1. INTRODUCCIÓN: LA BIOPSIA DE TRASPLANTE NO SE INTERPRETA COMO UNA BIOPSIA CONVENCIONAL

La patología del trasplante es una disciplina de integración. En una biopsia de un órgano nativo puedes llegar con frecuencia a un diagnóstico a partir de una combinación de patrón morfológico, inmunofenotipo y contexto clínico relativamente estable. En un injerto, en cambio, una misma lesión elemental puede significar fenómenos muy diferentes según el momento postrasplante, el estado inmunológico del receptor, la presencia de anticuerpos específicos del donante, la inmunosupresión administrada, una infección concomitante, la calidad del órgano de partida y los episodios previos documentados. Por eso el objetivo del patólogo no es reconocer una imagen aislada, sino reconstruir el mecanismo de daño.

Esta idea explica la evolución de las clasificaciones modernas. El sistema Banff renal ya no se entiende como una tabla de equivalencias del tipo «C4d positivo = rechazo humoral». La referencia Banff vigente en 2026 obliga a integrar lesiones de actividad, lesiones de cronicidad, evidencia de interacción anticuerpo-tejido y serología de anticuerpos específicos del donante (DSA), y además incorpora categorías para fenotipos incompletos o todavía mal explicados, como la inflamación microvascular DSA-negativa y C4d-negativa. El informe de la reunión Banff 2024, publicado en 2026, no modificó los criterios diagnósticos renales, pero reforzó precisamente el razonamiento diferencial y el reconocimiento de que el rechazo representa un espectro de fenotipos, no una colección de cajones completamente estancos (Banff 2024 Kidney Meeting Report, 2026; PMID 41888020).

En pulmón se ha producido un cambio todavía más reciente. La definición consensuada de rechazo mediado por anticuerpos (AMR) de 2016 ha sido actualizada por la ISHLT en junio de 2026 mediante un modelo multidimensional denominado GAP, por Graft, Antibody and Pathology. El mensaje es idéntico: ni la histología, ni los DSA, ni el C4d deben leerse en aislamiento. El diagnóstico debe indicar qué dimensión del problema está demostrada y cuál no (ISHLT Scientific Statement on Pulmonary AMR, 2026; PMID 42274447).

El temario oficial añade un segundo eje: la viabilidad preimplantación. Aquí el patólogo trabaja antes de que exista un receptor con un injerto disfuncionante. La pregunta es distinta: ¿qué lesiones crónicas o agudas del órgano donante condicionan su utilización y qué fiabilidad tiene una biopsia rápida para representar el órgano completo? El punto más actualizado para riñón es el documento del Banff Time-Zero Biopsy Working Group publicado en 2025: recomienda no convertir la biopsia preimplantación en un filtro universal, sino reservarla para situaciones en las que la valoración clínica haga dudar de la utilización y, sobre todo, interpretar siempre los hallazgos histológicos junto con los datos clínicos del donante (Husain et al., 2025; PMID 40658487).

Por último, este tema no termina en el rechazo. La inmunosupresión crea un ecosistema en el que infecciones, toxicidad farmacológica, lesión isquemia-reperfusión, recurrencia de la enfermedad original, enfermedades de novo y proliferaciones linfoides postrasplante pueden imitar o coexistir con el rechazo. El patólogo de trasplante debe resistir una tentación especialmente peligrosa: explicar toda disfunción del injerto por aloinmunidad. La categoría 6 de Banff renal existe precisamente para recordar que muchas alteraciones relevantes no son rechazo.

2. BASES INMUNOPATOLÓGICAS DEL DAÑO DEL INJERTO

El aloinjerto expresa antígenos que el receptor reconoce como no propios. En trasplante sólido, los principales determinantes son las moléculas HLA del donante, aunque la respuesta inmunológica no se agota en ellas. La activación de linfocitos T puede producirse por reconocimiento directo de HLA alogénico en células presentadoras del donante, por presentación indirecta de péptidos del donante procesados por células presentadoras del receptor y por mecanismos semidirectos. Paralelamente, la activación de linfocitos B y células plasmáticas puede generar DSA capaces de lesionar el endotelio mediante complemento, células efectoras y señalización endotelial. El endotelio es, por tanto, una diana central de la aloinmunidad.

Desde el punto de vista anatomopatológico conviene ordenar el daño en cuatro grandes escenarios. El rechazo hiperagudo aparece cuando ya existen anticuerpos circulantes capaces de reconocer el injerto en el momento de la reperfusión. El patrón es de lesión vascular fulminante, activación del complemento, trombosis y necrosis isquémica. No es una respuesta celular primaria que necesite días para expandir clones T. Esta distinción ha sido preguntada de forma explícita por el SAS.

El rechazo mediado por células T (TCMR) se expresa de modo diferente según el órgano. En riñón dominan la inflamación intersticial, la tubulitis y, en formas vasculares, la arteritis íntima. En hígado el trípode clásico incluye inflamación portal, lesión de conductos biliares y endotelitis venosa. En corazón se valoran infiltrados intersticiales o perivasculares y daño miocitario. En pulmón, la distribución perivascular y su extensión al intersticio alveolar definen los grados A del sistema ISHLT. El principio común es que la célula efectora reconoce dianas del injerto y produce lesión tisular, pero la unidad morfológica que se gradúa depende del órgano.

El rechazo mediado por anticuerpos (AMR) exige una mentalidad vascular. El daño puede manifestarse como inflamación microvascular, edema endotelial, glomerulitis, capilaritis peritubular, microangiopatía trombótica, acumulación intravascular de macrófagos o depósitos de complemento, según el órgano. C4d es un producto de degradación de C4 que puede fijarse a estructuras donde se ha activado la vía clásica o de lectinas. Su utilidad es extraordinaria, pero su significado no es universal: la sensibilidad y la especificidad varían entre órganos y contextos, y existen formas C4d-negativas de AMR. En riñón ABO-incompatible, además, C4d puede aparecer en un injerto funcionante como manifestación de acomodación, por lo que una tinción positiva sin lesiones de AMR no debe sobrediagnosticarse (Banff Kidney Reference Guide, actualización 20/04/2026).

