontrar un autoanticuerpo demuestra que el daño sea necesariamente mediado por ese anticuerpo.

8. HIPERSENSIBILIDAD TIPO I: IgE, MASTOCITOS Y EOSINÓFILOS

La hipersensibilidad inmediata clásica requiere sensibilización previa. Un antígeno favorece una respuesta de tipo 2, con ayuda de linfocitos T y producción de IgE por linfocitos B. La IgE se fija con alta afinidad a receptores de mastocitos y basófilos. En una exposición posterior, el entrecruzamiento de IgE unida al receptor desencadena activación celular y liberación de mediadores preformados y sintetizados de novo.

La fase inmediata se relaciona con vasodilatación, aumento de permeabilidad, contracción de músculo liso, secreción de moco y otros efectos rápidos. Posteriormente puede aparecer una fase inflamatoria con reclutamiento de eosinófilos y otras células. En tejidos, la morfología depende del órgano: edema de mucosa, hipersecreción, eosinofilia, lesión epitelial y remodelado en procesos crónicos. Ninguno de esos hallazgos es absolutamente específico.

El eosinófilo es especialmente importante en respuestas tipo 2 y en defensa frente a helmintos. Sus gránulos contienen proteínas capaces de dañar microorganismos pero también epitelios del huésped. Por ello, una respuesta inicialmente protectora puede contribuir a lesión tisular persistente. La presencia de eosinófilos debe interpretarse en un diferencial amplio: alergia, fármacos, parasitosis, neoplasias, enfermedades eosinofílicas y determinados trastornos autoinmunes o vasculíticos.

La anafilaxia ilustra la versión sistémica: la activación generalizada de mastocitos puede producir vasodilatación, aumento de permeabilidad, compromiso respiratorio y shock. Para un patólogo, una autopsia puede mostrar edema de vía aérea, congestión y cambios poco específicos; el diagnóstico necesita historia clínica, circunstancias de la muerte y, cuando proceda, estudios complementarios. La histología sola rara vez «demuestra» anafilaxia.

La nomenclatura EAACI 2023 amplía la visión de las reacciones alérgicas y reconoce endofenotipos más complejos, pero el esquema IgE-mastocito-eosinófilo continúa siendo esencial para comprender la lesión inmediata clásica y para interpretar el lenguaje de los exámenes.

9. HIPERSENSIBILIDAD TIPO II: ANTICUERPOS CONTRA CÉLULAS Y MATRIZ

En la hipersensibilidad tipo II, anticuerpos —principalmente IgG o IgM en el esquema clásico— reconocen antígenos de la superficie celular o componentes de la matriz extracelular. El daño puede producirse por opsonización y fagocitosis, por activación de complemento y receptores Fc con inflamación, o por alteración funcional de receptores sin necesidad de destruir la célula.

La primera modalidad se ejemplifica con citopenias autoinmunes: la célula recubierta por anticuerpo/complemento se elimina en el sistema mononuclear fagocítico o se lesiona. La segunda aparece cuando el antígeno está fijado en un tejido. En la enfermedad por anticuerpos anti-membrana basal glomerular, por ejemplo, el anticuerpo reconoce una diana distribuida de modo continuo y la inmunofluorescencia muestra un patrón lineal a lo largo de la membrana basal. Este patrón contrasta con el granular de los inmunocomplejos.

La tercera modalidad es funcional: un autoanticuerpo puede estimular un receptor o bloquear su función. Esto explica por qué algunas enfermedades autoinmunes producen hiperfunción o hipofunción con poca destrucción tisular primaria. El mecanismo sigue siendo mediado por anticuerpo aunque la morfología sea menos espectacular que en una vasculitis necrotizante.

Una trampa frecuente es llamar tipo II a cualquier enfermedad con autoanticuerpos. Para hacerlo correctamente, el anticuerpo debe participar de forma causal en el daño o la disfunción de una diana fija. El lupus tiene multitud de autoanticuerpos, pero buena parte de su lesión tisular prototípica se explica por inmunocomplejos y otros mecanismos, no por una simple etiqueta tipo II.

