1. INTRODUCCIÓN: POR QUÉ LA EDAD CAMBIA LA PATOLOGÍA

En Anatomía Patológica pediátrica no basta con trasladar al niño el catálogo de lesiones del adulto. El organismo en crecimiento está sometido a un programa de desarrollo, maduración y remodelado que cambia de forma continua la respuesta a la agresión. Una misma alteración molecular puede producir una malformación si actúa durante la organogénesis, una displasia si altera la organización de un tejido en desarrollo, una enfermedad metabólica cuando se acumula un sustrato tras el nacimiento o una neoplasia si desregula una población progenitora. La edad gestacional, la edad posnatal y el contexto del desarrollo son por tanto variables diagnósticas, no simples datos administrativos.

Este tema reúne cuatro grandes dominios que en la práctica se solapan: patología del desarrollo y anomalías congénitas; enfermedad fetal y neonatal, en la que la placenta y la prematuridad son determinantes; muerte súbita del lactante, que exige una investigación protocolizada y no un diagnóstico morfológico aislado; y neoplasias pediátricas, cuya biología genética difiere de forma sustancial de la de la mayoría de los cánceres del adulto. La WHO Classification of Paediatric Tumours, 5.ª edición, volumen 7, publicada en 2023, reconoce precisamente esa singularidad y organiza de forma transversal tumores de múltiples órganos bajo un marco específicamente pediátrico.

Para el patólogo, el primer principio práctico es que la cronología orienta la etiología. Una anomalía estructural presente al nacimiento puede proceder de un error intrínseco de morfogénesis, de una destrucción extrínseca de un tejido inicialmente normal o de una fuerza mecánica que deforme un órgano ya formado. Un recién nacido prematuro con insuficiencia respiratoria puede presentar síndrome de dificultad respiratoria por déficit de surfactante, pero la evolución bajo ventilación y oxígeno puede transformar el cuadro hacia una enfermedad pulmonar crónica de la prematuridad. Un lactante encontrado muerto durante el sueño no debe etiquetarse como síndrome de muerte súbita hasta haber excluido causas naturales y no naturales mediante autopsia completa, investigación de la escena y revisión de la historia, tal como recuerda la American Academy of Pediatrics en su actualización de 2022.

El segundo principio es que la patología pediátrica exige integrar el binomio feto-placenta. La placenta no es un accesorio del caso obstétrico: es un órgano transitorio que registra perfusión materna, perfusión fetal, infección, inflamación y alteraciones de maduración. El consenso de Amsterdam de 2016 (PMID 27223167) estandarizó la toma de muestras y la terminología de lesiones como malperfusión vascular materna, malperfusión vascular fetal, infección ascendente y villitis de etiología desconocida. Esa nomenclatura sigue siendo la base internacional para comunicar la patología placentaria y resulta esencial cuando se estudian muerte fetal, restricción del crecimiento, prematuridad o lesión neurológica neonatal.

El tercer principio es molecular. Los cánceres pediátricos, en conjunto, suelen mostrar menos mutaciones somáticas puntuales que los cánceres del adulto y una mayor importancia relativa de fusiones génicas, alteraciones de número de copias, reordenamientos, eventos de desarrollo y predisposición constitucional. Una revisión genómica de referencia de 2019 (PMID 30872516) resume esta diferencia; el NCI mantiene además que aproximadamente un 8-10% de los cánceres infantiles se asocian a variantes germinales patogénicas en genes de predisposición, cifra coherente con el estudio de 2015 que encontró variantes patogénicas o probablemente patogénicas en el 8,5% de 1.120 pacientes pediátricos (PMID 26580448). No memorices el porcentaje como una constante biológica: memoriza el concepto de predisposición germinal clínicamente relevante y la necesidad de correlación con el tumor y la historia familiar.

2. PATOLOGÍA DEL DESARROLLO Y ANOMALÍAS CONGÉNITAS

La Organización Mundial de la Salud define los trastornos congénitos como anomalías estructurales o funcionales que se originan durante la vida intrauterina y pueden detectarse prenatalmente, al nacimiento o más tarde durante la infancia. La definición incluye por tanto defectos anatómicos, cromosómicos, monogénicos y metabólicos. Para el patólogo, sin embargo, es más útil clasificar el mecanismo morfogenético, porque dos anomalías externamente parecidas pueden tener mecanismos y riesgos de recurrencia muy distintos.

La distinción entre agenesia, aplasia, hipoplasia y atresia es especialmente rentable en un examen. Agenesia significa ausencia completa de un órgano por falta de formación de su primordio. Aplasia implica presencia de un rudimento sin desarrollo funcional completo. Hipoplasia indica un órgano formado pero cuantitativamente insuficiente. Atresia significa ausencia u obliteración de una luz o de un orificio normalmente permeable. Este último concepto fue preguntado de forma directa por el SAS en 2025.

El momento del desarrollo condiciona la expresión del daño. Durante el periodo embrionario temprano, cuando predomina la organogénesis, una agresión importante puede causar pérdida embrionaria o malformaciones mayores. En periodos posteriores, cuando el patrón básico de órganos ya está establecido, predominan alteraciones del crecimiento, la maduración funcional o lesiones específicas de órganos. Este principio es más seguro que memorizar calendarios rígidos, porque muchos órganos mantienen ventanas de vulnerabilidad prolongadas y diferentes tejidos dentro del mismo órgano no maduran de forma simultánea.

Una secuencia no debe confundirse con un síndrome. En una secuencia existe una lesión inicial que desencadena una cadena de consecuencias. El manual WHO/CDC de vigilancia de defectos congénitos de 2020 utiliza como ejemplo la secuencia de Robin: la micrognatia favorece desplazamiento posterior de la lengua y este puede interferir en el cierre del paladar. En un síndrome, en cambio, varias alteraciones derivan de una causa común —por ejemplo una anomalía cromosómica— sin que una sea necesariamente consecuencia mecánica de la otra.

En la autopsia fetal y neonatal es fundamental describir antes de interpretar. Peso, longitud, perímetros, proporciones corporales, rasgos dismórficos, implantación de orejas, número y disposición de dedos, genitales, cordón umbilical, placenta y malformaciones internas deben documentarse de forma sistemática. La interpretación genética posterior será mejor cuanto más precisa sea la fenotipificación. Esto es especialmente importante porque la secuenciación masiva puede identificar variantes de significado incierto: una variante molecular sin un fenotipo bien documentado no sustituye a una autopsia de calidad.

