1. INTRODUCCIÓN: DOS SISTEMAS QUE SE CRUZAN EN EL MISMO HEMOGRAMA

Este tema parece, a primera vista, la suma de dos materias distintas: los trastornos de los eritrocitos y las enfermedades hemorrágicas. En realidad, para Anatomía Patológica forman un continuo. El hemograma, el frotis de sangre periférica, la médula ósea, el bazo, el hígado y los órganos lesionados por hipoxia, trombosis o hemorragia muestran las consecuencias de una misma pregunta fisiopatológica: ¿se produce suficiente sangre funcional, circula adecuadamente y se conserva la integridad vascular sin sangrar ni trombosarse?

Conviene estudiar el bloque eritrocitario en dos ejes simultáneos. El primero es morfológico: tamaño, cromía, forma y distribución de los hematíes. El segundo es mecanístico: producción insuficiente, pérdida sanguínea o destrucción acelerada. El VCM orienta, pero no diagnostica; el recuento de reticulocitos informa de la respuesta medular, pero debe interpretarse en relación con el grado de anemia; y el frotis puede proporcionar pistas etiológicas que un valor numérico no ofrece. La 11.ª edición de Robbins, Cotran & Kumar Pathologic Basis of Disease (2025; edición española 2026) dedica su capítulo 14 precisamente a “trastornos de los eritrocitos y trastornos hemorrágicos”, lo que reproduce casi literalmente el epígrafe del SAS.

La parte hemorrágica también se entiende mejor por mecanismo que por lista. El sangrado puede originarse en un problema de pared vascular, de plaquetas, del factor von Willebrand, de los factores de coagulación o en una activación sistémica desregulada como la coagulación intravascular diseminada (CID). La forma clínica orienta: petequias y sangrado mucoso sugieren hemostasia primaria; hemartros, hematomas profundos y hemorragia tardía tras procedimientos apuntan a coagulación secundaria. Pero estas asociaciones son heurísticas, no reglas absolutas.

La actualización importa. La OMS revisó en 2024 los puntos de corte de hemoglobina usados para definir anemia en individuos y poblaciones. La ISTH actualizó en 2025 la definición y el sistema de puntuación de la CID manifiesta, sustituyendo parte de la formulación clásica de 2001. Para enfermedad de von Willebrand se mantiene como referencia diagnóstica el consenso ASH/ISTH/NHF/WFH 2021. Para hemofilia, la WFH 3.ª edición de 2020 sigue siendo una referencia de base, aunque la WFH ha evolucionado hacia un sistema de guías vivas. Todo dato de corte que aparezca en este tema se acompaña, por tanto, de fuente y año.

2. ERITROPOYESIS NORMAL Y REGULACIÓN: QUÉ TIENE QUE FUNCIONAR PARA PRODUCIR UN HEMATÍ

El eritrocito maduro es el resultado final de una cadena de diferenciación que comienza en la célula madre hematopoyética y culmina con la expulsión del núcleo y la maduración del reticulocito. La eritropoyesis efectiva exige médula ósea competente, eritropoyetina suficiente, hierro disponible, síntesis de ADN intacta y producción equilibrada de globinas. Un defecto en cualquiera de estos niveles deja una firma distinta en el hemograma y en la morfología.

La eritropoyetina se produce predominantemente en el riñón en respuesta a la señal de hipoxia. Su función principal es favorecer supervivencia, proliferación y diferenciación de progenitores eritroides. Por eso la insuficiencia renal crónica puede producir una anemia hipoproliferativa incluso con una médula estructuralmente capaz de responder. La inflamación introduce un segundo freno: la hepcidina, inducida entre otros estímulos por vías inflamatorias, reduce la exportación de hierro desde enterocitos y macrófagos mediante degradación de ferroportina. El resultado es hierro secuestrado y poco disponible para eritropoyesis, aunque las reservas no estén vacías.

En la médula normal, la maduración eritroide se acompaña de reducción progresiva del tamaño celular, condensación nuclear y aumento de hemoglobinización. Cuando falla la síntesis de ADN, el citoplasma continúa madurando mientras el núcleo se retrasa: aparece asincronía nucleocitoplasmática, base morfológica de la megaloblastosis. Cuando falta hierro o disminuye la síntesis de globina, la célula completa divisiones adicionales antes de alcanzar una concentración adecuada de hemoglobina: el resultado tiende a la microcitosis e hipocromía.

El recuento de reticulocitos traduce la respuesta de la médula. En una anemia por hemólisis o hemorragia con médula competente, la respuesta debe aumentar; en una anemia por defecto de producción puede ser inadecuadamente baja. No conviene interpretar el porcentaje bruto de reticulocitos sin considerar la anemia: un 3% puede parecer alto, pero representar una respuesta insuficiente si el hematocrito es muy bajo. En el razonamiento anatomopatológico interesa más la idea que una fórmula concreta: reticulocitosis = médula que intenta compensar; reticulocitopenia relativa = problema de producción o incapacidad de respuesta.

3. DEFINIR Y CLASIFICAR LA ANEMIA: HEMOGLOBINA, VCM, RDW Y RESPUESTA RETICULOCITARIA

La anemia se define por una concentración de hemoglobina inferior al umbral de referencia, no por el número de hematíes aislado. En adultos de 15 a 65 años, la guía de la OMS 2024 fija anemia en mujeres no gestantes por debajo de 120 g/L y en varones por debajo de 130 g/L. Estos valores son puntos de corte normativos y deben diferenciarse de los intervalos de referencia de un laboratorio concreto, que pueden variar con población, método y condiciones preanalíticas.

La clasificación por VCM es útil porque obliga a ordenar el diagnóstico. La microcitosis dirige hacia ferropenia, talasemias, inflamación en determinados estadios, trastornos sideroblásticos y toxicidad por plomo. La macrocitosis obliga a separar formas megaloblásticas —defectos de síntesis de ADN por déficit de cobalamina o folato, entre otras causas— de formas no megaloblásticas, como alcohol, hepatopatía, hipotiroidismo, determinados fármacos, reticulocitosis y síndromes mielodisplásicos. La anemia normocítica es la más amplia: hemorragia aguda, hemólisis, insuficiencia renal, inflamación, aplasia o infiltración pueden comenzar con VCM normal.