El llamado rechazo crónico tampoco es una única lesión tardía. Es el resultado de daño acumulado y remodelado en compartimentos específicos. En riñón puede expresarse como glomerulopatía del trasplante, multilaminación severa de membranas basales capilares peritubulares, arteriopatía crónica e IFTA. En corazón, la vasculopatía del aloinjerto cardíaco produce engrosamiento intimal difuso de las coronarias. En pulmón, el rechazo crónico de la vía aérea se asocia a bronquiolitis obliterante histológica, aunque la disfunción crónica del aloinjerto pulmonar es un concepto clínico-funcional más amplio. En hígado, el rechazo crónico clásico incluye pérdida progresiva de conductos biliares y arteriopatía obliterante.

Esta arquitectura causal es útil en el examen porque evita confundir tiempo con mecanismo. «Agudo» y «crónico» describen ritmo o patrón de lesión, mientras que «mediado por células T» y «mediado por anticuerpos» describen el mecanismo inmunológico. Una biopsia tardía puede mostrar TCMR activo, y una biopsia temprana puede contener lesiones crónicas heredadas del donante. De ahí la importancia de disponer de una biopsia tiempo cero cuando existe: permite separar el capital lesional previo de lo adquirido después del implante.

3. VIABILIDAD PREIMPLANTACIÓN: QUÉ PUEDE Y QUÉ NO PUEDE DECIDIR LA ANATOMÍA PATOLÓGICA

Evaluar la viabilidad preimplantación significa estimar si un órgano donante tiene una reserva estructural y funcional compatible con una función aceptable tras el trasplante. No equivale a certificar que el órgano «vivirá» ni a predecir de forma individual el resultado del receptor. La utilidad de la Anatomía Patológica es máxima cuando aporta una medida reproducible de daño estructural relevante; disminuye cuando se pretende que una muestra pequeña represente por sí sola un órgano heterogéneo o que una lesión morfológica sustituya a la valoración del donante, la perfusión y el receptor.

El problema se entiende bien con la biopsia renal preimplantación. Históricamente se han utilizado puntuaciones que combinan glomeruloesclerosis, fibrosis intersticial, atrofia tubular y lesión vascular. Sin embargo, el consenso Banff de 2016 ya advirtió de la variabilidad interobservador, del efecto del tipo de muestra y de las limitaciones pronósticas. El documento Banff Time-Zero de 2025 va más lejos: recomienda que la biopsia preimplantación no se solicite de forma indiscriminada, sino cuando las herramientas de valoración clínica indiquen que el riñón podría no ser utilizable, y que la decisión final integre clínica e histología (PMID 40658487). Esto es un cambio conceptual importante: la biopsia complementa la selección; no la reemplaza.

Los componentes de una evaluación de viabilidad pueden agruparse en cinco niveles. Primero, datos del donante: edad, función previa, comorbilidades, causa de muerte y episodios de hipotensión o lesión orgánica. Segundo, datos de la obtención: tipo de donación, tiempos de isquemia, estabilidad hemodinámica, macroscopia y perfusión. Tercero, evaluación funcional ex vivo mediante perfusión hipotérmica o normotérmica, cuando se utiliza. Cuarto, histología del órgano donante, que cuantifica enfermedad crónica, esteatosis, fibrosis, lesión vascular o daño agudo. Quinto, compatibilidad con el receptor: una misma reserva del injerto puede ser aceptable o no en función del riesgo global y de la estrategia de asignación.

Desde la perspectiva del patólogo, la calidad preanalítica es crítica. Una congelación rápida permite responder en tiempo útil, pero introduce artefactos que dificultan distinguir glomérulos globalmente esclerosados, cuantificar fibrosis o valorar la íntima arterial. Una biopsia en cuña puede sobremuestrear corteza subcapsular, donde la glomeruloesclerosis y la fibrosis pueden ser mayores; una biopsia con aguja puede tener menos vasos representativos. El consenso Banff de 2016 encontró reproducibilidad de buena a moderada para algunos parámetros, pero subrayó limitaciones importantes y la necesidad de estandarización (PMID 27333454).

En hígado, la biopsia del donante se utiliza sobre todo para valorar esteatosis macrovesicular de gota grande, fibrosis, inflamación y otras lesiones que puedan condicionar el riesgo de disfunción primaria. Las guías EASL de 2024 actualizan el marco global del trasplante hepático y reconocen el papel creciente de la perfusión de máquina. La evaluación funcional mediante perfusión normotérmica añade un tipo de información que la histología estática no puede ofrecer: metabolismo de lactato, mantenimiento del pH, producción de bilis, flujos y características de la bilis. Una revisión de 2024-2025 sobre viabilidad durante perfusión normotérmica destaca que todavía no existe consenso universal sobre puntos de corte únicos; por ello, en un tema riguroso es preferible enseñar los dominios de viabilidad antes que memorizar umbrales procedentes de protocolos locales (PMID 38764406; PMID 39821671).

En otros órganos sólidos la histología preimplantación tiene un papel menos sistemático. En corazón y pulmón la evaluación se apoya principalmente en función, hemodinámica, imagen, broncoscopia, perfusión y características del donante, reservándose la biopsia para dudas concretas. El principio examinable es que la viabilidad es multidimensional: una pieza histológica es una fotografía estructural, mientras que la perfusión de máquina puede aportar una prueba funcional dinámica.

4. RIÑÓN: BIOPSIA PREIMPLANTACIÓN Y BIOPSIA TIEMPO CERO

La biopsia renal del donante tiene dos escenarios que conviene diferenciar. La biopsia preimplantación se realiza antes de decidir o completar la utilización del órgano y puede influir en la aceptación. La biopsia tiempo cero documenta el estado basal del injerto en el momento de la implantación y es extraordinariamente útil para interpretar biopsias posteriores, porque permite distinguir lesión del donante de lesión adquirida. No todas las biopsias tiempo cero se obtienen con finalidad de selección.