3. BASES GENÉTICAS, CROMOSÓMICAS Y TERATÓGENAS

Las anomalías congénitas pueden originarse por alteraciones cromosómicas, variantes monogénicas, mecanismos multifactoriales, exposiciones ambientales, infecciones, alteraciones nutricionales o interacciones entre varios factores. La WHO (ficha de trastornos congénitos, 2023) subraya que en una proporción importante no puede establecerse una causa única. Para el opositor esto tiene una consecuencia: evita respuestas absolutas que pretendan atribuir la mayoría de las malformaciones a un solo mecanismo.

3.1. Alteraciones cromosómicas

Las anomalías numéricas resultan habitualmente de errores de segregación cromosómica. Las trisomías autosómicas compatibles con supervivencia hasta el nacimiento se concentran clásicamente en los cromosomas 21, 18 y 13, aunque la supervivencia y el espectro fenotípico son muy diferentes. Las anomalías de cromosomas sexuales suelen tener mayor tolerancia por mecanismos de compensación de dosis y por la menor densidad génica del cromosoma Y. En el estudio anatomopatológico, el patrón de múltiples malformaciones debe activar la posibilidad de una anomalía cromosómica y justificar conservación adecuada de material para estudios genéticos.

En la trisomía 21 existe, además del fenotipo malformativo, una asociación definida con neoplasias hematológicas infantiles. El NCI actualiza que los niños con síndrome de Down tienen un riesgo de leucemia superior al de la población pediátrica general. Para este tema es más útil comprender la conexión entre desarrollo, dosis génica y predisposición neoplásica que memorizar cifras de riesgo aisladas que pueden variar con la cohorte y la edad.

3.2. Enfermedades monogénicas y errores innatos del metabolismo

Las variantes monogénicas pueden alterar proteínas estructurales, receptores, canales, enzimas o reguladores del desarrollo. El fenotipo puede ser puramente anatómico o manifestarse tras el nacimiento, cuando una vía metabólica se vuelve funcionalmente relevante. En los errores innatos del metabolismo la morfología puede ser inespecífica: hepatomegalia, esteatosis, vacuolización, depósito lisosomal, cardiomiopatía o lesión neurológica. Por eso, en la autopsia de un neonato o lactante con sospecha metabólica deben reservarse muestras adecuadas antes de fijarlo todo en formol. La fijación destruye la posibilidad de determinados análisis enzimáticos y limita algunos estudios bioquímicos.

3.3. Teratógenos: pensar en mecanismo y ventana de exposición

Un teratógeno es una exposición capaz de alterar el desarrollo embriofetal. Su efecto depende de la dosis, el momento, la susceptibilidad genética materna y fetal, y la capacidad de la sustancia para alcanzar el compartimento fetal. No todo fármaco administrado en embarazo es teratógeno y no todo defecto tras una exposición implica causalidad. En un examen, la clave es distinguir asociaciones consolidadas de asociaciones especulativas.

Entre los factores ambientales reconocidos por la WHO se encuentran determinadas infecciones maternas, radiación, contaminantes, diabetes materna y algunos fármacos; las deficiencias de folato e yodo son ejemplos de factores nutricionales prevenibles. El alcohol es un ejemplo de teratógeno con efecto neurodesarrollativo y somático, mientras que el ácido retinoico y determinados antiepilépticos muestran patrones malformativos característicos. El patólogo debe recordar que el aspecto final puede no revelar por sí solo el agente: la correlación con la historia obstétrica y farmacológica es obligada.

3.4. Multifactorialidad y umbral

Muchas anomalías comunes no siguen un patrón mendeliano simple. En el modelo multifactorial, múltiples variantes de susceptibilidad y factores ambientales desplazan el riesgo hasta superar un umbral. Desde el punto de vista anatomopatológico, este concepto explica por qué una misma malformación puede ser aislada en un paciente, parte de un síndrome monogénico en otro y consecuencia de una anomalía cromosómica en un tercero. El diagnóstico morfológico es el comienzo del razonamiento etiológico, no su final.

Cuando hay múltiples anomalías, el examen debe buscar patrones: lateralidad, simetría, asociación entre órganos, defectos de línea media, anomalías de segmentación, afectación de derivados de una misma cresta neural o arco faríngeo, y lesiones placentarias que sugieran insuficiencia o infección. En la era genómica, la autopsia pediátrica tiene un valor renovado precisamente porque proporciona el fenotipo estructurado que permite interpretar variantes.

4. PREMATURIDAD, RESTRICCIÓN DEL CRECIMIENTO Y PLACENTA

La prematuridad no es una enfermedad única, sino un estado de inmadurez que modifica el riesgo de lesión en prácticamente todos los órganos. Pulmón, intestino, retina, encéfalo, riñón y sistema inmunitario se encuentran en fases de desarrollo distintas a las de un recién nacido a término. La patología neonatal moderna debe distinguir entre lesión primaria por inmadurez, lesión secundaria a la causa del parto prematuro y lesión iatrogénica o asociada a los cuidados intensivos.

La restricción del crecimiento fetal (FGR) es un concepto fisiopatológico: el feto no alcanza su potencial de crecimiento. No debe equipararse automáticamente a pequeño para la edad gestacional, que es una definición estadística. Un feto pequeño puede ser constitucionalmente pequeño y un feto con FGR puede situarse por encima de un punto de corte estadístico si su potencial era mayor. Para el patólogo, la placenta ayuda a resolver la diferencia cuando muestra lesiones coherentes con insuficiencia placentaria.

4.1. Malperfusión vascular materna

El consenso de Amsterdam (2016, PMID 27223167) estandarizó la denominación maternal vascular malperfusion. El patrón integra hallazgos macroscópicos y microscópicos relacionados con perfusión deficiente del espacio intervelloso desde la circulación materna. Puede asociarse a infartos, alteraciones deciduales de las arterias espirales, maduración vellosa acelerada y otros cambios que deben interpretarse según edad gestacional y extensión. No conviene reducir el diagnóstico a un único hallazgo aislado.