El RDW añade información sobre dispersión de tamaños. Una ferropenia en evolución suele generar anisocitosis antes de que todos los eritrocitos se vuelvan microcíticos; una talasemia menor puede mostrar microcitosis relativamente homogénea. Sin embargo, usar índices matemáticos como sustituto de ferritina, estudio de hemoglobinas o genética es un error. Su papel es de cribado y orientación.

4. FROTIS DE SANGRE PERIFÉRICA: LA MORFOLOGÍA QUE NO CABE EN UNA CIFRA

El frotis es una extensión morfológica del hemograma. Su valor es máximo cuando se interpreta de forma sistemática: tamaño, cromía, forma, inclusiones, agregación y contexto de leucocitos/plaquetas. El patólogo debe saber reconocer patrones, pero también artefactos. La crenación por secado, los esferocitos aparentes en zonas gruesas o la agregación por frío pueden inducir diagnósticos erróneos.

Los esferocitos carecen de palidez central y aparecen en esferocitosis hereditaria y en hemólisis inmune caliente, por mecanismos muy diferentes. Los esquistocitos son fragmentos eritrocitarios producidos por daño mecánico; la actualización ICSH 2021 considera que más de 1% de esquistocitos morfológicamente identificados en adultos es sospechoso de microangiopatía trombótica, siempre que el patrón morfológico sea apropiado y se integre con el resto del cuadro (PMID 34431220). No basta con encontrar un fragmento aislado.

Los drepanocitos reflejan polimerización de HbS desoxigenada; las células diana aparecen en hemoglobinopatías, talasemias, hepatopatía y estados postesplenectomía; los dacriocitos sugieren alteración de la salida medular o hematopoyesis extramedular cuando forman parte de un patrón leucoeritroblástico; los eliptocitos pueden ser hereditarios o secundarios; y los acantocitos se asocian a alteraciones de membrana y lípidos en contextos concretos.

Las inclusiones añaden otra capa. El punteado basófilo puede verse en trastornos de síntesis de hemoglobina y es una pista clásica en intoxicación por plomo. Los cuerpos de Howell-Jolly indican restos nucleares que normalmente elimina el bazo y se hacen conspicuos tras esplenectomía o hipofunción esplénica. Los cuerpos de Heinz, agregados de hemoglobina desnaturalizada, se demuestran con tinciones supravitales y son característicos del estrés oxidativo, como en déficit de G6PD; al ser “mordidos” por macrófagos esplénicos dejan bite cells.

5. ANEMIAS MICROCÍTICAS: FERROPENIA, INFLAMACIÓN, TALASEMIA, SIDEROBLASTOSIS Y PLOMO

La microcitosis expresa un problema de hemoglobinización. El diagnóstico diferencial puede organizarse preguntando si falta hierro disponible, si existe un defecto de síntesis de globina o si el hierro está presente pero no se incorpora adecuadamente al hemo. Ese marco evita memorizar cinco listas desconectadas.

La ferropenia es la causa adquirida prototípica. En fases iniciales pueden agotarse las reservas antes de que aparezca anemia franca; después aumenta la anisocitosis y finalmente se instala microcitosis e hipocromía. La ferritina es el marcador más útil de reservas, pero es reactante de fase aguda. La guía de la OMS 2020 considera compatible con deficiencia de hierro una ferritina <15 µg/L en adultos aparentemente sanos; en adultos con infección o inflamación puede utilizarse un umbral <70 µg/L, siempre interpretando la inflamación y otros índices (PMID 33909381). La propia OMS advierte que una ferritina elevada no excluye ferropenia si existe inflamación.

En la anemia de la inflamación, el hierro circulante desciende porque la hepcidina bloquea su salida desde depósitos y absorción intestinal. La ferritina suele conservarse o elevarse por el componente inflamatorio. La anemia puede ser inicialmente normocítica y hacerse microcítica en situaciones mantenidas. El dato conceptual rentable es que el problema no es necesariamente “falta total de hierro”, sino hierro funcionalmente secuestrado.

Las talasemias derivan de producción reducida de cadenas de globina. El desequilibrio entre cadenas provoca eritropoyesis ineficaz, daño de precursores y hemólisis. En el frotis pueden verse microcitosis marcada, células diana y variabilidad morfológica. Una microcitosis desproporcionada respecto al grado de anemia, especialmente con número de eritrocitos relativamente conservado, debe sugerir rasgo talasémico, pero la confirmación requiere estudio de hemoglobinas y, cuando procede, análisis molecular.

En las anemias sideroblásticas, la médula contiene sideroblastos en anillo: precursores eritroides con hierro mitocondrial dispuesto alrededor del núcleo. Ese patrón puede ser congénito o adquirido y no debe confundirse con el simple aumento de hierro en macrófagos. El hierro está disponible, pero falla su utilización en la síntesis de hemo o el metabolismo mitocondrial relacionado.

6. ANEMIAS MACROCÍTICAS Y MEGALOBLÁSTICAS: CUANDO EL PROBLEMA ESTÁ EN LA SÍNTESIS DE ADN

La macrocitosis en adultos suele definirse con VCM ≥100 fL en revisiones de referencia (Green y Dwyre, 2015; PMID 26404440), pero el objetivo del patólogo no es detenerse en el umbral: hay que separar megaloblastosis de macrocitosis no megaloblástica. La primera implica alteración de la síntesis de ADN; la segunda puede surgir por alcohol, hepatopatía, hipotiroidismo, fármacos, reticulocitosis o neoplasias mieloides.