El consenso Banff de 2025 para biopsias preimplantación de riñones de donante fallecido establece un mensaje de prudencia basado en la evidencia disponible: se deben evitar decisiones de descarte basadas en histología aislada y se debe favorecer la lectura por patólogos con experiencia en nefropatología, idealmente apoyada en redes digitales. La recomendación de promover imágenes de portaobjetos completo tiene una lógica práctica: muchos centros no disponen de un nefropatólogo presencial de guardia en el momento de la oferta, y una red de telepatología puede reducir variabilidad sin retrasar excesivamente la decisión (Husain et al., JASN 2025; PMID 40658487).

Los cuatro dominios estructurales clásicos son: glomeruloesclerosis global, fibrosis intersticial, atrofia tubular y lesión vascular crónica. Se han combinado en sistemas como la puntuación de Remuzzi. El dato que debes retener no es un corte mágico, sino qué representa cada componente: la glomeruloesclerosis estima pérdida de unidades filtrantes; fibrosis y atrofia tubular reflejan pérdida de parénquima funcional; la lesión arterial expresa enfermedad vascular crónica y condiciona reserva hemodinámica. La reproducibilidad mejora cuando se utilizan definiciones estandarizadas y observadores expertos.

La lesión tubular aguda es diferente. Puede ser llamativa y, sin embargo, potencialmente reversible. El error sería equipararla a reserva crónica perdida. De forma similar, una elevación de creatinina del donante puede reflejar lesión renal aguda recuperable y no necesariamente enfermedad renal crónica avanzada. Por eso la morfología se integra con el curso clínico. En una biopsia congelada, además, vacuolización, retracción y cambios nucleares pueden ser artefactuales.

La biopsia tiempo cero también sirve como control histórico. Si una biopsia realizada meses después muestra glomeruloesclerosis, fibrosis o una glomerulopatía, conocer si esas lesiones ya estaban presentes al implante modifica la interpretación. En la clasificación Banff actual incluso una microangiopatía trombótica temprana puede proceder del donante o de lesión perioperatoria y no debe adjudicarse automáticamente a AMR. El razonamiento temporal forma parte del diagnóstico.

5. HÍGADO: ESTEATOSIS, DAÑO DEL DONANTE Y PERFUSIÓN DE MÁQUINA

En el hígado donante la pregunta preimplantación clásica es la cuantificación de la esteatosis macrovesicular de gota grande, porque aumenta la vulnerabilidad a la lesión de isquemia-reperfusión. Sin embargo, la interpretación debe evitar dos simplificaciones. Primero, no toda grasa tiene el mismo significado: la esteatosis macrovesicular de gota grande tiene mayor impacto en la utilización que la microvesicular. Segundo, la aceptación no depende de una cifra histológica aislada, sino del conjunto de riesgos del donante, los tiempos de isquemia, la logística, el receptor y, cada vez más, la respuesta durante perfusión de máquina.

La biopsia también busca fibrosis significativa, hepatitis activa, lesión biliar, necrosis, siderosis u otras enfermedades inesperadas. En la práctica urgente, la cuantificación de grasa puede variar considerablemente entre observadores y entre biopsia congelada y material procesado en parafina. Por ello resulta útil describir explícitamente el tipo de esteatosis y la calidad de la muestra, y no ofrecer una falsa precisión decimal cuando la estimación es visual.

Las antiguas guías EASL distinguían de forma orientativa esteatosis macrovesicular leve, moderada y grave, pero las guías de trasplante hepático de EASL actualizadas en 2024 se sitúan en un entorno en el que la expansión de donantes y la perfusión de máquina han cambiado la selección. En agosto de 2026 no es prudente enseñar un único porcentaje como frontera universal de aceptación. La perfusión normotérmica permite observar al órgano funcionando antes del implante y combinar variables hepatocelulares y colangiocelulares. Revisiones recientes destacan lactato, equilibrio ácido-base, producción de bilis, flujos y composición biliar, pero también señalan que los puntos de corte no están universalmente estandarizados (EASL 2024; PMID 38764406; PMID 39821671).

Este cambio tiene una consecuencia conceptual para el patólogo: la histología preimplantación deja de ser una prueba binaria y pasa a formar parte de un perfil de riesgo dinámico. Una biopsia con esteatosis moderada puede interpretarse de manera diferente si el órgano muestra función metabólica satisfactoria durante perfusión y el resto del perfil es favorable. Al contrario, una histología aparentemente aceptable no corrige una perfusión inadecuada o un daño isquémico extremo.

6. INJERTO RENAL: CLASIFICACIÓN BANFF VIGENTE

El riñón es el órgano en el que la patología del trasplante está más formalizada. La referencia práctica vigente es la Current Reference Guide to the Banff Classification, actualizada el 20 de abril de 2026 y alineada con los cambios de 2019 y 2022. El informe Banff 2024, publicado en mayo de 2026, confirmó que no se introducían cambios en la clasificación renal, pero añadió herramientas de razonamiento para inflamación tubulointersticial, arteritis íntima y glomerulopatía postrasplante (PMID 41888020).

6.1. Qué se puntúa

Banff utiliza lesion scores que describen compartimentos concretos. Entre los fundamentales están i para inflamación intersticial en corteza no cicatricial, t para tubulitis, v para arteritis íntima, g para glomerulitis, ptc para capilaritis peritubular, ci para fibrosis intersticial, ct para atrofia tubular, cv para engrosamiento fibroso de la íntima arterial y cg para glomerulopatía del trasplante. Se añaden puntuaciones como ti, i-IFTA y t-IFTA para caracterizar inflamación en el contexto de cicatriz. Estas puntuaciones son descriptores; no equivalen automáticamente a una categoría diagnóstica.

6.2. TCMR

En la clasificación vigente, los cambios borderline requieren focos de tubulitis con inflamación intersticial por encima de los umbrales definidos por Banff. El TCMR agudo grado IA exige inflamación intersticial significativa y tubulitis moderada; el IB combina inflamación significativa con tubulitis grave. Los grados IIA, IIB y III se definen por arteritis íntima de intensidad creciente, de modo que la lesión v puede clasificar el rechazo vascular con independencia de los scores i o t (Banff Kidney Reference Guide, actualización 20/04/2026). El TCMR crónico activo incorpora inflamación en áreas de IFTA y tubulitis en túbulos atróficos no severos, siempre excluyendo causas alternativas como pielonefritis o nefropatía por BK.