4.2. Malperfusión vascular fetal

La fetal vascular malperfusion refleja compromiso de la circulación fetal placentaria y puede relacionarse con trombosis, alteraciones del cordón o estados fetales predisponentes. Microscópicamente pueden observarse trombos, pérdida de vasos en vellosidades terminales y cambios avasculares, pero la interpretación debe ajustarse a los criterios de Amsterdam y al muestreo adecuado. En una muerte fetal, confundir cambios post mortem con lesión vascular antemortem es un error clásico.

4.3. Infección ascendente y respuesta inflamatoria

La inflamación aguda de membranas y placa corial suele reflejar una respuesta materna a infección ascendente; la afectación de vasos fetales del cordón o placa corial expresa respuesta inflamatoria fetal. La graduación y estadificación deben aplicarse con terminología estandarizada. En el neonato prematuro, la inflamación intraamniótica puede coexistir con sepsis, lesión pulmonar y neurológica, pero la presencia de corioamnionitis histológica no equivale por sí sola a demostrar infección fetal sistémica.

4.4. Placenta como órgano de investigación etiológica

En casos de muerte fetal, prematuridad extrema, restricción de crecimiento, hidropesía, infección o encefalopatía neonatal, la placenta puede aportar la lesión causal o un factor contribuyente. El protocolo de muestreo es tan importante como la interpretación: una lesión focal no se diagnostica si no se toma la muestra adecuada. El consenso de Amsterdam nació precisamente para reducir la variabilidad interobservador y entre laboratorios en la toma de muestras y en la terminología.

4.5. SARS-CoV-2 y placenta: qué permanece vigente

La pandemia añadió una entidad bien caracterizada: la placentitis por SARS-CoV-2. La descripción morfológica clásica combina intervillositis histiocítica crónica, necrosis del trofoblasto y depósito perivelloso de fibrina; la demostración del virus en tejido placentario mediante técnicas validadas es esencial para clasificar la infección placentaria con rigor. El consenso NIH/NICHD de 2021 propuso categorías de infección definitiva, probable, posible e improbable según demostración de virus, localización y replicación. Una revisión de CAP de 2025 insiste en que IHQ y RNA-ISH son herramientas esenciales para la clasificación y el diferencial (PMID 40090361).

4.6. Encéfalo del prematuro: hemorragia de matriz germinal y lesión de sustancia blanca

La prematuridad también define una vulnerabilidad cerebral específica. La matriz germinal es una región transitoria, muy vascularizada y metabólicamente activa del cerebro en desarrollo. Sus vasos inmaduros, la regulación todavía inestable del flujo cerebral y las oscilaciones hemodinámicas propias del neonato crítico favorecen la hemorragia de matriz germinal con extensión intraventricular (GMH-IVH). Una revisión de 2025 (PMID 40350213) mantiene GMH-IVH como una de las formas principales de lesión hemorrágica cerebral del prematuro y subraya su posible evolución a dilatación ventricular posthemorrágica e infarto hemorrágico periventricular.

Desde el punto de vista anatomopatológico, la hemorragia suele originarse en la región subependimaria de la matriz germinal y puede permanecer localizada o romper el epéndimo y alcanzar el sistema ventricular. La extensión al parénquima no debe interpretarse simplemente como «la hemorragia que se desborda»: el llamado infarto hemorrágico periventricular se relaciona con compromiso del drenaje venoso y lesión secundaria del parénquima. Esta distinción importa porque cambia el mecanismo y el pronóstico.

El otro gran patrón es la lesión de la sustancia blanca del prematuro. La forma quística clásica de leucomalacia periventricular sigue siendo reconocible, pero en la práctica actual son frecuentes formas microscópicas o difusas vinculadas a lesión de preoligodendrocitos, inflamación, estrés oxidativo, hipoxia-isquemia y alteración posterior de la maduración. Por eso el encéfalo de un prematuro puede tener un volumen y una organización anómalos aunque no exista una gran cavidad necrótica visible. La revisión de 2025 sobre lesión cerebral de la prematuridad (PMID 41077466) enfatiza que hemorragia, lesión de sustancia blanca, lesión de sustancia gris y dismaduración pueden coexistir.

En autopsia, la interpretación exige conocer la edad gestacional y el tiempo de supervivencia. La matriz germinal es una estructura normal del cerebro inmaduro; no debe confundirse con una proliferación patológica. Del mismo modo, una hemorragia reciente y una lesión en organización representan momentos distintos de la evolución. El muestreo debe incluir regiones periventriculares, ganglios basales, tálamo, tronco, cerebelo y corteza, y debe correlacionarse con ecografía transfontanelar o resonancia si estuvieron disponibles.

4.7. Cardiopatías congénitas: patrón anatómico antes que lista de nombres

Las cardiopatías congénitas son uno de los grupos de trastornos congénitos graves más frecuentes señalados por la WHO. Para Anatomía Patológica interesa un enfoque morfológico secuencial: posición y conexiones auriculares, conexión auriculoventricular, morfología ventricular, conexión ventriculoarterial, septos, válvulas, tractos de salida, grandes vasos y arco aórtico. Un diagnóstico correcto no se obtiene mirando solo una comunicación interventricular: se reconstruye la arquitectura completa.

La tetralogía de Fallot es el ejemplo clásico de malformación con un mecanismo morfogenético unificador. Sus componentes son comunicación interventricular, obstrucción del tracto de salida derecho —habitualmente subpulmonar—, cabalgamiento de la aorta e hipertrofia ventricular derecha secundaria. La hipertrofia es una consecuencia hemodinámica, mientras que la desviación anterosuperior del septo infundibular participa en la arquitectura de la malformación. No forma parte de la tetralogía la atresia tricuspídea, que define otro espectro de cardiopatía.

En autopsia fetal o neonatal, la cardiopatía debe relacionarse con otras malformaciones y con genética. Defectos conotruncales, alteraciones del arco y determinados patrones septales pueden formar parte de síndromes cromosómicos o monogénicos. La descripción anatómica precisa sigue siendo imprescindible incluso cuando existe un diagnóstico prenatal molecular: la genética explica el mecanismo, pero no sustituye la cartografía morfológica del corazón.

5. INFECCIONES FETALES Y PERINATALES

Las infecciones congénitas pueden alcanzar al feto por vía transplacentaria hematógena, ascendente desde el tracto genital, durante el parto o en el periodo neonatal. La anatomía patológica debe responder dos preguntas diferentes: ¿hay una lesión compatible con infección? y ¿puedo demostrar el agente?. Una morfología sugestiva no sustituye a la confirmación microbiológica, inmunohistoquímica o molecular cuando esta es necesaria.

5.1. Patrón transplacentario

Las infecciones hematógenas maternas suelen comprometer primero la placenta y pueden producir villitis, intervillositis u otras lesiones dependiendo del agente y del momento. El feto puede mostrar afectación multiorgánica, hepatosplenomegalia, alteraciones hematopoyéticas, encefalitis, calcificaciones o lesión pulmonar. El patrón clásico «TORCH» es útil como recordatorio histórico, pero no debe convertirse en un panel ciego: hoy la selección de pruebas debe basarse en morfología, historia materna y epidemiología.

5.2. Citomegalovirus

El CMV congénito puede mostrar citomegalia con inclusiones intranucleares y citoplasmáticas, especialmente en epitelios y estroma. La IHQ para CMV permite confirmar células infectadas cuando la morfología es escasa o dudosa. La afectación del sistema nervioso central puede acompañarse de alteraciones del desarrollo y calcificaciones. El principio de examen es buscar el agente en múltiples órganos y en la placenta, no limitarse al órgano clínicamente dominante.

5.3. Toxoplasma, sífilis, rubéola y otros agentes

En toxoplasmosis pueden existir lesiones encefálicas, coriorretinitis y afectación sistémica; la demostración del parásito puede ser difícil y requiere correlación serológica y molecular. La sífilis congénita puede producir plasmocitosis, hepatitis, alteraciones óseas y placentomegalia, pero ninguna de estas lesiones aislada es específica. La rubéola congénita se entiende mejor como alteración del desarrollo vinculada a infección durante ventanas críticas, con cardiopatía, afectación ocular y auditiva. Parvovirus B19 tiene una lógica distinta: infecta precursores eritroides y puede producir anemia fetal grave e hidropesía; la morfología puede mostrar inclusiones en precursores eritroides y la confirmación molecular o inmunohistoquímica es decisiva.

5.4. Infección ascendente

En la infección ascendente, el trayecto anatómico importa. La respuesta materna suele comenzar en membranas y placa corial; la respuesta fetal puede manifestarse como flebitis de vena umbilical, arteritis umbilical y vasculitis de placa corial. En el feto/neonato pueden coexistir neumonía, sepsis y meningitis. La presencia de neutrófilos en el cordón es un marcador de respuesta fetal, pero no identifica por sí sola el microorganismo.

5.5. Autopsia perinatal orientada a infección

La autopsia debe planificarse antes de abrir el cadáver. Si se sospecha infección, hay que obtener muestras estériles para cultivo y/o PCR antes de contaminar cavidades; conservar tejido congelado cuando proceda; estudiar placenta y cordón; y seleccionar bloques de pulmón, hígado, bazo, cerebro, corazón, riñón y otros órganos según el cuadro. En determinadas infecciones, la autólisis puede ocultar detalles histológicos, de modo que la interpretación debe integrar la calidad de conservación.

6. PATOLOGÍA PULMONAR NEONATAL: SDR Y DAÑO DE LA PREMATURIDAD

El pulmón prematuro es vulnerable porque debe asumir intercambio gaseoso antes de completar su maduración estructural y bioquímica. El síndrome de dificultad respiratoria neonatal (SDR), históricamente denominado enfermedad de membranas hialinas, se debe fundamentalmente a déficit de surfactante en el contexto de inmadurez pulmonar. Las European Consensus Guidelines on RDS 2025, publicadas en 2026 y basadas en evidencia hasta mediados de 2025 (PMID 41802129), mantienen este fundamento fisiopatológico y enfatizan soporte respiratorio no invasivo, uso precoz y selectivo de surfactante y estrategias de protección pulmonar.

6.1. Del déficit de surfactante a la membrana hialina

El surfactante reduce la tensión superficial alveolar. Cuando es insuficiente, aumenta la tendencia al colapso de unidades respiratorias al final de la espiración, disminuye la distensibilidad y aparece un círculo de atelectasia, hipoxemia y lesión epitelial/endotelial. La lesión de la barrera alveolocapilar permite salida de proteínas plasmáticas que, mezcladas con restos celulares, forman las membranas hialinas eosinófilas que tapizan conductos y alvéolos. La membrana es por tanto una consecuencia morfológica del daño, no el defecto bioquímico primario.

En autopsias actuales, el aspecto clásico puede estar modificado por surfactante exógeno, CPAP y estrategias ventilatorias modernas. Esto es importante: una definición histológica construida en la era previa al surfactante no debe aplicarse de forma rígida a un neonato tratado intensivamente. La correlación con edad gestacional, evolución respiratoria, radiología y tratamiento es imprescindible.

6.2. Displasia broncopulmonar

La enfermedad pulmonar crónica de la prematuridad ha cambiado con la supervivencia de neonatos extremadamente inmaduros y el uso de tratamientos menos lesivos. La llamada «nueva» displasia broncopulmonar muestra sobre todo alteración del desarrollo alveolar y vascular, con simplificación de la arquitectura pulmonar, más que la fibrosis destructiva intensa de la forma histórica asociada a ventilación agresiva. En el examen, piensa en una interacción entre inmadurez + oxígeno + presión/volumen + inflamación + infección, no en un único mecanismo.

6.3. Otras lesiones pulmonares del recién nacido

La aspiración de meconio ocurre típicamente en fetos maduros o postérmino sometidos a estrés y combina obstrucción de vía aérea, inflamación química, inactivación de surfactante y alteraciones de ventilación/perfusión. Histológicamente puede identificarse material meconial en espacios aéreos con respuesta de macrófagos y lesión epitelial. La hipertensión pulmonar persistente del recién nacido puede coexistir con aspiración, infección, hipoxia o hipoplasia pulmonar y debe valorarse con el contexto cardiovascular y pulmonar.

La hipoplasia pulmonar representa una cantidad insuficiente de parénquima para la edad gestacional y suele ser secundaria a condiciones que limitan el crecimiento pulmonar, como oligohidramnios prolongado, reducción del espacio torácico o hernia diafragmática. En autopsia, las mediciones de peso pulmonar y relaciones organométricas pueden apoyar el diagnóstico, pero deben usarse con tablas y metodología validadas; no deben improvisarse puntos de corte sin referencia.

7. ENTEROCOLITIS NECROSANTE Y PATOLOGÍA DIGESTIVA NEONATAL

La enterocolitis necrosante (NEC) es una enfermedad intestinal grave que afecta predominantemente a recién nacidos prematuros. Una revisión de 2024 (PMID 38564081) y la revisión de Annual Review of Pathology publicada en 2026 (PMID 40953322) resumen una patogenia multifactorial en la que convergen inmadurez de la barrera intestinal, respuesta inmune desregulada, microbiota, alimentación, perfusión y factores ambientales. No existe un único agente causal ni una lesión molecular exclusiva que explique todos los casos.

7.1. Morfología

Macroscópicamente el intestino puede mostrar distensión, congestión, áreas hemorrágicas, necrosis y perforación. La neumatosis intestinal, reflejo de gas en la pared, es un hallazgo clínico-radiológico característico y puede tener correlato macroscópico. Microscópicamente existe necrosis de mucosa que puede progresar a daño transmural, hemorragia, inflamación y colonización bacteriana. La gravedad es heterogénea y el intestino resecado representa habitualmente la fase avanzada de una enfermedad dinámica.

7.2. Por qué la prematuridad importa

El intestino prematuro presenta barrera epitelial, inmunidad innata, regulación vascular y microbiota en desarrollo. La señalización excesiva de receptores de reconocimiento innato, incluida la vía TLR4 en modelos experimentales y humanos, se ha relacionado con lesión epitelial y alteraciones de reparación. La relevancia de la leche humana y de exposiciones que modifican la microbiota refuerza la idea de que la NEC emerge de un ecosistema inmaduro, no de una simple isquemia intestinal.

7.3. Diferenciales importantes

En neonatos a término con necrosis intestinal, el patólogo debe abrir el diferencial hacia cardiopatía congénita, hipoperfusión, volvulación, infección y otras causas. En prematuros, tampoco toda inflamación intestinal es NEC. Debe evitarse el diagnóstico fuera del contexto clínico y radiológico, sobre todo en resecciones muy focales o en intestino severamente autolizado.

7.4. Atresias y obstrucciones congénitas

Las atresias intestinales pueden tener mecanismos distintos según el segmento. Algunas se relacionan con alteraciones tempranas del desarrollo y otras con accidentes vasculares intrauterinos. El patrón anatómico —membrana, cordón fibroso, separación de cabos, defecto mesentérico— orienta al mecanismo. La fibrosis quística puede manifestarse neonatalmente con íleo meconial y, en edades posteriores, con pólipos nasales característicos por glándulas dilatadas con moco espeso y escasez de eosinófilos.

Otro concepto de examen es la atresia biliar. Es una colangiopatía fibroinflamatoria de la infancia que conduce a obliteración de la vía biliar extrahepática y, en grados variables, intrahepática. En el hígado pueden observarse colestasis, proliferación ductular, tapones biliares, edema/fibrosis portal e inflamación. La morfología hepática debe correlacionarse con colangiografía, clínica y hallazgos del árbol biliar, porque el diagnóstico diferencial de la colestasis neonatal es amplio.

8. HIDROPESÍA FETAL Y ANEMIA FETAL

La hidropesía fetal no es una etiología sino un fenotipo final de desequilibrio de líquidos. Una revisión de 2025 define hidropesía fetal como acumulación anómala de líquido en dos o más compartimentos fetales (PMID 40002616). La clasificación histórica distingue hidropesía inmune, vinculada a aloinmunización eritrocitaria, e hidropesía no inmune, que hoy agrupa la mayoría de los casos en entornos con prevención de la enfermedad Rh.

8.1. Mecanismos fisiopatológicos

Distintas enfermedades convergen en unos pocos mecanismos: aumento de presión venosa, reducción de presión oncótica, anemia de alto gasto, obstrucción linfática, aumento de permeabilidad capilar y alteraciones del retorno linfático. Por eso la lista etiológica es extensa: cardiopatías y arritmias, anemias, anomalías cromosómicas, síndromes monogénicos, malformaciones torácicas, infecciones, alteraciones linfáticas, tumores y complicaciones de gestaciones múltiples.

La revisión de 2024 sobre hidropesía no inmune (PMID 39085173) subraya su heterogeneidad y el papel creciente de la genética. En 2024-2026 el diagnóstico molecular prenatal mediante exoma se ha incorporado progresivamente cuando cariotipo y microarray no resuelven el caso. Para el patólogo, esto aumenta el valor de documentar fenotipo y conservar ADN de buena calidad.

8.2. Enfermedad hemolítica fetal y neonatal

En la forma inmune, anticuerpos maternos frente a antígenos eritrocitarios fetales pueden causar hemólisis, anemia y eritropoyesis extramedular intensa. El feto responde con expansión hematopoyética en hígado, bazo y otros órganos; cuando la anemia es grave aparece insuficiencia cardiaca de alto gasto y edema generalizado. Histológicamente pueden verse abundantes precursores eritroides extramedulares, congestión y cambios relacionados con hipoxia. El término histórico eritroblastosis fetal refleja precisamente esa respuesta hematopoyética.

8.3. Parvovirus B19

Parvovirus B19 tiene tropismo por precursores eritroides y puede provocar aplasia eritroide transitoria fetal, anemia intensa e hidropesía. En tejidos pueden observarse inclusiones virales en precursores eritroides, pero el diagnóstico debe confirmarse mediante IHQ o técnicas moleculares. La presencia de hidropesía con anemia sin incompatibilidad sanguínea debe mantener esta infección en el diferencial.

8.4. Qué debe hacer el patólogo

La autopsia de un feto hidrópico debe documentar cavidades serosas, edema subcutáneo, peso y aspecto placentario, cardiopatías, tumores, malformaciones torácicas, signos de anemia y hallazgos infecciosos. Deben reservarse muestras para genética, microbiología y estudios metabólicos según el caso. El error es emitir «hidropesía fetal» como diagnóstico final sin investigar la causa; la hidropesía es el punto de partida de la investigación etiológica.

9. MUERTE SÚBITA E INESPERADA DEL LACTANTE

La muerte súbita e inesperada en la infancia exige una distinción terminológica cuidadosa. La American Academy of Pediatrics, en su política de 2022, utiliza Sudden Unexpected Infant Death (SUID) como término paraguas para una muerte súbita e inesperada durante la infancia, explicada o no. Tras la investigación completa, algunos casos reciben una causa específica —asfixia accidental, infección, cardiopatía, intoxicación, trauma— y otros permanecen sin explicación. El síndrome de muerte súbita del lactante/SIDS pertenece a este último grupo y no puede diagnosticarse solo por ausencia de lesiones macroscópicas.

9.1. El diagnóstico es de exclusión investigada

Para considerar una muerte inexplicada del lactante se requiere autopsia completa, investigación de la escena y revisión de la historia clínica y circunstancias. La escena del sueño es fundamental porque permite identificar sofocación, atrapamiento, colecho inseguro u otros mecanismos. La autopsia debe explorar enfermedad infecciosa, malformaciones, cardiopatía, trauma, alteraciones metabólicas y causas tóxicas. En casos seleccionados se añaden genética molecular y estudios de canalopatías.

9.2. Morfología: hallazgos inespecíficos

Congestión visceral, petequias intratorácicas, edema pulmonar leve y otros hallazgos pueden aparecer, pero ninguno es patognomónico. Precisamente por eso el diagnóstico no debe sustentarse en una «lesión SIDS». El patólogo debe resistir dos errores opuestos: sobrediagnosticar SIDS ante una autopsia aparentemente negativa o atribuir causalidad a un hallazgo incidental sin suficiente peso fisiopatológico.

9.3. Factores de riesgo y prevención

La política AAP 2022 mantiene como pilares preventivos un entorno de sueño seguro, posición supina, superficie firme y plana, ausencia de objetos blandos y humo de tabaco, entre otras medidas. Estos factores son epidemiológicos y preventivos; no son criterios anatomopatológicos. El informe médico-legal debe diferenciar el factor de riesgo de la causa demostrada de muerte.

9.4. Muerte súbita y genética

Una fracción de muertes infantiles inicialmente inexplicadas puede relacionarse con canalopatías, cardiomiopatías u otros trastornos genéticos. La «autopsia molecular» no debe aplicarse sin criterio ni sustituye a la autopsia convencional: funciona mejor cuando existe fenotipificación, historia familiar y selección adecuada de genes. Un resultado genético debe clasificarse con criterios formales y correlacionarse con el mecanismo plausible de muerte.

10. BIOLOGÍA GENERAL DE LOS TUMORES PEDIÁTRICOS

La oncología pediátrica constituye uno de los apartados más preguntados de este tema. La fuente de referencia es la WHO Classification of Paediatric Tumours, 5.ª edición, volumen 7 (2023), que integra tumores hematolinfoides, SNC, sistema nervioso periférico, ojo, partes blandas, hueso, células germinales, riñón, aparato genital, digestivo, endocrino, cabeza y cuello, tórax, piel y síndromes de predisposición. El mensaje central de la 5.ª edición es que el diagnóstico pediátrico moderno combina histología, inmunofenotipo y patología molecular.

10.1. No son «cánceres de adulto en pequeño»

En los adultos predominan carcinomas epiteliales relacionados con acumulación progresiva de alteraciones a lo largo de décadas. En niños tienen mayor peso relativo leucemias, tumores del sistema nervioso central, tumores embrionarios, sarcomas y neoplasias derivadas de programas de desarrollo. La arquitectura molecular también es distinta: muchos tumores pediátricos presentan pocas mutaciones somáticas puntuales, pero dependen de alteraciones estructurales, fusiones, amplificaciones, cambios epigenéticos o desregulación de factores de transcripción.

10.2. Predisposición germinal

Las variantes germinales de predisposición tienen una relevancia proporcionalmente elevada en oncología pediátrica. El estudio de Zhang y colaboradores (NEJM 2015; PMID 26580448) encontró variantes patogénicas o probablemente patogénicas en genes de predisposición en 8,5% de una cohorte de 1.120 pacientes menores de 20 años. El NCI mantiene en su ficha actual que alrededor del 8-10% de los cánceres infantiles se explican por variantes heredadas patogénicas, aunque la proporción varía según tipo tumoral y diseño de estudio. La ausencia de historia familiar no excluye predisposición: variantes de novo, penetrancia incompleta y familias pequeñas pueden ocultarla.

Para el patólogo, las banderas rojas incluyen edad inusualmente temprana, tumores múltiples, bilateralidad o multifocalidad, combinación característica de tumores, fenotipo malformativo o dismórfico y determinados hallazgos moleculares. Retinoblastoma bilateral, tumor de Wilms con anomalías del desarrollo, neoplasias asociadas a TP53, DICER1 o alteraciones de reparación del ADN son ejemplos de contextos en los que el informe anatomopatológico puede activar asesoramiento genético.

10.3. Tumores embrionarios y diferenciación

El término tumor embrionario refleja semejanza morfológica y molecular con tejidos inmaduros o programas de desarrollo, no que el tumor esté necesariamente presente desde el periodo embrionario. Retinoblastoma, neuroblastoma, nefroblastoma y hepatoblastoma muestran en distinto grado esa lógica. Histológicamente pueden compartir el aspecto de «small round blue cell tumour», de modo que la edad, localización, arquitectura, estroma, inmunohistoquímica y genética son esenciales para separarlos.

10.4. El problema de los tumores de células pequeñas redondas

Una biopsia pediátrica con células pequeñas, redondas y basófilas obliga a un enfoque ordenado. El diagnóstico diferencial puede incluir neuroblastoma, linfoma/leucemia, rabdomiosarcoma, sarcoma de Ewing, tumores embrionarios del SNC y otros sarcomas. No existe un «panel universal» que deba pedirse ciegamente: primero se integran edad y localización, después se selecciona un panel inicial capaz de separar grandes líneas de diferenciación, y finalmente se aplican pruebas moleculares dirigidas.

11. TUMORES INFANTILES QUE DEBES RECONOCER

Este apartado no sustituye los temas por órganos, pero reúne los tumores infantiles que el SAS ya ha utilizado para explorar conceptos generales. El objetivo es reconocer la lógica diagnóstica y las asociaciones moleculares estables, no aprender aquí todos los sistemas de estadificación.

11.1. Retinoblastoma

El retinoblastoma es una neoplasia maligna de la retina infantil vinculada habitualmente a inactivación de RB1; una minoría de tumores esporádicos puede asociarse a amplificación de MYCN sin alteración detectable de RB1. La manifestación clínica clásica es la leucocoria. Histológicamente está compuesto por células pequeñas con diferenciación fotorreceptora variable; las rosetas de Flexner-Wintersteiner son características de diferenciación retiniana, aunque no son un hallazgo absolutamente exclusivo. La WHO Paediatric Tumours 5.ª ed. 2023 y la WHO Eye Tumours 5.ª ed. mantienen la integración histomolecular.

La biología germinal de RB1 tiene consecuencias familiares. Los pacientes con variante germinal pueden desarrollar tumores bilaterales o multifocales y tienen riesgo de segundas neoplasias. En el informe, bilateralidad y edad temprana deben hacer pensar en predisposición, pero la confirmación exige estudio genético adecuado; el patrón clínico no sustituye a la genética.

11.2. Neuroblastoma y tumores neuroblásticos periféricos

Los tumores neuroblásticos periféricos derivan del sistema nervioso simpático y comprenden un espectro de neuroblastoma, ganglioneuroblastoma y ganglioneuroma, con diferenciación y estroma variables. El neuroblastoma puede surgir en suprarrenal o cadena simpática y metastatizar a médula ósea, hueso, hígado y otros sitios. La morfología puede mostrar neuropilo y rosetas de Homer Wright. La clasificación y estratificación moderna integran edad, histología, ploidía y alteraciones genéticas; la amplificación de MYCN es un biomarcador pronóstico reconocido en contextos definidos por protocolos pediátricos.

Un error frecuente es confundir rosetas. Las rosetas de Homer Wright tienen material fibrilar central sin luz verdadera y aparecen en tumores neuroblásticos; las de Flexner-Wintersteiner muestran una luz central y diferenciación retiniana. La palabra «roseta» aislada no diagnostica una entidad.

11.3. Nefroblastoma (tumor de Wilms)

El nefroblastoma es el tumor renal embrionario pediátrico prototípico. Clásicamente puede mostrar componentes blastemal, epitelial y estromal, aunque la proporción es variable y las biopsias pequeñas pueden contener solo uno. La nefrogénesis persistente y los restos nefrogénicos tienen interés como lesiones precursoras y como marcador de determinados síndromes de predisposición. La evaluación del tumor tratado exige conocer los efectos de la quimioterapia y aplicar el esquema protocolizado correspondiente.

Las alteraciones de WT1 y regiones de 11p participan en un subconjunto y se relacionan con síndromes de predisposición. Sin embargo, no todos los tumores de Wilms tienen una alteración WT1 y no debe usarse una sola prueba molecular para excluir el diagnóstico. La morfología y el contexto pediátrico siguen siendo centrales.

11.4. Hepatoblastoma

El hepatoblastoma es el tumor hepático maligno primario característico de la primera infancia. La WHO 5.ª edición reconoce diversos patrones epiteliales y componentes mesenquimales. La activación de la vía WNT/β-catenina es un elemento biológico central en muchos casos, pero la evaluación diagnóstica no se reduce a una tinción. Debe diferenciarse de carcinoma hepatocelular pediátrico, tumores mesenquimales y metástasis.

11.5. Rabdomiosarcoma

El rabdomiosarcoma es un sarcoma de diferenciación miogénica con variantes moleculares y morfológicas distintas. La expresión nuclear de myogenin y MyoD1 apoya diferenciación rabdomioblástica en el contexto adecuado. En pediatría, localizaciones como cabeza y cuello, genitourinaria y región biliar tienen patrones epidemiológicos específicos. La clasificación moderna separa grupos con reordenamientos de FOXO1 y otras alteraciones, por lo que «rabdomiosarcoma» ya no debe entenderse como una sola entidad biológica.

11.6. Tumores de células germinales y teratoma

Los tumores de células germinales pediátricos dependen mucho de edad y localización. El teratoma sacrococcígeo es una masa neonatal característica; la interpretación de madurez histológica no se traslada sin más al comportamiento de los teratomas postpuberales del testículo. En niños pequeños, la biología de los tumores germinales difiere de la del adulto joven y debe consultarse la clasificación WHO pediátrica y la del órgano correspondiente.

11.7. Tumores mediastínicos y edad

En el mediastino posterior de niños, los tumores neurogénicos son una consideración esencial. El SAS ya exploró esta relación en 2018. El diagnóstico diferencial depende de edad, compartimento anatómico, relación con forámenes neurales y características histológicas. Un tumor del mediastino anterior en adolescente plantea un árbol diagnóstico muy distinto al de una masa paravertebral en un niño pequeño.

12. INTEGRACIÓN DIAGNÓSTICA Y ERRORES DE EXAMEN

El Tema 46 parece heterogéneo porque reúne malformaciones, patología neonatal, muerte súbita y tumores, pero todas estas áreas comparten un método: edad + desarrollo + mecanismo + confirmación. Cuando el enunciado te dé una edad, no la ignores; suele ser una de las pistas principales. «Recién nacido de 25 días», «niño de 4 años», «primera infancia» o «lactante durante el sueño» reducen el árbol diagnóstico antes de mirar ninguna tinción.

12.1. Diez asociaciones de alto rendimiento

12.2. Congénito, hereditario y genético no son sinónimos

Una malformación puede ser genética o ambiental. Una enfermedad genética puede manifestarse después del nacimiento. Una lesión congénita puede ser consecuencia de una infección no hereditaria. Esta distinción permite desmontar muchos distractores. En la autopsia, la conservación de material para genética debe decidirse por el patrón fenotípico y la sospecha etiológica, no por la presencia de la palabra «congénito».

12.3. El tumor pediátrico exige contexto molecular, pero la morfología sigue mandando

La WHO 5.ª edición ha aumentado el peso de la patología molecular, pero no ha convertido la clasificación en una lista de genes. Una fusión o mutación debe interpretarse dentro de una entidad morfológica y clínica. En algunos tumores la alteración molecular es definitoria; en otros es frecuente pero no universal. El opositor debe desconfiar de cualquier distractor que transforme una asociación frecuente en requisito absoluto sin que la clasificación vigente lo establezca.

12.4. El papel de la autopsia pediátrica

La autopsia fetal, perinatal y pediátrica sigue teniendo valor para confirmar diagnósticos, identificar malformaciones ocultas, estudiar la placenta, orientar recurrencia familiar y aportar material para genética o microbiología. En muerte súbita, es además un elemento imprescindible del proceso de clasificación. La calidad depende de planificación: radiología cuando proceda, fotografía, antropometría, muestreo estandarizado, conservación de tejido fresco/congelado y correlación multidisciplinar.

12.5. Perlas oficiales que debes tener controladas

• 2018 P44 (A): roseta de Flexner → retinoblastoma.
• 2018 P51 (B): pólipos nasales con moco denso y sin eosinófilos → fibrosis quística.
• 2018 P69 (A): tumor maligno de vía biliar extrahepática infantil → rabdomiosarcoma.
• 2021 P43 (B): tumor hepático maligno de primera infancia → hepatoblastoma.
• 2021 P80 (D): es falso que el retinoblastoma se origine en epitelio pigmentario.
• 2022 P36 (B): leucocoria + rosetas + RB1 germinal → retinoblastoma.
• 2022 P65 (C): cánceres pediátricos → relativamente pocas mutaciones somáticas.
• 2022 P94 (C): edad materna >40 años no era el factor parental asociado a SIDS del enunciado.
• 2022 P99 (D): la atresia tricuspídea no forma parte de la tetralogía de Fallot.
• 2025 P45 (B): estructura biliar presente pero obliterada → atresia.
• 2025 P46 (A): placentitis por COVID; actualizar con la tríada y demostración tisular del virus.

13. FUENTES, EDICIONES Y VIGENCIA

13.1. Fuentes principales

• WHO Classification of Tumours Editorial Board. Paediatric Tumours. WHO Classification of Tumours, 5.ª edición, volumen 7, 2023. IARC. Fuente principal para nomenclatura de tumores pediátricos.
• WHO Classification of Tumours Online. Consulta de vigencia realizada en agosto de 2026: el volumen específico de Paediatric Tumours permanece en 5.ª edición. La transición a 6.ª edición ya ha comenzado en otros órganos, por lo que este punto debe revisarse periódicamente.
• Khong TY et al. Sampling and Definitions of Placental Lesions: Amsterdam Placental Workshop Group Consensus Statement. Arch Pathol Lab Med. 2016;140:698-713. PMID 27223167.
• Roberts DJ et al. A standardized definition of placental infection by SARS-CoV-2: NIH/NICHD consensus. Am J Obstet Gynecol. 2021. Criterios de demostración de infección placentaria.
• SARS-CoV-2 Placentitis: A Review of Pathologic Findings and Discussion of Differential Diagnosis. Arch Pathol Lab Med / CAP, 2025. PMID 40090361.
• WHO. Congenital disorders. Fact sheet, 2023; Birth Defects Surveillance Quick Reference Handbook, WHO/CDC, 2020; documento técnico de cribado neonatal, 2026.
• Moon RY et al. Sleep-Related Infant Deaths: Updated 2022 Recommendations for Reducing Infant Deaths in the Sleep Environment. Pediatrics. 2022.
• Sweet DG et al. European Consensus Guidelines on the Management of Respiratory Distress Syndrome: 2025. Neonatology, publicado 2026. PMID 41802129.
• Christensen R et al. Preterm Hemorrhagic Brain Injury: Recent Advances on Evaluation and Management. Clin Perinatol. 2025. PMID 40350213.
• Ybarra M et al. Advances in Preterm Brain Injury. Pediatr Clin North Am. 2025. PMID 41077466.
• Li B et al. Exploring the Complex Pathophysiology of Necrotizing Enterocolitis in Preterm Neonates. Annu Rev Pathol. 2026. PMID 40953322.
• Roberts AG et al. Neonatal Necrotizing Enterocolitis: An Update on Pathophysiology, Treatment, and Prevention. Paediatr Drugs. 2024. PMID 38564081.
• Dunn SB, Whittington JR. Nonimmune Hydrops Fetalis. NeoReviews. 2024. PMID 39085173.
• Biegel JA, Sweet-Cordero EA. The genomic landscape of pediatric cancers: implications for diagnosis and treatment. Science. 2019. PMID 30872516.
• Zhang J et al. Germline Mutations in Predisposition Genes in Pediatric Cancer. N Engl J Med. 2015. PMID 26580448.

13.2. Vigencia de fuentes — agosto de 2026

Oncología pediátrica: se ha usado WHO Classification of Paediatric Tumours, 5.ª ed., vol. 7 (2023), que continúa siendo la edición específica vigente consultada en agosto de 2026. Debe revisarse cuando IARC publique una 6.ª edición pediátrica o actualice una entidad de manera formal.

Placenta: se usa Amsterdam 2016 como lenguaje de lesiones placentarias, complementado con consenso NIH/NICHD 2021 y revisión CAP 2025 para SARS-CoV-2. La placentitis por SARS-CoV-2 es un área en la que conviene conservar la fecha de la fuente porque la definición se refinó durante y después de la pandemia.

Patología neonatal: el SDR se ha actualizado con las European Consensus Guidelines 2025, publicadas en 2026 (PMID 41802129). Para NEC se incorporan revisiones 2024 y 2026 (PMID 38564081 y 40953322). Para SUID/SIDS se emplean las recomendaciones AAP 2022, vigentes en la consulta realizada para este tema.

Genética tumoral: se emplean WHO 2023 y estudios de genómica pediátrica con PMID. Los porcentajes de predisposición germinal se presentan como estimaciones de cohortes y no como criterios diagnósticos universales.

13.3. Palabras clave

malformación · disrupción · deformación · displasia · secuencia · síndrome · agenesia · atresia · prematuridad · restricción del crecimiento fetal · placenta · Amsterdam · malperfusión vascular materna · malperfusión vascular fetal · infección congénita · CMV · parvovirus B19 · síndrome de dificultad respiratoria neonatal · membranas hialinas · displasia broncopulmonar · enterocolitis necrosante · hidropesía fetal · SUID · SIDS · WHO 5.ª edición · tumor pediátrico · retinoblastoma · RB1 · neuroblastoma · nefroblastoma · hepatoblastoma · rabdomiosarcoma · predisposición germinal.