En la anemia megaloblástica, la maduración nuclear se retrasa respecto a la citoplasmática. En sangre periférica predominan macro-ovalocitos y neutrófilos hipersegmentados; en médula aparece hiperplasia eritroide con precursores grandes y cromatina inmadura. La eritropoyesis es ineficaz: muchos precursores mueren dentro de la médula, de modo que pueden coexistir hiperplasia medular y anemia periférica. Esta aparente paradoja es un concepto clave.

El déficit de vitamina B12 y el de folato comparten morfología porque convergen en síntesis defectuosa de nucleótidos. La causa de B12 puede ser dietética, malabsortiva o autoinmune, como en la anemia perniciosa por gastritis autoinmune con pérdida de células parietales y factor intrínseco. El déficit de folato se relaciona con ingesta insuficiente, aumento de requerimientos o fármacos antifolato. La distinción etiológica importa clínicamente porque la corrección de folato puede mejorar la anemia de un déficit de B12 sin prevenir las complicaciones neurológicas.

La macrocitosis no megaloblástica no presenta el mismo patrón nuclear. El alcohol y la hepatopatía alteran membrana y metabolismo; la reticulocitosis aumenta el VCM porque el reticulocito es mayor que el hematí maduro; y los síndromes mielodisplásicos pueden producir macrocitosis con displasia de una o varias líneas. La presencia simultánea de neutropenia o trombocitopenia, disgranulopoyesis o plaquetas anómalas obliga a considerar una enfermedad medular y anticipa el contenido del Tema 50.

7. ANEMIAS NORMOCÍTICAS E HIPOPROLIFERATIVAS: RIÑÓN, INFLAMACIÓN, APLASIA E INFILTRACIÓN MEDULAR

La anemia normocítica no es una categoría etiológica; es el punto de encuentro de numerosos mecanismos. La primera bifurcación útil es la respuesta reticulocitaria. Si está elevada, piensa en pérdida o hemólisis. Si es baja o inapropiada, busca insuficiencia de producción: enfermedad renal, inflamación, fallo medular, infiltración o endocrinopatía.

La anemia de enfermedad renal crónica refleja, sobre todo, una señal de eritropoyetina insuficiente respecto al grado de anemia, a la que pueden añadirse inflamación, menor supervivencia eritrocitaria, pérdidas y déficit de hierro. En médula no existe una lesión patognomónica. Es un buen ejemplo de por qué la Anatomía Patológica no puede diagnosticar todas las anemias por morfología aislada.

La aplasia medular representa un fracaso profundo de la hematopoyesis, con médula hipocelular reemplazada en gran medida por grasa y citopenias periféricas. El diagnóstico exige excluir médula hipocelular por otras causas, especialmente neoplasias hipocelulares, toxicidad y procesos infiltrativos. La celularidad se interpreta siempre en relación con la edad y con la calidad de la biopsia: un cilindro subcortical o pequeño puede simular hipocelularidad.

La mieloptisis ocurre cuando la hematopoyesis normal es desplazada por metástasis, fibrosis, granulomas u otros infiltrados. El frotis puede mostrar patrón leucoeritroblástico con eritroblastos circulantes, precursores mieloides y dacriocitos. La biopsia medular es particularmente importante porque el aspirado puede ser seco o poco representativo. En este escenario, la anemia es una manifestación sistémica de una alteración arquitectural de la médula.

La hemorragia aguda es inicialmente normocítica porque se pierden hematíes y plasma en proporción semejante; la disminución de hemoglobina se hace más evidente tras redistribución de líquidos. Si la pérdida se cronifica, el mecanismo puede transformarse en ferropenia y la morfología migrar hacia microcitosis. Por tanto, el VCM describe un momento del proceso, no su historia completa.

8. HEMÓLISIS: INTRAVASCULAR, EXTRAVASCULAR Y CÓMO RECONOCER UNA ANEMIA REGENERATIVA

La hemólisis es la destrucción prematura de eritrocitos. La distinción entre intravascular y extravascular es fisiopatológicamente útil, aunque muchas enfermedades combinan ambas. En la hemólisis extravascular, los macrófagos del bazo y del hígado retiran hematíes anómalos o recubiertos por anticuerpos. En la intravascular, la lisis ocurre dentro de la circulación y libera hemoglobina directamente al plasma.

La respuesta medular adecuada produce reticulocitosis y expansión eritroide. En sangre puede aparecer policromasia. Los marcadores bioquímicos típicos de destrucción acelerada incluyen aumento de bilirrubina no conjugada y LDH; la haptoglobina desciende especialmente en hemólisis intravascular por consumo al unirse a hemoglobina libre. La hemoglobinuria y hemosiderinuria apuntan también a un componente intravascular relevante.

La hemólisis extravascular crónica puede conducir a esplenomegalia e hiperplasia del sistema fagocítico. El exceso de bilirrubina favorece cálculos pigmentarios. En enfermedades con sobrecarga transfusional o absorción aumentada de hierro, el depósito de hierro puede convertirse en una lesión orgánica independiente. Por eso la patología eritrocitaria no termina en el hematí: deja señales en bazo, hígado, médula, riñón y otros órganos.

Desde el punto de vista etiológico, las hemólisis se dividen en intrínsecas —defectos de membrana, enzimas o hemoglobina; a menudo hereditarios— y extrínsecas —anticuerpos, microangiopatía, trauma mecánico, infecciones o tóxicos—. La hemoglobinuria paroxística nocturna es una excepción conceptual: el defecto es adquirido y clonal, pero reside en la célula hematopoyética, con pérdida de proteínas ancladas a GPI y susceptibilidad al complemento.

9. DEFECTOS DE MEMBRANA: ESFEROCITOSIS HEREDITARIA Y DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DEL ESFEROCITO

La esferocitosis hereditaria es el prototipo de membranopatía. Defectos en proteínas que conectan el citoesqueleto con la bicapa —como espectrina, anquirina, banda 3 o proteína 4.2, según el caso— favorecen pérdida progresiva de membrana. El hematí adopta una forma esférica con menor relación superficie/volumen, pierde deformabilidad y queda atrapado en los cordones esplénicos. La consecuencia es hemólisis extravascular.