Esta exclusión es crucial. La inflamación tubulointersticial no es específica de TCMR. BK, infección bacteriana, fármacos y otras lesiones pueden producir infiltrados y tubulitis. Si se diagnostica rechazo sin integrar microbiología, viremia, SV40 y distribución lesional, el tratamiento inmunosupresor puede agravar una infección viral.

6.3. AMR y el nuevo marco de inflamación microvascular

Para AMR activo, Banff exige tres grupos de evidencia: lesión activa compatible con AMR; evidencia de interacción actual anticuerpo-endotelio; y DSA circulantes. Entre las lesiones activas se incluyen inflamación microvascular, arteritis o microangiopatía trombótica sin otra causa. La interacción anticuerpo-endotelio puede demostrarse mediante C4d lineal, inflamación microvascular al menos moderada o, cuando está validado y disponible, diagnóstico transcriptómico de biopsia. La serología exige DSA frente al injerto actual (Banff Kidney Reference Guide 2026).

La inflamación microvascular (MVI) se resume mediante la suma g + ptc. En el marco vigente, una suma al menos moderada constituye una pieza importante del diagnóstico, pero en presencia de TCMR, borderline o infección la capilaritis peritubular aislada no basta: debe existir glomerulitis. Este detalle evita adjudicar al anticuerpo una capilaritis causada por otros procesos.

Banff 2022 introdujo dos fenotipos que debes conocer porque representan el giro conceptual moderno. El primero es probable AMR: existen DSA y alguna evidencia histológica de actividad compatible, pero no se alcanza el umbral completo de interacción anticuerpo-tejido y C4d es negativo. El segundo es MVI DSA-negativa y C4d-negativa, un fenotipo descriptivo de causa todavía incierta que requiere estudio diferencial. Banff 2024 reafirmó la utilidad de este marco sin cambiar los criterios.

6.4. AMR crónico activo y crónico

La glomerulopatía del trasplante (cg) y la multilaminación severa de la membrana basal de capilares peritubulares son lesiones de cronicidad. El AMR crónico activo combina lesión crónica con evidencia actual de interacción anticuerpo-tejido y DSA; el AMR crónico conserva lesiones crónicas y evidencia inmunológica histórica o actual, pero sin el criterio de actividad de interacción vigente. La microscopía electrónica puede ser decisiva para reconocer formas iniciales de glomerulopatía del trasplante y para valorar capilares peritubulares.

6.5. Otras lesiones del injerto renal

La categoría «otras» incluye nefropatía por poliomavirus, toxicidad por inhibidores de calcineurina, lesión tubular aguda, glomerulopatías recurrentes o de novo, pielonefritis y nefritis intersticial por fármacos. El informe completo debe permitir coexistencia de diagnósticos: un paciente puede tener, por ejemplo, IFTA moderada y una glomerulopatía recurrente, o TCMR junto con AMR si se cumplen criterios de ambos.

7. INJERTO HEPÁTICO: TCMR, AMR Y RECHAZO CRÓNICO

En hígado, la referencia anatomopatológica central continúa siendo la actualización Banff de 2016, que consolidó los criterios de TCMR e introdujo criterios de AMR hepático (Demetris et al., 2016; PMID 27273869). A diferencia del riñón, donde una gran parte del razonamiento se articula alrededor de compartimentos microvasculares y DSA, el diagnóstico clásico de TCMR hepático se apoya en la tríada de inflamación portal, lesión/inflamación de conductos biliares y endotelitis venosa.

El Rejection Activity Index (RAI) puntúa cada uno de esos tres componentes de 0 a 3 y genera una suma de 0 a 9. El sistema sirve para cuantificar actividad, pero la actualización Banff 2016 mantiene también una valoración global que integra distribución y severidad. No debes convertir el RAI en una calculadora ciega: estudios posteriores han demostrado solapamiento entre puntuaciones numéricas y valoración global, especialmente fuera del patrón clásico de TCMR temprano. De hecho, una revisión Banff publicada en agosto de 2026 subraya que el rechazo hepático tardío puede mostrar más actividad de interfase y perivenular, infiltrado más linfocítico y fibrosis, con menor prominencia de los rasgos portal-ductales clásicos, lo que puede infrarepresentarse en el RAI tradicional (Banff Liver Allograft Pathology Group, 2026; PMID 42600694).

El AMR hepático requiere correlación entre histología compatible, DSA y evidencia de interacción anticuerpo-endotelio, incluido C4d en el contexto adecuado. El hígado posee particularidades inmunológicas y el significado de DSA y C4d no es idéntico al renal. Banff 2016 proporcionó criterios para AMR agudo y crónico y recomendaciones de tinción e interpretación de C4d. El aprendizaje de examen debe ser conceptual: el diagnóstico no descansa en un marcador único.

El rechazo crónico clásico presenta dos grandes ejes morfológicos: pérdida progresiva de conductos biliares interlobulillares y arteriopatía obliterante. En biopsias con aguja la arteriopatía puede no muestrearse, de modo que la ductopenia adquiere especial relevancia. El diagnóstico exige distinguirla de colangiopatía isquémica, obstrucción biliar, recurrencia de colangitis esclerosante y toxicidades. La biopsia es además esencial para diferenciar rechazo de recurrencia de la enfermedad hepática original, esteatohepatitis del injerto, hepatitis viral, infección oportunista o lesión por fármacos.

8. INJERTO CARDÍACO: ISHLT, RECHAZO CELULAR Y pAMR

La biopsia endomiocárdica sigue siendo el sustrato morfológico de referencia para clasificar el rechazo cardíaco. En agosto de 2026 continúa vigente la formulación ISHLT revisada en 2005 para rechazo celular agudo, mientras la propia ISHLT ha iniciado en 2026 el proceso de revisión de esa nomenclatura. Esto significa que para el examen debes conocer la escala actual, pero también saber que no es una clasificación reciente.