10. HIPERSENSIBILIDAD TIPO III: LESIÓN POR INMUNOCOMPLEJOS

Los inmunocomplejos se forman cuando anticuerpos se unen a antígenos. En condiciones fisiológicas pueden eliminarse sin daño. La enfermedad aparece cuando se producen en cantidad, persisten, tienen propiedades que favorecen el depósito o se forman localmente, y terminan depositándose en vasos, glomérulos, articulaciones u otros tejidos. Allí activan complemento y reclutan neutrófilos, generando lesión.

La morfología clásica de una vasculitis por inmunocomplejos incluye daño de la pared vascular, infiltración neutrofílica y, en casos intensos, necrosis fibrinoide. El término fibrinoide describe el aspecto intensamente eosinófilo y borroso de pared lesionada por salida/deposición de proteínas plasmáticas y daño tisular. No debe confundirse con necrosis licuefactiva, que implica digestión enzimática del tejido y es típica de otros contextos.

En riñón, la inmunofluorescencia demuestra con frecuencia un patrón granular de inmunoglobulinas y complemento, reflejo de depósitos discontinuos. La microscopía electrónica puede mostrar depósitos electrodensos cuya localización —mesangial, subendotelial, intramembranosa, subepitelial— contribuye a clasificar la lesión. La localización modifica la relación con células inflamatorias y, por tanto, el fenotipo histológico.

Un depósito subendotelial está accesible a elementos circulantes y puede asociarse a inflamación intensa; uno subepitelial queda separado de la circulación por la membrana basal y suele producir un patrón menos exudativo. Esta es una regla mecanística útil, pero no sustituye los criterios específicos de cada glomerulopatía, que pertenecen al tema renal.

La reacción de Arthus representa una forma localizada y la enfermedad del suero un modelo sistémico clásico. En la práctica clínica actual, muchas enfermedades por inmunocomplejos tienen contextos más complejos: lupus, infecciones, crioglobulinemia, determinadas glomerulonefritis y reacciones a antígenos persistentes. El patólogo debe describir el patrón y evitar adjudicar etiología sin serología y clínica.

11. HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV: INFLAMACIÓN Y CITOTOXICIDAD MEDIADAS POR T

La hipersensibilidad tipo IV es mediada por linfocitos T. Puede adoptar una forma dominada por T CD4, que secretan citocinas y reclutan/activan células efectoras, o por T CD8, que lesionan directamente células diana. La denominación «retardada» describe bien determinados modelos, pero no debe ocultar la diversidad de programas celulares implicados.

En respuestas T CD4 de tipo 1, la activación sostenida de macrófagos puede generar inflamación granulomatosa cuando el estímulo persiste y es difícil de erradicar. Los granulomas son estructuras organizadas de macrófagos epitelioides con o sin células gigantes, rodeadas por linfocitos y otros elementos según la causa. No son sinónimo de autoinmunidad: tuberculosis, hongos, sarcoidosis, cuerpos extraños y fármacos, entre otros, pueden producirlos.

La citotoxicidad T CD8 produce apoptosis de células diana y es un mecanismo central en infecciones virales, ciertas enfermedades autoinmunes y rechazo. Histológicamente puede expresarse como lesión epitelial de interfase, apoptosis focal o destrucción de células parenquimatosas, pero la H-E no identifica de forma automática el antígeno reconocido. La inmunohistoquímica puede caracterizar el infiltrado, no demostrar por sí sola especificidad antigénica.

La posición EAACI 2023 subdivide el componente celular en categorías IVa-IVc vinculadas a diferentes programas efectores. Para oposición, el punto nuclear sigue siendo distinguir inflamación mediada por citocinas de citotoxicidad directa y reconocer que ambas pertenecen al gran grupo de respuestas mediadas por células.

El rechazo celular agudo de un aloinjerto es un modelo clínico de activación T frente a aloantígenos, aunque los criterios histológicos específicos son órgano-dependientes y se desarrollan en el Tema 84. En este tema basta con dominar el mecanismo: presentación directa o indirecta de antígenos alogénicos, expansión de T efectores y lesión del injerto.

12. ENFERMEDADES AUTOINMUNES: PATRONES GENERALES DE LESIÓN

Las enfermedades autoinmunes no comparten una morfología única. Lo que comparten es una pérdida patológica de tolerancia frente a componentes propios. A partir de ahí, el patrón depende de la diana y del efector: anticuerpos frente a células, inmunocomplejos, citotoxicidad T, inflamación crónica mediada por citocinas o combinaciones de varios mecanismos.

En un órgano glandular, la autoinmunidad puede provocar infiltrado linfoplasmocitario, formación de centros germinales, destrucción del epitelio especializado y finalmente atrofia/fibrosis. En vasos puede producir vasculitis necrotizante. En riñón, depósitos inmunes y proliferación glomerular. En piel, patrones de interfase, vesiculación o depósitos de inmunoglobulinas según la entidad. En sangre, citopenias por anticuerpos. En receptores hormonales o neuromusculares, alteración funcional con lesión estructural relativamente limitada.

Un criterio útil es separar marcador serológico de mecanismo patógeno. Algunos autoanticuerpos son directamente lesivos; otros son indicadores diagnósticos muy útiles pero no explican por sí mismos el daño. El patólogo no debe trasladar mecánicamente la positividad de una serología al tejido. El diagnóstico integra anatomía, clínica, inmunología, genética y, cuando proceda, microbiología.

Los factores genéticos incluyen alelos HLA y variantes en genes reguladores de la respuesta inmune. Los ambientales incluyen infecciones, radiación ultravioleta, tabaco, fármacos y otros estímulos según la enfermedad. Conviene evitar frases universales: no existe un «factor ambiental de la autoinmunidad» único ni un autoanticuerpo común a todas las entidades.

13. LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO COMO MODELO DE AUTOINMUNIDAD SISTÉMICA

El lupus eritematoso sistémico (LES) es el modelo paradigmático para comprender pérdida de tolerancia, producción de autoanticuerpos, depuración anómala de restos nucleares, activación de vías de interferón y lesión por inmunocomplejos. Una revisión de Arnaud, Chasset y Martin de 2024 (PMID 39343084) actualiza su inmunopatogenia y mantiene como ejes la predisposición genética, señales ambientales, alteraciones de inmunidad innata/adaptativa y producción de autoanticuerpos.

Los autoantígenos nucleares se vuelven accesibles en contextos de muerte celular y depuración ineficaz. Los complejos formados con autoanticuerpos pueden activar complemento y depositarse en tejidos. Las vías de sensores de ácidos nucleicos y los interferones tipo I participan en la amplificación de la respuesta. El resultado no es una única lesión: el LES puede afectar riñón, piel, articulaciones, serosas, vasos, sistema nervioso y células sanguíneas.

En riñón, la biopsia es un ejemplo de integración multimodal: microscopía óptica, inmunofluorescencia y microscopía electrónica aportan capas distintas. El patrón denominado «full house» —presencia de varias inmunoglobulinas y componentes del complemento— es característico en el contexto adecuado, pero no es absolutamente específico; por eso no debe diagnosticarse nefritis lúpica solo por esa etiqueta. Los criterios detallados de clasificación renal pertenecen al Tema 67.

En piel pueden observarse patrones de dermatitis de interfase y depósitos inmunes en la unión dermoepidérmica; en vasos puede aparecer lesión por inmunocomplejos; en corazón se describen formas de endocarditis estéril; y en sangre son frecuentes alteraciones inmunes de células sanguíneas. De nuevo, la importancia para este tema es mecanística: una misma enfermedad combina varios tipos de lesión.

14. OTROS MODELOS: SJÖGREN, ESCLEROSIS SISTÉMICA Y AUTOINMUNIDAD ÓRGANO-ESPECÍFICA

El síndrome de Sjögren ilustra una autoinmunidad dirigida de manera preferente contra glándulas exocrinas, con infiltración linfocitaria, daño epitelial y pérdida progresiva de parénquima secretor. En glándula salival menor, el patrón clásico es una sialadenitis linfocítica focal cuya interpretación exige criterios cuantitativos y clínicos específicos; por ello, en este tema general basta con comprender el mecanismo y no trasladar puntos de corte sin consultar la clasificación vigente. La cronicidad puede generar centros germinales y un entorno de estimulación B persistente, lo que explica el vínculo biológico con determinadas proliferaciones linfoides, asunto que se desarrolla en los temas de glándula salival y ganglio.

La esclerosis sistémica es un ejemplo distinto: autoinmunidad, vasculopatía y fibrosis se entrelazan. El daño microvascular y la activación inmune preceden o acompañan una respuesta fibroblástica sostenida que remodela piel y órganos internos. No es correcto describirla como una simple «enfermedad por exceso de colágeno»: la fibrosis es la salida final de una red que incluye endotelio, inmunidad y fibroblastos. Una revisión clínica de 2024 mantiene esa tríada de alteración microvascular, inmunopatología y fibrosis como base conceptual (PMID 38711393).

Las enfermedades órgano-específicas muestran con claridad que la morfología depende de la diana. En la tiroiditis de Hashimoto predominan destrucción folicular, infiltrado linfoplasmocitario y cambio oncocítico; en Graves el mecanismo funcional de autoanticuerpos estimuladores genera hiperplasia tiroidea; en diabetes mellitus tipo 1 la destrucción de células beta es predominantemente celular; en miastenia gravis la diana funcional se sitúa en la unión neuromuscular; en algunas dermatosis ampollosas los autoanticuerpos reconocen moléculas de adhesión o componentes de membrana basal y la localización del depósito por inmunofluorescencia es diagnósticamente decisiva.

Este mosaico lleva a una regla práctica: una misma etiqueta «autoinmune» puede traducirse en patrones totalmente distintos. Por eso el patólogo debe preguntar siempre cuál es la estructura diana y qué mecanismo la lesiona. La inmunohistoquímica fenotípica del infiltrado, la inmunofluorescencia directa, la serología y, en enfermedades concretas, la genética o técnicas moleculares son complementarias.

15. ERRORES INNATOS DE LA INMUNIDAD: CLASIFICACIÓN Y LÓGICA DIAGNÓSTICA

La terminología moderna prefiere errores innatos de la inmunidad (IEI) a «inmunodeficiencias primarias», porque muchas alteraciones genéticas no producen solo infecciones: pueden manifestarse como autoinmunidad, autoinflamación, linfoproliferación, alergia, fallo medular o susceptibilidad selectiva a determinados microorganismos. La clasificación IUIS 2024, publicada en 2025, refleja esta amplitud. El informe genotípico describe 508 genes y 17 fenocopias en su actualización (Poli et al., 2025; PMID 41608114); la clasificación fenotípica complementaria organiza 559 IEI y 67 defectos monogénicos nuevos respecto a la actualización anterior (Bousfiha et al., 2025; PMID 41608113).

Para oposición no necesitas memorizar centenares de genes. Debes organizar los IEI por brazo inmunitario afectado: defectos combinados de inmunidad celular y humoral, inmunodeficiencias combinadas con rasgos sindrómicos, déficits predominantemente de anticuerpos, enfermedades de disregulación inmunitaria, defectos cuantitativos o funcionales de fagocitos, defectos de inmunidad intrínseca/innata, trastornos autoinflamatorios, déficits de complemento y otros grupos reconocidos por IUIS.

Entre los ejemplos clásicos, la agammaglobulinemia ligada al X se asocia a un defecto de maduración B; la inmunodeficiencia común variable agrupa fenotipos con producción deficiente de anticuerpos y puede acompañarse de autoinmunidad o hiperplasia linfoide; los SCID comprometen de forma profunda la inmunidad T y, por extensión funcional, otras ramas; la enfermedad granulomatosa crónica altera mecanismos oxidativos del fagocito; y determinados déficits de complemento predisponen a infecciones o autoinmunidad.

La Anatomía Patológica puede ser la puerta de entrada al diagnóstico cuando encuentra infecciones oportunistas, ausencia llamativa de centros germinales, depleción linfoide, granulomas atípicos, hiperplasia nodular, enteropatía o infiltrados autoinmunes en pacientes jóvenes. Pero estos patrones son señales de alarma, no pruebas genéticas. El diagnóstico exige inmunofenotipo, inmunoglobulinas, función celular, complemento y estudio molecular según el caso.

16. FOXP3 E IPEX: CUANDO FALLA LA REGULACIÓN INMUNITARIA

El síndrome IPEX —immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked— es un modelo excepcionalmente didáctico porque demuestra qué ocurre cuando falla un regulador central de tolerancia periférica. Las variantes patogénicas en FOXP3 alteran el programa de células T reguladoras y producen una enfermedad de disregulación inmunitaria grave ligada al cromosoma X.

GeneReviews, actualizado el 1 de febrero de 2024, resume el fenotipo clásico con comienzo precoz y combinación de enteropatía autoinmune, endocrinopatía —frecuentemente diabetes tipo 1— y dermatitis eczematosa, aunque el espectro es más amplio. La revisión de 2024 de Sumida et al. (PMID 38374298) sitúa FOXP3 como pieza central de identidad/mantenimiento Treg, y una revisión específica de IPEX (PMID 38040040) recalca la ampliación del espectro clínico y molecular.

En el tubo digestivo, IPEX puede producir una enteropatía autoinmune con atrofia vellosa y daño epitelial que entra en el diferencial de enfermedad celíaca, infecciones y otras enteropatías inmunes. La histología no es patognomónica y debe correlacionarse con edad, clínica, inmunología y genética. En otros órganos pueden aparecer lesiones autoinmunes diversas, de nuevo coherentes con una pérdida sistémica de regulación.

La enseñanza general es más importante que el síndrome raro: tolerancia y respuesta efectora son dos caras del mismo sistema. Un paciente puede tener inmunodeficiencia y autoimunidad simultáneamente porque el problema no es «falta de inmunidad», sino una arquitectura regulatoria defectuosa. Este principio explica por qué la clasificación IUIS contiene una categoría propia de enfermedades de disregulación.

17. INMUNODEFICIENCIAS ADQUIRIDAS Y VIH

Las inmunodeficiencias adquiridas son mucho más frecuentes que los IEI y pueden deberse a malnutrición, neoplasias, tratamientos inmunosupresores, quimioterapia, radioterapia, pérdidas proteicas, enfermedades sistémicas o infecciones. El patrón clínico depende del brazo afectado y de la intensidad/duración. Para el patólogo, el contexto terapéutico es esencial: la misma infección o proliferación linfoide tiene un significado diferente en un paciente inmunocompetente y en uno profundamente inmunosuprimido.

El VIH constituye el modelo clásico de inmunodeficiencia adquirida por infección. Su diana principal son células que expresan CD4 y correceptores apropiados, con afectación progresiva de la inmunidad celular y profunda repercusión sobre la arquitectura y función linfoides. El espectro anatomopatológico está dominado por infecciones oportunistas, tumores asociados a inmunosupresión, alteraciones linfoides y lesiones órgano-específicas. Robbins 11.ª ed. (2025) mantiene esta integración entre virología, inmunopatogenia y morfología.

En ganglios pueden aparecer fases de hiperplasia folicular y, en enfermedad avanzada, involución/depleción. Las infecciones oportunistas pueden ser paucinflamatorias cuando la respuesta celular es insuficiente, una paradoja diagnóstica importante: menos inflamación no siempre significa menos infección. En pulmón, sistema nervioso, tubo digestivo o médula ósea, la carga de microorganismos puede ser alta con una reacción tisular pobre.

La terapia antirretroviral ha modificado de manera profunda la historia natural y el espectro de lesiones, por lo que no deben memorizarse prevalencias o patrones epidemiológicos de décadas pasadas como si fueran invariantes. En un tema de oposición de patología general interesa la relación entre pérdida de inmunidad T, infecciones oportunistas y neoplasias; los datos epidemiológicos concretos deben consultarse en fuentes actuales si el enunciado los pide.

18. INMUNOLOGÍA DEL TRASPLANTE: ALORRECONOCIMIENTO Y RECHAZO

El trasplante expone al receptor a antígenos alogénicos, especialmente moléculas HLA. Los linfocitos del receptor pueden reconocer determinantes del donante por vías directas —reconocimiento de moléculas alogénicas presentadas por células del donante— e indirectas —péptidos del donante procesados y presentados por células del receptor—, además de mecanismos que combinan estas rutas. La respuesta puede ser celular, humoral o mixta.

El rechazo mediado por células T implica infiltración de células efectoras y lesión del parénquima/vasos según el órgano. El rechazo mediado por anticuerpos implica anticuerpos específicos del donante, activación endotelial y patrones microvasculares cuya definición exacta depende de la clasificación del órgano. El rechazo hiperagudo clásico se relaciona con anticuerpos preformados y lesión vascular inmediata; en la práctica moderna es infrecuente gracias al estudio inmunológico previo.

La pregunta de 2021 sobre T CD8 y rechazo de injertos es útil porque conecta inmunología básica con patología del trasplante. Sin embargo, no debes trasladar aquí los criterios Banff completos: el Tema 84 está dedicado específicamente a patología del trasplante y sistemas de evaluación. Este apartado solo proporciona la base inmunológica.

La clasificación Banff continúa evolucionando. El informe de la reunión Banff 2024 para riñón, publicado en 2026 (PMID 41888020), no introdujo cambios formales en la clasificación renal, pero reafirmó marcos de razonamiento para inflamación microvascular y rechazo mediado por anticuerpos. Esto ilustra por qué los criterios de rechazo deben citarse siempre por órgano y versión.

19. AMILOIDOSIS: DEPÓSITO PROTEICO, MORFOLOGÍA Y TIPIFICACIÓN

La amiloidosis es un grupo de enfermedades caracterizadas por depósito extracelular de proteínas mal plegadas que adoptan una conformación fibrilar rica en lámina beta. Aunque su ubicación histórica dentro de los capítulos de inmunidad procede en parte de las formas asociadas a inmunoglobulinas e inflamación crónica, hoy debe entenderse como una familia de proteinopatías con precursores muy diversos.

La nomenclatura de la International Society of Amyloidosis (ISA) se actualizó en 2024 (Buxbaum et al.; PMID 39350582). La denominación utiliza la letra A seguida del precursor fibrilar: AL para cadenas ligeras de inmunoglobulina, AA para proteína amiloide A sérica, ATTR para transtiretina y así sucesivamente. Esta nomenclatura importa porque «amiloide» describe una arquitectura de depósito, no una etiología única.

En H-E, el amiloide aparece como material extracelular amorfo, eosinófilo e hialino. La tinción clásica es Rojo Congo; la confirmación incluye el comportamiento característico bajo luz polarizada. La microscopía electrónica demuestra fibrillas no ramificadas, pero no sustituye a la demostración histoquímica rutinaria. La tipificación etiológica es imprescindible en enfermedad sistémica porque tratamientos y pronóstico dependen del precursor; cuando la inmunohistoquímica no es concluyente, la proteómica por espectrometría de masas es una herramienta de referencia en centros especializados.

En la forma AL, una discrasia de células plasmáticas produce cadenas ligeras amiloidogénicas; en AA, la inflamación crónica mantenida eleva el precursor SAA y permite depósito en determinados pacientes; en ATTR, el precursor es transtiretina, ya sea de tipo salvaje o por variantes patogénicas. No deben confundirse los depósitos amiloides con hialina inespecífica, fibrina, colágeno o material de membrana basal. Congo rojo y, si es necesario, técnicas de tipificación resuelven el diferencial.

20. HERRAMIENTAS DEL PATÓLOGO ANTE LA ENFERMEDAD INMUNITARIA

La Anatomía Patológica aporta algo que la serología no puede ofrecer: localiza el daño. Una prueba sanguínea puede demostrar un autoanticuerpo o una alteración del complemento; la biopsia muestra qué estructura está lesionada, qué células participan, si existe necrosis, depósito, fibrosis o destrucción epitelial y si el patrón encaja con el mecanismo propuesto. El valor máximo surge de combinar morfología, inmunopatología y contexto clínico.

20.1. Microscopía óptica

La H-E sigue siendo el primer mapa. Debes reconocer patrones: vasculitis con necrosis fibrinoide; infiltrado linfoplasmocitario glandular; dermatitis de interfase; eosinofilia tisular; granulomas; depleción o hiperplasia linfoide; glomerulonefritis proliferativa; material hialino extracelular; citotoxicidad epitelial; y fibrosis secundaria a lesión crónica. La morfología define dónde y cómo está enfermo el tejido antes de decidir qué técnica adicional tiene sentido.

20.2. Inmunofluorescencia

La inmunofluorescencia directa es decisiva en nefropatología y determinadas dermatosis autoinmunes. No basta con decir «positiva»: hay que describir reactantes, localización, patrón e intensidad con el sistema validado por el laboratorio. En riñón, granular frente a lineal puede separar mecanismos de inmunocomplejos de anticuerpo contra una diana continua; en piel, la ubicación epidérmica, intercelular o en unión dermoepidérmica orienta a familias diagnósticas distintas.

La inmunofluorescencia es especialmente vulnerable a problemas preanalíticos. Tipo de muestra, medio de transporte, congelación, tiempo y tratamientos previos condicionan la señal. La ausencia de depósitos en material inadecuado no excluye una enfermedad inmunitaria. Cuando se recurre a inmunofluorescencia sobre parafina tras recuperación proteolítica, el laboratorio debe conocer sus indicaciones y limitaciones; no es una sustitución automática del tejido fresco.

20.3. Inmunohistoquímica

La inmunohistoquímica caracteriza poblaciones y puede demostrar proteínas específicas, pero no debe usarse como una «serología sobre porta». CD3, CD20, CD4, CD8, CD68, CD138 u otros marcadores describen la composición del infiltrado; la interpretación de clonalidad o especificidad requiere técnicas adicionales cuando la pregunta lo exige. En enfermedad por IgG4, por ejemplo, contar células positivas sin integrar arquitectura, fibrosis y cociente adecuado conduce a sobrediagnóstico; los criterios concretos deben consultarse en la guía vigente del órgano/contexto, no extrapolarse desde una tabla genérica.

20.4. Microscopía electrónica

La ME conserva un papel clave cuando la localización ultrastructural de depósitos es diagnóstica, sobre todo en nefropatología y enfermedades por depósito. Permite diferenciar depósitos electrodensos, alteraciones de membrana basal, estructuras organizadas y fibrillas. Sin embargo, una imagen ultrastructural debe correlacionarse con H-E, técnicas inmunes y clínica: muchos patrones fibrilares u organizados tienen diferenciales que no se resuelven por tamaño aproximado «a ojo».

20.5. Serología, citometría, genética y proteómica

El diagnóstico de una enfermedad inmunitaria rara vez termina en el tejido. Autoanticuerpos, niveles de inmunoglobulinas, función del complemento, citometría de flujo, ensayos funcionales y genética pueden ser imprescindibles. En IEI, la histología puede sugerir un trastorno, pero la clasificación IUIS es genético-fenotípica. En amiloidosis, la proteómica puede tipificar el precursor. En proliferaciones linfoides asociadas a inmunodeficiencia, estudios de clonalidad y virus pueden completar el diagnóstico.

21. ERRORES FRECUENTES Y TRAMPAS DE EXAMEN

Este tema es fértil en distractores porque muchos términos suenan parecidos. La estrategia más segura es asociar cada término a mecanismo + morfología. Los siguientes errores concentran buena parte del riesgo:

1. Decir que los TLR solo están en leucocitos. Falso. También se expresan en células epiteliales; el SAS lo preguntó en 2021.
2. Reducir el complemento a C1-C5 o llamarlo conjunto de lípidos. Falso. Es una red de proteínas y reguladores; la vía clásica implica C1 y anticuerpo unido a antígeno.
3. Confundir necrosis fibrinoide con licuefactiva. En vasculitis por inmunocomplejos el patrón clásico es fibrinoide.
4. Interpretar granular como «lupus» sin más. Granular indica depósitos discontinuos; la etiología necesita contexto.
5. Interpretar lineal como «inmunocomplejos». El patrón lineal favorece anticuerpo contra una diana distribuida de manera continua.
6. Definir toda enfermedad autoinmune como hipersensibilidad tipo II. Una enfermedad puede usar mecanismos II, III, IV o combinados.
7. Olvidar la citotoxicidad T. Los CD8 pueden destruir células diana y participan en rechazo, como preguntó el SAS en 2021.
8. Separar inmunodeficiencia y autoimunidad. Los IEI modernos incluyen enfermedades de disregulación con autoinmunidad prominente.
9. Desconocer FOXP3. Su alteración causa IPEX; el SAS repitió el concepto en 2022 y 2025.
10. Considerar el amiloide intracelular. El depósito diagnóstico es extracelular; el SAS lo ha preguntado de forma recurrente.
11. Usar Congo rojo sin polarización como final del razonamiento. La demostración clásica se interpreta con luz polarizada; el examen 2025 lo explicitó.
12. Tipificar amiloide solo por el contexto clínico. Inflamación crónica no demuestra AA y una gammapatía no demuestra AL.
13. Presentar Gell-Coombs I-IV como la única nomenclatura vigente. Sigue siendo esencial, pero EAACI 2023 amplió la taxonomía.
14. Aplicar un criterio Banff sin órgano ni versión. Los criterios de rechazo son órgano-específicos y cambian.
15. Creer que poca inflamación excluye infección. En inmunodeficiencia profunda puede haber elevada carga microbiana con respuesta tisular pobre.

Hay además un sesgo histórico que conviene neutralizar: los manuales antiguos presentaban la inmunología como una secuencia de listas cerradas. La actualización no obliga a borrar el esquema clásico, sino a distinguir qué es fundamento estable y qué es clasificación móvil. Estable: mecanismos de complemento, anticuerpos, T citotóxicos, inmunocomplejos, tolerancia. Móvil: nomenclatura ampliada de hipersensibilidad, catálogo IUIS de IEI, clasificaciones de rechazo y lista de proteínas amiloides.

22. MAPA CONCEPTUAL INTEGRADOR

Si solo memorizas una secuencia para resolver preguntas, utiliza esta: diana → efector → mediador → localización → patrón morfológico → técnica confirmatoria. Por ejemplo, inmunocomplejo → complemento/neutrófilo → pared vascular/glomérulo → necrosis fibrinoide o depósitos granulares → IF/ME. O FOXP3 → Treg defectuoso → pérdida de tolerancia → autoinmunidad multisistémica → IPEX → confirmación genética.

23. FUENTES Y VIGENCIA

23.1. Vigencia de las fuentes a agosto de 2026

Robbins: se ha utilizado la 11.ª edición, publicada en 2025 y señalada por Elsevier como edición más reciente. Para este tema de patología general es la referencia de base; no se fuerza una WHO Blue Book de órgano porque no existe una clasificación WHO única que gobierne hipersensibilidad, autoinmunidad, IEI y amiloidosis en conjunto.

Hipersensibilidad: se mantiene el esquema clásico I-IV por su valor mecanístico y de examen, pero se señala expresamente la ampliación de nomenclatura de EAACI 2023 y su corrección de 2024. Si una futura posición EAACI sustituye esta taxonomía, el apartado deberá revisarse.

Errores innatos de la inmunidad: se usa la actualización IUIS 2024 publicada en 2025, tanto genotípica como fenotípica. Es un bloque de alta caducidad porque se incorporan genes y fenocopias con rapidez; debe comprobarse ante cada actualización del comité IUIS.

Treg/FOXP3: marco contrastado con revisión Nature Reviews Immunology 2024 y GeneReviews IPEX actualizado en 2024. La relación FOXP3-IPEX es consolidada; los matices de regulación T continúan evolucionando.

Complemento: revisión de referencia de 2024, PMID 37670180. Los mecanismos básicos son estables; las indicaciones terapéuticas específicas cambian y no se han incorporado como puntos de corte ni listas farmacológicas.

Trasplante: se cita el informe Banff 2024 publicado en 2026 únicamente para dejar constancia de vigencia. Los criterios histológicos y umbrales órgano-específicos no se reproducen aquí y deben estudiarse en Tema 84 con la versión correspondiente.

Amiloidosis: nomenclatura ISA 2024. Los tipos AL, AA y ATTR se presentan como categorías fundamentales, pero la lista completa de proteínas amiloidogénicas debe comprobarse contra la última actualización ISA si se pretende una clasificación exhaustiva.