En el frotis aparecen esferocitos, pero su presencia no es específica. La anemia hemolítica autoinmune caliente puede producir el mismo aspecto porque los macrófagos esplénicos “muerden” porciones de membrana de eritrocitos opsonizados. La prueba de antiglobulina directa ayuda a separar ambos mecanismos. La guía británica actualizada en 2011 y publicada en 2012 (PMID 22055020) reconoce el valor de la prueba de unión de eosina-5-maleimida (EMA) como técnica diagnóstica en casos apropiados.

El bazo es parte esencial de la enfermedad. Macroscópicamente puede estar aumentado; microscópicamente hay congestión y expansión funcional de la pulpa roja por secuestro y destrucción eritrocitaria. Tras esplenectomía se reduce de manera marcada la hemólisis porque se elimina el principal filtro mecánico, aunque el defecto de membrana persiste. Esto explica por qué el tratamiento modifica el fenotipo sin “reparar” el hematí.

Otras membranopatías, como eliptocitosis hereditaria, comparten el principio de inestabilidad del citoesqueleto, pero producen formas distintas. El valor didáctico no está en memorizar todos los genes: está en comprender que la morfología del eritrocito resulta de la interacción entre membrana, citoesqueleto, contenido de hemoglobina y estrés mecánico circulatorio.

10. ENZIMOPATÍAS: DÉFICIT DE G6PD Y LESIÓN OXIDATIVA DEL ERITROCITO

El eritrocito carece de núcleo y mitocondrias, por lo que depende de rutas metabólicas limitadas para mantener su integridad. La vía de las pentosas fosfato genera NADPH, necesario para conservar glutatión reducido y neutralizar oxidantes. El déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) disminuye esa defensa y convierte determinados estímulos oxidativos en episodios de hemólisis.

La herencia es ligada al cromosoma X. La severidad depende de la variante enzimática y del contexto; infecciones, determinados fármacos o alimentos oxidantes pueden precipitar crisis. La hemoglobina oxidada se desnaturaliza formando cuerpos de Heinz, visibles con tinciones supravitales. El bazo elimina porciones que contienen estos agregados y deja “células mordidas” o bite cells.

Una trampa diagnóstica importante es medir la actividad enzimática durante una crisis hemolítica intensa. Los eritrocitos más deficientes pueden haber sido ya destruidos y la sangre queda enriquecida en reticulocitos y células jóvenes con actividad relativamente mayor, generando un resultado falsamente tranquilizador. Si la sospecha clínica persiste, la prueba puede requerir repetición fuera del episodio agudo.

Otras enzimopatías, como el déficit de piruvato quinasa, producen hemólisis por incapacidad de mantener ATP suficiente. Aunque son menos rentables en el examen, refuerzan el mismo principio: el hematí es metabólicamente frágil. Una célula que no puede sintetizar proteínas nuevas depende de que su equipamiento enzimático sobreviva toda su vida circulante.

11. HEMOGLOBINOPATÍAS: ENFERMEDAD DE CÉLULAS FALCIFORMES Y TALASEMIAS

Las hemoglobinopatías demuestran cómo un cambio molecular puede producir una lesión sistémica. En la enfermedad de células falciformes, una variante patogénica de HBB genera HbS. Al desoxigenarse, HbS polimeriza y distorsiona el eritrocito. Los ciclos repetidos de falciformación lesionan la membrana, favorecen hemólisis y convierten células inicialmente reversibles en hematíes rígidos con tendencia a obstruir la microcirculación.

La OMS, en su ficha actualizada de 2025, resume la enfermedad como un trastorno hereditario por mutación de HBB que produce hematíes rígidos y falciformes, con anemia y fenómenos vasooclusivos. Para patología, el punto esencial es la doble lesión: hemólisis crónica + isquemia por vasooclusión. El bazo sufre infartos repetidos y puede terminar atrófico y fibroso; hueso, riñón, pulmón y sistema nervioso pueden mostrar consecuencias de la obstrucción microvascular.

Las talasemias no producen una hemoglobina estructuralmente anómala en el mismo sentido, sino una síntesis cuantitativamente desequilibrada de cadenas globínicas. El exceso relativo de la cadena no emparejada precipita y lesiona precursores y hematíes. De ahí surgen dos fenómenos: eritropoyesis ineficaz dentro de la médula y hemólisis periférica. En formas graves, la demanda eritropoyética expande médula y estimula hematopoyesis extramedular.

La morfología de las talasemias incluye microcitosis, hipocromía y células diana; en formas severas aparecen anisopoiquilocitosis y eritroblastos circulantes. La sobrecarga de hierro puede resultar tanto de transfusiones como de aumento de absorción asociado a eritropoyesis ineficaz. Este depósito afecta hígado, corazón y sistema endocrino y debe reconocerse como complicación secundaria, no como rasgo “del hematí”.

12. HEMÓLISIS ADQUIRIDA: INMUNITARIA, MICROANGIOPÁTICA, MECÁNICA E INFECCIOSA

En la hemólisis adquirida el eritrocito puede ser estructuralmente normal y destruirse por un entorno hostil. La hemólisis autoinmune caliente suele implicar anticuerpos que favorecen opsonización y retirada esplénica; los macrófagos eliminan membrana y generan esferocitos. La prueba de antiglobulina directa aporta evidencia de inmunoglobulina y/o complemento adheridos a los eritrocitos. En formas mediadas por anticuerpos fríos puede predominar la participación del complemento y aparecer aglutinación.

La hemólisis microangiopática se produce cuando los eritrocitos atraviesan vasos con trombos de fibrina o lesión endotelial intensa. El frotis muestra esquistocitos. Sus causas incluyen microangiopatías trombóticas como PTT y SHU, CID, hipertensión maligna y situaciones obstétricas, entre otras. La cifra de esquistocitos debe interpretarse según la recomendación ICSH 2021: >1% en adultos es sospechoso de microangiopatía trombótica, no una prueba aislada definitiva (PMID 34431220).

La púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) se caracteriza por microtrombos ricos en plaquetas relacionados con déficit grave de actividad ADAMTS13, con trombocitopenia y anemia hemolítica microangiopática. En cambio, la CID es una activación sistémica de coagulación con depósito de fibrina, consumo y fibrinólisis desregulada. Ambas pueden tener esquistocitos y trombocitopenia, pero el patrón de pruebas de coagulación suele diferir: en PTT el TP y TTPa pueden ser relativamente conservados; en CID avanzada son frecuentes alteraciones de coagulación y marcadores de fibrina elevados.

La hemólisis mecánica puede aparecer por prótesis valvulares, dispositivos circulatorios o flujos anómalos. La morfología fragmentaria refleja trauma físico. La hemólisis infecciosa incluye destrucción directa o inmunitaria en infecciones concretas; la malaria es el paradigma global, aunque su diagnóstico morfológico depende de identificar el parásito y su estadio, no solo de demostrar anemia.

13. ERITROCITOSIS Y POLICITEMIA: RELATIVA, SECUNDARIA Y CLONAL

El aumento de hemoglobina o hematocrito puede reflejar más masa eritrocitaria o simplemente menos volumen plasmático. La primera separación es, por tanto, entre eritrocitosis relativa y absoluta. La relativa aparece en hemoconcentración; la absoluta implica aumento real de eritrocitos y puede ser primaria o secundaria.

Las eritrocitosis secundarias dependen de eritropoyetina apropiadamente elevada por hipoxia —enfermedad pulmonar, cardiopatías con hipoxemia, altitud— o inapropiadamente elevada por tumores o alteraciones de la vía de detección de oxígeno. El razonamiento fisiológico es directo: si el riñón “cree” que falta oxígeno, aumenta la señal eritropoyética. Algunas hemoglobinas de alta afinidad reducen liberación de oxígeno tisular y también pueden activar esta vía.

La policitemia vera (PV) es una neoplasia mieloproliferativa y representa la causa clonal prototípica de eritrocitosis primaria adquirida. La WHO Classification of Haematolymphoid Tumours, 5.ª edición, 2022 integra hallazgos de sangre periférica, médula ósea y alteraciones de JAK2; la revisión oficial de Khoury y colaboradores (PMID 35732831) subraya que el diagnóstico no descansa en un único parámetro. La masa eritrocitaria medida con eritrocitos marcados, utilizada históricamente, dejó de formar parte de los criterios diagnósticos de WHO-HEM5.

La médula de PV muestra panmielosis con proliferación eritroide, granulocítica y megacariocítica, y megacariocitos maduros pleomórficos. Este aspecto pertenece a la hematopatología neoplásica y se desarrollará con mayor amplitud en el Tema 50; aquí basta con entender por qué una enfermedad “de glóbulos rojos” en realidad es un trastorno clonal de la célula madre hematopoyética y puede asociar leucocitosis, trombocitosis, trombosis y evolución fibrótica.

14. HEMOSTASIA NORMAL: ENDOTELIO, PLAQUETA, COAGULACIÓN, ANTICOAGULACIÓN Y FIBRINÓLISIS

La hemostasia normal no es una “cascada” que se enciende de forma lineal; es una respuesta espacialmente controlada a lesión vascular. Debe sellar el vaso en el punto dañado sin convertir toda la circulación en un coágulo. Para lograrlo actúan simultáneamente mecanismos prohemostáticos y antitrombóticos.

La hemostasia primaria comienza con exposición de matriz subendotelial. El factor von Willebrand une colágeno y el receptor plaquetario GPIb, permitiendo adhesión, especialmente bajo alto cizallamiento. Las plaquetas se activan, cambian de forma, liberan gránulos y expresan una conformación activa de GPIIb/IIIa, que une fibrinógeno y permite agregación. El tapón resultante es rápido, pero inicialmente frágil.

La hemostasia secundaria genera trombina y fibrina. En vivo, el factor tisular expuesto tras lesión es un iniciador fundamental; la superficie fosfolipídica de plaquetas activadas concentra complejos enzimáticos y acelera la generación de trombina. La trombina convierte fibrinógeno en fibrina y amplifica la activación de factores y plaquetas.

El sistema se limita por antitrombina, el eje trombomodulina-proteína C-proteína S, TFPI y la fibrinólisis. La trombomodulina endotelial cambia la especificidad funcional de la trombina hacia activación de proteína C; la plasmina degrada fibrina. La integridad del endotelio es, por tanto, activa: no es una pared pasiva, sino un órgano que decide si predomina anticoagulación o trombosis.

15. DEL PATRÓN DE SANGRADO AL COMPARTIMENTO QUE FALLA

El fenotipo hemorrágico ofrece una primera localización funcional. Los defectos de hemostasia primaria suelen producir sangrado mucocutáneo: petequias, púrpura, epistaxis, gingivorragia, menorragia y sangrado inmediato tras traumatismos menores. Los defectos de coagulación secundaria tienden a producir hematomas profundos, hemartros, sangrado retroperitoneal y hemorragia que puede reaparecer horas después de un procedimiento.

Las petequias son pequeñas extravasaciones puntiformes y orientan a trombocitopenia, disfunción plaquetaria o fragilidad vascular. Las equimosis son áreas mayores de extravasación y son mucho menos específicas. La púrpura palpable sugiere inflamación vascular y pertenece al diferencial de vasculitis; la púrpura no palpable, en cambio, encaja mejor con problemas de hemostasia primaria o fragilidad.

El laboratorio inicial organiza el diagnóstico. El recuento de plaquetas informa de cantidad, no función. El TP explora preferentemente la vía iniciada por factor tisular y la vía común; el TTPa explora el sistema de contacto/intrínseco y la vía común. El fibrinógeno y los marcadores de degradación de fibrina son especialmente útiles cuando se sospecha consumo sistémico. Ninguna prueba aislada sustituye la historia de sangrado.