Los grados son 0R, 1R, 2R y 3R. El 0R indica ausencia de rechazo. El 1R corresponde a infiltrado intersticial y/o perivascular con hasta un foco de daño miocitario. El 2R exige dos o más focos de infiltrado con daño miocitario asociado. El 3R muestra infiltrado difuso con daño miocitario multifocal, con posible edema, hemorragia y vasculitis (ISHLT Working Formulation, 2005). La letra «R» significa revisado y evita confusión con el sistema de 1990.

Un pitfall clásico es la lesión de Quilty, infiltrado endocárdico que puede extenderse al miocardio superficial y simular rechazo. La distribución y la relación con el endocardio ayudan a evitar el sobrediagnóstico. También hay que distinguir daño de isquemia, infección y efecto de procedimientos previos.

Para el rechazo mediado por anticuerpos, la formulación ISHLT de 2013 define categorías patológicas pAMR. pAMR0 significa histología e inmunopatología negativas; pAMR1(H+) presenta histología compatible con inmunopatología negativa; pAMR1(I+) muestra inmunopatología positiva sin histología compatible; pAMR2 combina ambas; pAMR3 añade lesión grave, como hemorragia intersticial, fragmentación capilar, inflamación mixta, picnosis/cariorrexis endotelial y edema marcado (Berry et al., 2013; PMID 24263017). Las guías ISHLT de cuidado del receptor cardíaco publicadas en 2023 mantienen esta estructura.

La inmunopatología cardíaca utiliza marcadores de activación de complemento y acumulación intravascular de macrófagos, especialmente C4d y CD68 en los protocolos validados. De nuevo, la interpretación se integra con DSA y situación clínica. El daño crónico del aloinjerto cardíaco se manifiesta sobre todo como vasculopatía del injerto, una proliferación intimal difusa que afecta vasos coronarios y que no se evalúa de manera adecuada con la biopsia endomiocárdica rutinaria por su propio patrón de muestreo.

9. INJERTO PULMONAR: A/B/C/D Y NUEVA DEFINICIÓN GAP DE AMR

La biopsia transbronquial pulmonar presenta dos dificultades inherentes: muestra una fracción pequeña de un órgano muy heterogéneo y la infección es un imitador constante del rechazo. El sistema ISHLT revisado de 2007 organiza la histología del aloinjerto pulmonar en cuatro ejes: A para rechazo agudo perivascular, B para inflamación de vía aérea, C para rechazo crónico de vía aérea/bronquiolitis obliterante y D para rechazo vascular crónico.

El grado A va de A0 a A4. A1 muestra infiltrados mononucleares perivasculares mínimos; A2, infiltrados más evidentes y frecuentes; A3, infiltrados densos que se extienden al intersticio alveolar con endotelitis frecuente; A4, infiltración difusa con daño neumocitario y patrón de lesión pulmonar aguda. La inflamación de pequeña vía aérea se clasifica como B0, B1R de bajo grado, B2R de alto grado o BX no valorable. C0/C1 expresa ausencia o presencia de bronquiolitis obliterante histológica, y D0/D1 ausencia o presencia de cambios vasculares crónicos (ISHLT 2007).

El diagnóstico de AMR pulmonar ha cambiado en 2026. El consenso ISHLT de 2016 utilizaba una combinación de disfunción del injerto, DSA, histología y C4d con grados de certeza. El nuevo documento publicado el 11 de junio de 2026 propone la definición GAP. En lugar de forzar todos los casos a una única etiqueta de certeza, se describen tres dimensiones: Graft, que documenta si existe disfunción del injerto; Antibody, que caracteriza la evidencia de anticuerpos; y Pathology, que recoge los hallazgos patológicos. El objetivo es aumentar precisión y hacer explícita la información disponible y la ausente (ISHLT 2026; PMID 42274447).

La histología compatible con AMR pulmonar no es específica. Capilaritis, daño alveolar agudo, lesión endotelial y otros patrones pueden verse en infección, aspiración, lesión de reperfusión u otras causas. C4d pulmonar ha mostrado problemas de sensibilidad y reproducibilidad, razón por la que el marco actual evita convertirlo en un requisito universal aislado. La exclusión rigurosa de infección sigue siendo esencial para la práctica, aunque el modelo diagnóstico moderno reconoce que procesos concurrentes pueden coexistir.

La disfunción crónica del aloinjerto pulmonar (CLAD) es un síndrome clínico-funcional que incluye fenotipos como el obstructivo asociado a bronquiolitis obliterante y otros patrones restrictivos. La bronquiolitis obliterante puede no aparecer en una biopsia transbronquial por su distribución parcheada; por tanto, una biopsia negativa no excluye el síndrome clínico. Esta es otra demostración de que muestreo y definición clínica no son intercambiables.

10. PÁNCREAS E INTESTINO TRASPLANTADOS

10.1. Páncreas

El páncreas dispone de una clasificación Banff específica. La propuesta de 2008 estableció tres grados de rechazo celular agudo —I leve, II moderado y III grave— y la actualización de 2011 desarrolló criterios para AMR. El rechazo mediado por anticuerpos pancreático se identifica mediante la integración de tres elementos: DSA circulantes, lesión microvascular morfológica y C4d en capilares interacinares. El documento de 2011 considera concluyente el AMR cuando están presentes los tres componentes y utiliza una categoría de sospecha cuando falta uno (PMID 21812920). Debes retener la lógica de integración, no trasladar sin más los criterios renales.

En el rechazo celular, la inflamación septal, venulitis, ductitis/acinitis y daño del parénquima se combinan para graduar severidad. Hay que distinguir pancreatitis, lesión isquémica, infección y recurrencia de enfermedad autoinmune cuando proceda. En trasplantes simultáneos páncreas-riñón, el comportamiento inmunológico de ambos injertos puede no ser idéntico y no debe asumirse que una biopsia renal representa siempre la situación pancreática.

10.2. Intestino

El intestino trasplantado es especialmente inmunogénico y exige biopsias endoscópicas múltiples porque el rechazo puede ser parcheado. El esquema consensuado tras el VIII International Small Bowel Transplant Symposium y validaciones posteriores gradúa el rechazo celular como indeterminado, leve, moderado o grave. Los ejes morfológicos son lesión de criptas, incremento de apoptosis epitelial, inflamación de la lámina propia, distorsión arquitectural y, en grados avanzados, pérdida de criptas, erosión y ulceración (PMID 15050150; PMID 12717210).

La apoptosis de criptas es muy útil pero no específica. Fármacos, infección viral, isquemia y enfermedad injerto contra huésped pueden producir apoptosis epitelial. La distribución, la intensidad, los cambios acompañantes y el contexto clínico son indispensables. Los cuadros graves pueden mostrar denudación mucosa y rechazo exfoliativo, asociado a alto riesgo de pérdida del injerto.

En el intestino, la vigilancia histológica tiene además una dimensión infecciosa: CMV, adenovirus y otras infecciones pueden producir enteritis ulcerativa y apoptosis. La inmunosupresión intensa hace especialmente peligrosa la confusión entre rechazo e infección, porque las decisiones terapéuticas van en direcciones opuestas.

11. TRASPLANTE HEMATOPOYÉTICO Y ENFERMEDAD INJERTO CONTRA HUÉSPED

En el trasplante de progenitores hematopoyéticos cambia la dirección del conflicto inmunológico. En el rechazo de un órgano sólido, el receptor ataca al injerto; en la enfermedad injerto contra huésped (EICH/GVHD), células inmunocompetentes del donante atacan tejidos del receptor. La piel, el tubo digestivo y el hígado son órganos diana clásicos. El SAS ha utilizado este concepto en exámenes de Anatomía Patológica, por lo que no debe relegarse a una nota marginal.

El consenso NIH de 2014 para patología de EICH crónica simplificó la conclusión histológica en tres categorías: sin EICH, posible EICH y EICH probable, buscando mejorar reproducibilidad (PMID 25639770). El patólogo debe describir la lesión y excluir diagnósticos alternativos, porque la histología rara vez es patognomónica en aislamiento.

11.1. Piel

En EICH cutánea aguda predominan cambios de dermatitis de interfase con apoptosis de queratinocitos, disqueratosis, vacuolización basal y, en casos intensos, separación dermoepidérmica. La distribución alrededor de anexos puede ser útil. El diagnóstico diferencial incluye erupción medicamentosa, exantemas virales y otras dermatitis de interfase. En la forma crónica pueden aparecer patrones liquenoides y esclerodermiformes; cuando predomina esclerosis, una biopsia superficial puede no mostrar la extensión adecuada, razón por la que los consensos de biopsia cutánea recomiendan adaptar la profundidad al fenotipo (PMID 25265987).

11.2. Tubo digestivo

La lesión gastrointestinal se centra en apoptosis de células epiteliales de criptas, pérdida glandular y daño mucoso progresivo. En colon puede haber criptas con cuerpos apoptóticos, destrucción criptal y denudación en casos graves. El problema es que fármacos —especialmente algunos inmunosupresores—, CMV, adenovirus, isquemia y otras infecciones pueden producir patrones solapados. La demostración de inclusiones o inmunohistoquímica viral, cuando procede, puede cambiar radicalmente la conducta.

11.3. Hígado

La EICH hepática afecta de forma característica el epitelio biliar, con lesión de pequeños conductos, colestasis y cambios inflamatorios variables. El diferencial con toxicidad farmacológica, sepsis, infección viral y sobrecarga férrica es frecuente. Un consenso específico sobre biopsias hepáticas tras trasplante alogénico hematopoyético insiste en interpretar la histología dentro del contexto clínico y de laboratorio (PMID 24385287).

12. INFECCIÓN, TOXICIDAD, ISQUEMIA Y RECURRENCIA: LOS GRANDES IMITADORES

La biopsia de trasplante debe contestar dos preguntas en paralelo: «¿hay rechazo?» y «¿qué otra causa explica o contribuye a la disfunción?». La inmunosupresión favorece infecciones oportunistas y neoplasias, mientras algunos inmunosupresores producen toxicidad directa. Además, la enfermedad que destruyó el órgano nativo puede recurrir.

12.1. Poliomavirus BK en riñón

La nefropatía por poliomavirus es el paradigma del imitador peligroso de TCMR. Produce lesión tubular, inclusiones virales, inflamación intersticial y tubulitis. La inmunohistoquímica para antígeno T grande de SV40 detecta replicación de poliomavirus y es una herramienta fundamental. La clasificación Banff 2018 combina la carga morfológica intrarrenal de virus (pvl) con el score de fibrosis intersticial ci para definir tres clases de nefropatía por poliomavirus (PMID 29279304), clasificación posteriormente validada (PMID 32654412).

El dato práctico no es solo «SV40 positivo». La infección puede ser focal, limitarse a médula y coexistir con inflamación intensa. Si se interpreta toda tubulitis como rechazo y se intensifica inmunosupresión, puede aumentar la replicación viral. Banff exige excluir causas como BK para determinados diagnósticos de TCMR crónico activo.

12.2. CMV y otras infecciones

CMV puede afectar tubo digestivo, pulmón, hígado y otros órganos, con inclusiones citomegálicas y positividad inmunohistoquímica. En pulmón y tubo digestivo la infección puede coexistir con rechazo. Adenovirus puede producir necrosis y inclusiones; hongos y bacterias generan patrones supurativos o necrotizantes. En el injerto pulmonar, cualquier capilaritis o daño alveolar debe interpretarse con estudio microbiológico y clínico porque la infección es un competidor diagnóstico mayor.

12.3. Toxicidad por inhibidores de calcineurina

En riñón, los inhibidores de calcineurina pueden producir lesión arteriolar, vacuolización tubular isométrica en determinados contextos, microangiopatía trombótica y fibrosis crónica. Ningún hallazgo aislado es completamente específico. Una microangiopatía trombótica, por ejemplo, también puede ser AMR, recurrencia de enfermedad, lesión perioperatoria o consecuencia de otros fármacos. Banff 2026 recuerda explícitamente que la TMA aguda es evidencia posible de lesión de AMR solo cuando se han excluido otras causas.

12.4. Isquemia-reperfusión

La lesión de isquemia-reperfusión puede producir lesión tubular aguda renal, necrosis hepatocitaria, edema y daño endotelial, o lesión pulmonar aguda. El tiempo postrasplante y la biopsia basal ayudan a no sobrediagnosticar rechazo. En una biopsia renal muy temprana, incluso la TMA puede proceder del donante o del episodio perioperatorio, circunstancia que el marco de razonamiento Banff actual contempla.

12.5. Recurrencia y enfermedad de novo

En riñón pueden recurrir glomerulopatías o aparecer otras de novo; en hígado pueden recurrir enfermedades autoinmunes, metabólicas o colangiopatías; en corazón y pulmón otras enfermedades del receptor pueden modificar el injerto. La comparación con el órgano nativo, la cronología y las técnicas complementarias son esenciales. En riñón, la inmunofluorescencia y la microscopía electrónica no deben omitirse cuando el patrón glomerular lo requiera.

13. PROLIFERACIONES LINFOIDES POSTRASPLANTE

Las proliferaciones linfoides asociadas a inmunodeficiencia e inmunodisregulación constituyen una complicación central del trasplante. Tradicionalmente se agruparon bajo el término PTLD según el contexto clínico postrasplante. La 5.ª edición de la WHO de tumores hematolinfoides modificó la arquitectura clasificatoria: integra morfología, estatus viral y contexto de inmunodeficiencia/inmunodisregulación, en lugar de usar exclusivamente el escenario clínico como primer nivel. La revisión publicada en 2024 sobre esta transición destaca que la WHO 5.ª edición de 2023 adopta esta aproximación más amplia (PMID 38195294).

Para el patólogo, la sospecha comienza con una proliferación linfoide en un receptor inmunosuprimido. Debe valorarse arquitectura, citología, linaje, clonalidad cuando proceda y relación con EBV mediante EBER-ISH. No todos los PTLD son EBV-positivos y el espectro morfológico es amplio, desde proliferaciones no destructivas hasta linfomas definidos. La clasificación final debe seguir la nomenclatura vigente de WHO-HAEM5 y explicar el contexto postrasplante.

La EBER por hibridación in situ es especialmente útil porque localiza el virus en las células de la lesión. Una PCR de EBV en sangre mide otra dimensión biológica y no sustituye la demostración tisular cuando se está clasificando una proliferación. La inmunohistoquímica se selecciona según morfología y linaje, evitando paneles rígidos que no respondan a una hipótesis.

Los PTLD pueden afectar el propio injerto, ganglios o localizaciones extranodales. En una biopsia renal, hepática o intestinal postrasplante, una infiltración linfoide atípica no debe etiquetarse de rechazo sin estudiar su composición. La monotonía, destrucción arquitectural, atipia, alto índice proliferativo o masas clínicas obligan a ampliar el estudio.

14. CÓMO ESTUDIAR E INFORMAR UNA BIOPSIA DE TRASPLANTE

Un buen informe de trasplante es reproducible y clínicamente accionable. Debe empezar por comprobar si la muestra es adecuada para el órgano y la pregunta. En riñón hay que documentar el número de glomérulos y arterias y seguir el procesamiento recomendado por Banff con niveles y tinciones apropiadas; C4d es parte del estudio de AMR y SV40 debe incorporarse cuando exista sospecha o protocolo. En corazón se debe conocer el número y calidad de fragmentos endomiocárdicos y distinguir lesión de Quilty. En pulmón la representación de parénquima alveolado y pequeñas vías aéreas condiciona la posibilidad de asignar grados A y B.

El segundo paso es describir lesiones antes de sintetizar mecanismo. En riñón: i, t, v, g, ptc, C4d, ci, ct, cv, cg y los scores adicionales pertinentes. En hígado: inflamación portal, daño ductal, endotelitis, actividad perivenular, fibrosis y otros patrones. En corazón: infiltrados, daño miocitario, edema, hemorragia, cambios capilares y marcadores inmunopatológicos. En pulmón: infiltrados perivasculares, extensión septal, inflamación bronquiolar, lesión alveolar, bronquiolitis obliterante y hallazgos infecciosos.

El tercer paso es integrar datos externos. Los DSA no son un accesorio del informe renal o cardíaco; forman parte del algoritmo de AMR. La función del injerto, el tiempo desde trasplante, episodios previos, incompatibilidad ABO, tratamiento reciente y microbiología pueden modificar la interpretación. Si faltan datos necesarios para cumplir criterios, es mejor emitir una conclusión condicionada que fingir certeza.

El cuarto paso es declarar coexistencias. Rechazo e infección pueden coexistir. AMR y TCMR pueden coexistir. Una glomerulopatía recurrente puede coexistir con IFTA. El informe no debe elegir una sola causa si la muestra demuestra varias. La clasificación Banff renal permite diagnósticos de distintas categorías simultáneamente.

El quinto paso es expresar límites. Una biopsia pulmonar negativa no excluye bronquiolitis obliterante. Una biopsia hepática con aguja puede no mostrar arteriopatía crónica. Una biopsia preimplantación renal puede no representar el órgano completo. La calidad del informe aumenta cuando se explica qué no puede responder la muestra.

En cuanto a nomenclatura, el informe debe citar la edición o año del sistema aplicado. «Compatible con rechazo» sin especificar Banff o ISHLT y su versión pierde trazabilidad. En 2026, por ejemplo, un informe pulmonar que utilice el marco AMR de 2016 sin mencionar la actualización GAP de 2026 estaría desactualizado.

15. PERLAS DE EXAMEN SAS Y ACTUALIZACIÓN DE CONCEPTOS

Estas perlas muestran dos tipos de pregunta. Unas examinan mecanismos estables —hiperagudo por anticuerpos preformados, T citotóxicos en rechazo—. Otras examinan marcadores cuya interpretación evoluciona —C4d—. En una oposición de especialista debes saber responder conforme al conocimiento vigente sin perder de vista qué afirmación concreta validó la plantilla oficial de la convocatoria.

16. ERRORES DIAGNÓSTICOS DE ALTO IMPACTO

16.1. «C4d positivo = AMR»

Es el error más rentable de evitar. En riñón, C4d forma parte del criterio de interacción anticuerpo-tejido, pero no es la única vía para demostrarla; además puede existir C4d sin rechazo. En pulmón su rendimiento es todavía más variable y la ISHLT 2026 ha adoptado un marco multidimensional. En corazón se interpreta dentro de pAMR junto con histología e inmunopatología.

16.2. «Toda tubulitis es TCMR»

BK, pielonefritis y fármacos pueden producir inflamación tubulointersticial. Banff obliga a considerar infecciones antes de clasificar determinados patrones. El mismo principio se aplica a apoptosis de criptas en intestino y EICH.

16.3. «La biopsia preimplantación decide sola»

Banff 2025 insiste en integrar clínica e histología y reconoce heterogeneidad, variabilidad y limitaciones de muestreo. Una cuña subcapsular o una lectura urgente no son el órgano completo.

16.4. «Agudo = temprano; crónico = tardío»

El tiempo orienta, pero no define el mecanismo. Un TCMR activo puede aparecer tarde; lesiones crónicas pueden estar presentes desde el donante; una biopsia precoz puede mostrar enfermedad previa del órgano. La biopsia tiempo cero ayuda a reconstruir esa cronología.

16.5. «Una clasificación sirve para todos los órganos»

Banff renal, Banff hepático, Banff pancreático e ISHLT cardíaco/pulmonar comparten principios pero no criterios intercambiables. La lesión que define un grado en riñón no se traslada a pulmón. El patólogo debe declarar sistema y versión.

16.6. «La histología negativa excluye rechazo crónico»

El muestreo manda. La bronquiolitis obliterante puede escapar a la biopsia transbronquial; la arteriopatía crónica hepática puede no aparecer en una aguja; la vasculopatía coronaria no se representa adecuadamente en biopsias endomiocárdicas rutinarias.

16.7. «Una lesión explica todo el injerto»

Los procesos coexisten. Rechazo e infección, TCMR y AMR, daño crónico y recurrencia, toxicidad y lesión isquémica pueden superponerse. El informe debe priorizar y jerarquizar, pero no borrar coexistencias demostradas.

17. REFERENCIAS Y VIGENCIA DE FUENTES

17.1. Referencias principales

• Banff Foundation for Allograft Pathology. Current Reference Guide to the Banff Classification for Renal Transplant Pathology. Versión web actualizada 20/04/2026. Referencia operativa vigente para criterios renales.
• Naesens M, et al. The Banff 2024 Kidney Meeting Report: Rejection as a spectrum of phenotypes and focus on differential diagnostic reasoning. Am J Transplant. 2026;26:922-936. PMID: 41888020.
• Naesens M, et al. The Banff 2022 Kidney Meeting Report: Reappraisal of microvascular inflammation and the role of biopsy-based transcript diagnostics. Am J Transplant. 2024;24:338-349. PMID: 38032300.
• Husain SA, et al. Preimplantation Histopathologic Assessment of Deceased Donor Kidneys: Recommendations from the Banff Time-Zero Biopsy Working Group. J Am Soc Nephrol. 2025. PMID: 40658487.
• Liapis H, et al. Banff Histopathological Consensus Criteria for Preimplantation Kidney Biopsies. Am J Transplant. 2017. PMID: 27333454.
• Demetris AJ, et al. 2016 Comprehensive Update of the Banff Working Group on Liver Allograft Pathology: Introduction of Antibody-Mediated Rejection. Am J Transplant. 2016;16:2816-2835. PMID: 27273869.
• Banff Liver Allograft Pathology Group. Late rejection activity is insufficiently represented in the current diagnostic framework—rationale and goals for revision. 2026. PMID: 42600694.
• Stewart S, et al. Revision of the 1990 Working Formulation for the Standardization of Nomenclature in the Diagnosis of Heart Rejection. J Heart Lung Transplant. 2005;24:1710-1720.
• Berry GJ, et al. The 2013 ISHLT Working Formulation for the pathologic diagnosis of antibody-mediated rejection in heart transplantation. J Heart Lung Transplant. 2013;32:1147-1162. PMID: 24263017.
• Stewart S, et al. Revision of the 1996 Working Formulation for the Standardization of Nomenclature in the Diagnosis of Lung Rejection. J Heart Lung Transplant. 2007;26:1229-1242.
• Calabrese F, et al. ISHLT Scientific Statement on pulmonary antibody-mediated rejection and proposed Graft, Antibody, and Pathology (GAP) definition. J Heart Lung Transplant. 2026. PMID: 42274447.
• Drachenberg CB, et al. Guidelines for the diagnosis of antibody-mediated rejection in pancreas allografts—updated Banff grading schema. Am J Transplant. 2011. PMID: 21812920.
• Wu T, et al. A schema for histologic grading of small intestine allograft acute rejection. Transplantation. 2003. PMID: 12717210.
• Ruiz P, et al. Histological criteria for acute cellular rejection in human small bowel allografts. Transplant Proc. 2004. PMID: 15050150.
• Shulman HM, et al. NIH Consensus Development Project on chronic GVHD: 2014 Pathology Working Group Report. Biol Blood Marrow Transplant. 2015. PMID: 25639770.
• Nickeleit V, et al. The Banff Working Group Classification of Definitive Polyomavirus Nephropathy. J Am Soc Nephrol. 2018. PMID: 29279304.
• Carbone A, et al. Immune deficiency/dysregulation-associated lymphoproliferative disorders. Revised classification and management. Blood Rev. 2024. PMID: 38195294.
• EASL. Clinical Practice Guidelines on Liver Transplantation. Actualización publicada en 2024.
• de Vries Y, et al. / revisiones contemporáneas de perfusión. Viability assessment during ex-situ liver machine perfusion. 2024. PMID: 38764406; revisión de criterios NMP hasta 2024, PMID: 39821671.

17.2. Vigencia de fuentes — agosto de 2026

Palabras clave: trasplante, aloinjerto, rechazo hiperagudo, TCMR, AMR, DSA, C4d, Banff, inflamación microvascular, glomerulitis, capilaritis peritubular, tubulitis, endotelitis, biopsia tiempo cero, viabilidad preimplantación, perfusión normotérmica, pAMR, GAP, EICH, BK, SV40, PTLD.