Una prueba de mezcla ayuda a distinguir deficiencia de factor de un inhibidor. Si un tiempo de coagulación prolongado corrige al mezclar plasma del paciente con plasma normal, sugiere que el plasma normal aporta el factor ausente. Si no corrige o pierde corrección tras incubación, aumenta la sospecha de un inhibidor. La interpretación requiere conocer el ensayo, el tiempo de incubación y las limitaciones de anticoagulantes como los inhibidores lúpicos.

16. TRASTORNOS PLAQUETARIOS: TROMBOCITOPENIA, DISFUNCIÓN Y CORRELACIÓN MEDULAR

Las trombocitopenias se ordenan por cuatro mecanismos: producción disminuida, destrucción aumentada, secuestro esplénico y dilución. La médula ósea puede ayudar a localizar el problema, pero su interpretación no es automática. Una médula con megacariocitos conservados o aumentados en una trombocitopenia periférica sugiere producción preservada y pérdida/destrucción; una disminución megacariocítica orienta a fallo de producción, aunque existen excepciones y efectos del tratamiento.

La trombocitopenia inmune (ITP) es un diagnóstico clinicopatológico de exclusión en el que participan autoanticuerpos y alteraciones inmunitarias contra plaquetas y megacariocitos. La médula, cuando se estudia, puede mostrar megacariocitos normales o aumentados, pero no existe una morfología patognomónica. Es un error informar “ITP” solo por aumento de megacariocitos sin integrar historia, fármacos, infecciones y otras citopenias.

El hiperesplenismo puede secuestrar plaquetas y producir trombocitopenia junto con anemia y leucopenia. El bazo aumenta de tamaño por la enfermedad subyacente y retiene una mayor fracción de células circulantes. La presencia de trombocitosis, por el contrario, no es un rasgo típico de hiperesplenismo y fue objeto de pregunta SAS en el examen de 2022, aunque esa perla se desarrolla mejor en el Tema 64 de bazo.

Las trombocitopatías pueden ser congénitas o adquiridas. En Bernard-Soulier falla el complejo de adhesión GPIb-IX-V; en trombastenia de Glanzmann falla GPIIb/IIIa y la agregación. Fármacos antiagregantes, uremia y determinadas neoplasias mieloproliferativas pueden causar disfunción adquirida incluso con recuento alto. De ahí que número normal de plaquetas no equivalga a hemostasia primaria normal.

17. ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND: ADHESIÓN PLAQUETARIA, FVIII Y CRITERIOS DIAGNÓSTICOS VIGENTES

El factor von Willebrand (VWF) conecta hemostasia primaria y secundaria. Media la adhesión plaquetaria al subendotelio y actúa como proteína transportadora del factor VIII, protegiéndolo de degradación. Por eso la enfermedad de von Willebrand (VWD) puede mostrar un fenotipo predominantemente mucocutáneo y, en formas graves, alteraciones relacionadas con descenso de FVIII.

La clasificación actual distingue defectos cuantitativos —tipo 1 parcial y tipo 3 prácticamente completo— y defectos cualitativos del tipo 2 (2A, 2B, 2M, 2N). La guía ASH/ISTH/NHF/WFH 2021 recomienda, para confirmar VWD tipo 1, un nivel de VWF <0,30 IU/mL independientemente del sangrado o <0,50 IU/mL en pacientes con sangrado anormal (PMID 33570651). Los niveles deben medirse en situación basal porque VWF es reactante de fase aguda y aumenta con estrés, hemorragia, trauma y embarazo.

En el estudio inicial se integran VWF:Ag, actividad plaquetaria dependiente de VWF y FVIII:C. Para sospecha de VWD tipo 2, la misma guía 2021 favorece un cociente actividad/antígeno <0,7 en lugar del umbral histórico <0,5, dentro del contexto apropiado. El análisis de multímeros, la unión a colágeno o la genética se reservan según subtipo y disponibilidad.

18. HEMOFILIAS Y DÉFICITS DE FACTORES: PATRÓN PROFUNDO, GRAVEDAD Y PRUEBAS DE COAGULACIÓN

La hemofilia A se debe a déficit de factor VIII y la hemofilia B a déficit de factor IX. Ambas son trastornos ligados al cromosoma X y comparten el fenotipo de sangrado profundo: hemartros, hematomas musculares y hemorragia prolongada tras cirugía o traumatismo. En un caso no tratado, el TTPa suele prolongarse con TP normal, pero la intensidad de la alteración depende del nivel de factor y del ensayo.

La WFH, 3.ª edición 2020 clasifica la gravedad por actividad del factor: severa <1 IU/dL (<1%), moderada 1–5 IU/dL y leve 5–<40 IU/dL (PMID 32744769). Son valores de fuente y edición concreta; no deben generalizarse a cualquier trastorno hemorrágico. El fenotipo real puede variar incluso dentro de una misma categoría y hoy la terapéutica modifica profundamente la historia natural.

Una complicación fundamental es el desarrollo de inhibidores contra el factor administrado. El TTPa puede dejar de corregir adecuadamente en prueba de mezcla y se requieren ensayos específicos. También existe hemofilia adquirida A, causada por autoanticuerpos contra FVIII, típica de pacientes sin historia personal o familiar de hemofilia y con sangrado de tejidos blandos más que el patrón articular clásico hereditario.

Otros déficits de factores producen patrones distintos. El déficit de factor XI puede tener expresión hemorrágica variable; el déficit de factor XIII es una excepción de examen porque el coágulo inicial puede formarse y los tiempos TP/TTPa habituales ser normales, al intervenir XIII en estabilización de fibrina. Estos ejemplos recuerdan que los tiempos de coagulación son pruebas funcionales parciales, no un mapa completo de la hemostasia.

19. COAGULOPATÍAS ADQUIRIDAS: VITAMINA K, HÍGADO, ANTICOAGULANTES E INHIBIDORES

Los déficits adquiridos de factores son más frecuentes que muchas coagulopatías hereditarias. La vitamina K es necesaria para la modificación postraduccional de factores II, VII, IX y X y de las proteínas C y S. Su déficit puede aparecer por malabsorción, alteración de flora, nutrición insuficiente o antagonismo farmacológico. El TP suele alterarse pronto por la vida media relativamente corta del factor VII, aunque el patrón depende de intensidad y momento.

La hepatopatía altera la hemostasia de forma compleja. El hígado sintetiza numerosos factores procoagulantes y anticoagulantes; la trombocitopenia puede añadirse por hipertensión portal e hiperesplenismo, y el VWF puede aumentar. Por ello la coagulopatía hepática no es simplemente “déficit de factores y riesgo de sangrado”: existe un reequilibrio frágil con posibilidad tanto de hemorragia como de trombosis. Interpretar un INR prolongado como medida directa del “riesgo hemorrágico total” es reductivo.

Los anticoagulantes modifican las pruebas según mecanismo. Los antagonistas de vitamina K prolongan el TP/INR; heparina no fraccionada afecta el TTPa en muchos esquemas de monitorización; los anticoagulantes orales directos pueden interferir con TP, TTPa y múltiples ensayos de coagulación de forma dependiente del fármaco y del reactivo. Antes de interpretar una prueba de mezcla o un ensayo de factor hay que conocer la medicación.

Los inhibidores adquiridos pueden ser específicos, como el autoanticuerpo contra FVIII, o inespecíficos en términos de ensayo, como el anticoagulante lúpico. Este último prolonga pruebas fosfolípido-dependientes pero se asocia clínicamente a trombosis más que a sangrado en la mayoría de los pacientes. Es una paradoja clásica de laboratorio: “anticoagulante” in vitro, protrombótico in vivo.

20. COAGULACIÓN INTRAVASCULAR DISEMINADA: ACTUALIZACIÓN ISTH 2025

La CID es el ejemplo más claro de que trombosis y hemorragia no son opuestos absolutos. La actualización del SSC de la ISTH de 2025 redefine la CID como un trastorno intravascular adquirido, potencialmente mortal, caracterizado por activación sistémica de la coagulación, fibrinólisis desregulada y lesión endotelial que conduce a microtrombosis; puede progresar desde una fase temprana potencialmente asintomática a una fase avanzada con hemorragia y/o disfunción orgánica (PMID 40216223).

La etiología determina el fenotipo temprano. Sepsis, trauma, complicaciones obstétricas, neoplasias y otras agresiones activan coagulación por vías parcialmente distintas. En fases avanzadas convergen consumo de plaquetas y factores, generación de productos de degradación de fibrina, microtrombosis y daño orgánico. Por eso una CID puede presentarse con trombosis, sangrado o ambos.

En tejido pueden encontrarse microtrombos de fibrina en pequeños vasos y lesiones isquémicas o hemorrágicas secundarias. Riñón, pulmón, cerebro, piel y suprarrenales son ejemplos de órganos que pueden mostrar consecuencias. Sin embargo, la histología no es necesaria ni suficiente para diagnosticar CID; el diagnóstico es clínico-laboratorial y dinámico.

La distinción con microangiopatía trombótica es crucial. Ambas pueden presentar trombocitopenia, hemólisis y esquistocitos, pero en PTT el eje es la trombosis plaquetaria microvascular por déficit de ADAMTS13 y los tiempos de coagulación pueden conservarse, mientras la CID implica activación sistémica de coagulación y fibrinólisis con alteraciones de fibrina y consumo.

21. PAPEL DEL ANATOMOPATÓLOGO: MÉDULA, BAZO, AUTOPSIA Y CORRELACIÓN CON EL LABORATORIO

El anatomopatólogo participa en este tema en cuatro escenarios: biopsia de médula ósea, estudio del bazo, biopsias de órganos lesionados y autopsia. Ninguno debe interpretarse al margen del hemograma y la coagulación. Una biopsia medular sin hemograma contemporáneo pierde gran parte de su significado, igual que un frotis sin conocer transfusiones recientes puede ser engañoso.

En médula, la primera tarea es valorar calidad y representatividad. Se estudian celularidad global, relación mieloide/eritroide, maduración, hierro cuando procede, megacariocitos, fibrosis e infiltrados. La hiperplasia eritroide puede reflejar hemólisis, recuperación o eritropoyesis ineficaz. La ausencia de hierro en una tinción de Perls de aspirado históricamente fue un patrón de referencia para ferropenia, pero en práctica moderna la ferritina y los estudios de hierro suelen evitar una biopsia con esa única finalidad.

El bazo es el órgano ejecutor de muchas hemólisis extravasculares y un reservorio de plaquetas. En esferocitosis, hemólisis inmune y hemoglobinopatías puede aumentar por hiperfunción y congestión; en enfermedad falciforme sufre infartos repetidos y puede evolucionar hacia autoesplenectomía funcional. El bazo también es escenario de hiperesplenismo, pero ese término describe un síndrome clínico con citopenias y esplenomegalia, no una lesión microscópica única.

En autopsia, las enfermedades eritrocitarias y hemorrágicas pueden explicar muerte por mecanismos indirectos: anemia profunda e hipoxia, crisis vasooclusiva, hemorragia intracraneal, hemorragia retroperitoneal, trombosis microvascular o CID. La correlación con transfusiones, anticoagulantes, recuentos seriados y tiempos de coagulación es obligada. Tras transfusión masiva o tratamiento intensivo, el fenotipo final puede diferir mucho del que inició el proceso.

La morfología digital y los analizadores automatizados detectan banderas, fragmentos y poblaciones anómalas, pero la revisión microscópica sigue siendo crucial cuando existe discrepancia. La recomendación ICSH sobre esquistocitos es un buen ejemplo de estandarización morfológica: definir qué se cuenta evita que un término visual se convierta en una impresión subjetiva.

22. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL INTEGRADO: PATRONES QUE NO DEBES CONFUNDIR

El examen y la práctica penalizan especialmente las asociaciones simplistas. El mejor repaso es comparar pares que comparten un hallazgo pero divergen en mecanismo.

Ferropenia versus talasemia. Ambas pueden ser microcíticas e hipocrómicas. La ferropenia suele mostrar reservas bajas y anisocitosis progresiva; la talasemia puede presentar microcitosis llamativa con recuento eritrocitario relativamente conservado y células diana. La clave es demostrar el mecanismo, no elegir una fórmula discriminante como si fuera diagnóstica.

PTT versus CID. Ambas pueden mostrar anemia hemolítica microangiopática y trombocitopenia. En PTT interesa déficit grave de ADAMTS13; en CID, activación sistémica de coagulación y fibrinólisis, con D-dímero elevado y posibles alteraciones de TP/fibrinógeno según fase. Retrasar el diagnóstico de PTT esperando una biopsia es un error: el laboratorio y la clínica mandan.

VWD versus hemofilia. VWD suele ser mucocutánea y afecta adhesión plaquetaria además de estabilizar FVIII. La hemofilia clásica produce sangrado profundo y hemartros. Los dos cuadros pueden influir en TTPa si FVIII está suficientemente reducido, de modo que el patrón clínico y los ensayos específicos son esenciales.

23. PERLAS DE EXAMEN Y RECURRENCIAS OFICIALES SAS

Las preguntas oficiales de Anatomía Patológica muestran que el SAS no se limita a una entidad concreta: alterna genética, morfología, fisiopatología y hemostasia. Las siguientes perlas proceden de las plantillas definitivas de los JSON del proyecto; el SAS publica enunciado, opciones y letra correcta, no argumentación. La explicación que sigue a cada perla procede de las fuentes técnicas citadas en este tema.

El patrón de recurrencia es muy útil: VWD aparece de nuevo tres años después con formulación casi idéntica. La estrategia de estudio debe priorizar mecanismos estables —adhesión plaquetaria, VWF, coagulación, hemólisis oxidativa— y después actualizar los puntos de corte y clasificaciones que sí cambian por guía.

24. MAPA CONCEPTUAL E IDEAS CLAVE DE REPASO

• La anemia se define por hemoglobina; el VCM clasifica, no confirma etiología.
• Microcítica no significa automáticamente ferropenia; demuestra el estado de hierro.
• Macrocítica no significa automáticamente B12; separa megaloblástica de no megaloblástica.
• Reticulocitosis indica respuesta medular y orienta a pérdida o destrucción.
• Esferocitos aparecen tanto en membranopatía hereditaria como en hemólisis inmune.
• >1% de esquistocitos es sospechoso de microangiopatía trombótica en adultos según ICSH 2021; no equivale por sí solo a PTT.
• G6PD: ligada al X; estrés oxidativo, cuerpos de Heinz y células mordidas.
• HbS: la desoxigenación favorece polimerización, falciformación, hemólisis y vasooclusión.
• VWD: adhesión plaquetaria + transporte de FVIII; patrón mucocutáneo y criterios 2021.
• Hemofilia: sangrado profundo; gravedad basada en actividad de factor según WFH 2020.
• CID: no es solo hemorragia por consumo; es microtrombosis sistémica con fibrinólisis desregulada y daño endotelial.
• ISTH 2025 actualiza definición y score de CID manifiesta: material anterior a esa fecha debe revisarse.

25. VIGENCIA DE FUENTES Y PUNTOS QUE DEBEN REVISARSE

Este tema se ha preparado en agosto de 2026. Para la morfología general se utiliza Robbins, Cotran & Kumar Pathologic Basis of Disease, 11.ª edición, 2025; Elsevier la identifica como la edición inglesa más reciente, y la edición española de Robbins, Cotran y Kumar. Patología estructural y funcional, 11.ª edición se publicó en 2026. El capítulo 14 de esta edición corresponde a trastornos de eritrocitos y hemorrágicos.

Para la definición de anemia se emplea la guía OMS 2024 sobre concentraciones de hemoglobina. Para ferritina y reservas de hierro se mantiene la guía OMS 2020. Si la OMS modifica estos documentos, deben revisarse de forma prioritaria los umbrales de hemoglobina y ferritina.

Para esquistocitos se usa la actualización ICSH 2021 (PMID 34431220). Para esferocitosis hereditaria se cita la actualización de la guía británica publicada en 2012 (PMID 22055020), utilizada solo para principios diagnósticos consolidados; cualquier actualización futura de BSH/ICSH debe prevalecer.

Para VWD se utilizan las guías conjuntas ASH/ISTH/NHF/WFH 2021 de diagnóstico (PMID 33570651) y manejo (PMID 33570647). Los puntos de corte VWF <0,30 y <0,50 IU/mL y el cociente <0,7 pertenecen a esa edición y deben fecharse siempre.

Para hemofilia se usa WFH Guidelines for the Management of Hemophilia, 3rd edition, 2020 (PMID 32744769). La WFH mantiene actualmente un entorno de living guidelines; por tanto, recomendaciones terapéuticas futuras pueden cambiar aunque la clasificación clásica por actividad de factor continúe siendo útil.

Para policitemia vera se utiliza WHO Classification of Haematolymphoid Tumours, 5.ª edición, 2022 y su artículo marco (PMID 35732831). A agosto de 2026, la página WHO Blue Books de tumores hematolinfoides continúa estructurada sobre la 5.ª edición. Si se publica una 6.ª edición hematolinfoide, los criterios de PV deberán revisarse antes de reutilizar este tema.

Para CID se usa la comunicación ISTH SSC 2025 (PMID 40216223), que cambia definición y puntuación respecto del marco de 2001. Este es el punto de revisión más sensible del tema: cualquier material que solo cite el score clásico “moderado/fuerte aumento de dímero D” debe actualizarse a los criterios cuantificados de 2025 cuando se trate de la puntuación ISTH revisada.

26. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS