1. INTRODUCCIÓN: CÓMO ORDENAR UN TEMA ENORME

Este tema reúne cuatro territorios que en la práctica se estudian juntos porque comparten biología y herramientas diagnósticas: glóbulos blancos, ganglio linfático, bazo y timo. El riesgo para el opositor es convertirlo en una lista interminable de leucemias y linfomas. Para evitarlo, debes construir un esquema estable. Primero separa reacción de neoplasia; después, dentro de las neoplasias, identifica linaje, grado de maduración, arquitectura, fenotipo y alteración genética definitoria cuando exista.

La patología hematolinfoide moderna no puede resolverse con morfología aislada. WHO Classification of Tumours, 5.ª edición, volumen 11, Haematolymphoid Tumours, publicado en 2024, organiza las entidades de forma jerárquica e integra histología, citología, inmunofenotipo, citometría, genética y contexto clínico. La consecuencia práctica es crucial: un patrón morfológico orienta, pero el diagnóstico final suele ser integrado. WHO-HAEM5 incluso modifica nombres, elimina categorías antiguas y crea nuevas entidades cuando la biología demuestra que dos lesiones parecidas no pertenecen al mismo grupo.

En el ganglio, además, la arquitectura es información diagnóstica. Un aspirado puede demostrar una población clonal, pero no siempre permite saber si la lesión es folicular, difusa, sinusoidal, paracortical o relacionada con un microambiente específico. Por eso la biopsia excisional sigue siendo especialmente valiosa cuando el problema exige estudiar distribución y relaciones espaciales. El nuevo WHO Reporting System for Lymph Node, Spleen, and Thymus Cytopathology, 1.ª edición, volumen 3 (2024; publicación impresa comunicada en 2025), reconoce el enorme valor de la citología y las técnicas auxiliares, pero también estructura la incertidumbre y la necesidad de correlación.

Para la base morfológica general se utiliza Robbins, Cotran & Kumar, 11.ª edición inglesa de 2025 —capítulo 13, Diseases of White Blood Cells, Lymph Nodes, Spleen, and Thymus— y su edición española de 2026. Para nomenclatura de neoplasias manda WHO-HAEM5, volumen 11, 2024. Para patología tímica epitelial y diferencial mediastínico se mantiene WHO Thoracic Tumours, 5.ª edición, 2021.

2. MAPA FUNCIONAL DE LEUCOCITOS Y ÓRGANOS LINFOIDES

Antes de entrar en enfermedad, recuerda qué hace cada compartimento. Los neutrófilos forman la respuesta rápida frente a bacterias y daño tisular; eosinófilos participan en respuestas frente a helmintos y en fenómenos alérgicos; basófilos y mastocitos liberan mediadores; monocitos/macrófagos fagocitan, presentan antígeno y remodelan tejidos; linfocitos B generan inmunidad humoral y memoria; linfocitos T coordinan y ejecutan inmunidad celular; células NK reconocen células alteradas sin requerir receptor antigénico clonal del tipo BCR/TCR.

Los órganos linfoides se dividen en primarios y secundarios. Médula ósea y timo son primarios: allí se generan o maduran linfocitos. Ganglios, bazo y tejido linfoide asociado a mucosas son secundarios: son escenarios de encuentro entre antígeno, células presentadoras y linfocitos maduros. Esta distinción cayó de forma literal en el examen SAS de 2022: el timo no es un órgano linfoide secundario.

Este mapa también explica muchos patrones neoplásicos. El linfoma folicular reproduce la biología del centro germinal; el linfoma del manto se relaciona con células del manto; los linfomas de zona marginal reproducen programas de células B de esa zona; los linfomas T de fenotipo T-follicular helper remiten a una población fisiológica especializada del centro germinal. Cuando recuerdas la célula normal de origen, los marcadores dejan de ser una lista arbitraria.

3. ALTERACIONES CUANTITATIVAS DE LOS LEUCOCITOS

Una alteración del recuento leucocitario no equivale a una neoplasia. La leucocitosis suele ser reactiva a infección, inflamación, estrés fisiológico, necrosis tisular, fármacos o estimulación medular. La leucopenia puede deberse a producción insuficiente, destrucción periférica, secuestro o redistribución. El primer paso es identificar qué población cambia: neutrófilos, linfocitos, eosinófilos, monocitos o combinaciones.

La neutrofilia reactiva puede asociarse a desviación izquierda, con aumento de formas inmaduras pero conservando un espectro madurativo ordenado. En situaciones intensas puede aparecer una reacción leucemoide, concepto descriptivo para leucocitosis marcada de causa reactiva. El diagnóstico diferencial con una neoplasia mieloide se resuelve con historia clínica, frotis, médula cuando proceda y estudio molecular; hoy no tiene sentido confiar en un único dato histórico como la fosfatasa alcalina leucocitaria.

La neutropenia puede originarse por supresión medular, fármacos citotóxicos, infecciones, autoinmunidad, hiperesplenismo o alteraciones congénitas. Su gravedad clínica está relacionada con la capacidad de respuesta frente a microorganismos, pero el patólogo debe centrarse en el mecanismo: una médula hipoplásica, una maduración detenida o una médula reactiva con consumo periférico son escenarios diferentes.

La eosinofilia exige distinguir fenómenos reactivos —alergia, parasitosis, fármacos, inflamación— de proliferaciones clonales. WHO-HAEM5 coloca las neoplasias mieloides/linfoides con eosinofilia y fusiones definitorias en categorías genéticas específicas, precisamente para evitar el cajón de sastre de “síndrome hipereosinofílico” cuando existe una lesión molecular demostrable.

La linfocitosis también puede ser reactiva o clonal. Infecciones víricas producen linfocitos activados morfológicamente llamativos que no deben confundirse con blastos. En el extremo opuesto, una población monomorfa persistente, con inmunofenotipo aberrante y restricción clonal, obliga a plantear neoplasia B, T o NK según el caso.

4. REACCIONES LEUCOCITARIAS Y CAMBIOS MORFOLÓGICOS REACTIVOS

El frotis periférico sigue siendo una herramienta de enorme rendimiento. En neutrófilos, la granulación tóxica, los cuerpos de Döhle y la vacuolización citoplasmática sugieren activación intensa, especialmente en infección bacteriana o inflamación sistémica. Son cambios reactivos, no “displasia” por sí solos. La interpretación aislada puede ser engañosa si el paciente recibe factores estimulantes de colonias o determinados fármacos.

En infecciones víricas pueden observarse linfocitos reactivos grandes, con citoplasma basófilo que abraza hematíes y núcleos variables. La heterogeneidad citológica favorece una respuesta reactiva; la monotonía, aunque no es equivalente a clonabilidad, debe aumentar la sospecha neoplásica. En la práctica, el contexto y la citometría resuelven muchos casos.

La monocitosis reactiva aparece en recuperación de neutropenia, infecciones crónicas y enfermedades inflamatorias. Cuando es persistente y se acompaña de displasia, citopenias o alteraciones clonales, debe entrar en el diferencial de neoplasias mielodisplásicas/mieloproliferativas. WHO-HAEM5 exige una integración clínica y molecular; no basta con contar monocitos sin contexto.

En médula ósea, la hiperplasia granulocítica reactiva conserva maduración completa y relación con el estímulo clínico. Por el contrario, una proliferación clonal puede mostrar desviación madurativa, displasia, fibrosis, aumento de blastos o patrón molecular específico. La frontera a veces es sutil, y por eso la biopsia medular debe interpretarse junto a aspirado, hemograma y genética.

5. GANGLIO LINFÁTICO NORMAL: ARQUITECTURA QUE DEBES CONSERVAR EN LA CABEZA

El ganglio normal tiene cápsula, senos subcapsulares, corteza, paracorteza y médula. Los folículos primarios son agregados de células B pequeñas; tras estimulación antigénica aparecen folículos secundarios con centro germinal y manto. El centro germinal es un microambiente dinámico donde proliferan y seleccionan células B, con macrófagos de cuerpos tingibles y red de células dendríticas foliculares. La paracorteza es territorio T y contiene vénulas de endotelio alto, esenciales para el tráfico linfocitario.

Esta geografía es la base del diagnóstico diferencial entre hiperplasia y linfoma. En hiperplasia reactiva, los folículos suelen variar en tamaño y forma, conservan polarización y macrófagos de cuerpos tingibles, y la red folicular se mantiene dentro del folículo. En un linfoma folicular, el patrón tiende a ser más monótono y “back-to-back”, con alteración de proporciones celulares y fenotipo aberrante; pero ningún rasgo aislado sustituye a la integración.

Los senos medulares y subcapsulares albergan macrófagos y pueden expandirse en respuestas inflamatorias o en drenaje tumoral. La histiocitosis sinusal puede ser prominente en ganglios que drenan neoplasias y no debe confundirse con enfermedad de Rosai-Dorfman, que tiene un contexto y una morfología específicos.

Cuando la sospecha es linfoma, el tejido debe manejarse de forma que permita histología e inmunohistoquímica, pero también citometría, FISH y estudios moleculares si están indicados. Fijar toda la muestra sin reservar material fresco puede impedir pruebas críticas. La preanalítica es, por tanto, parte del diagnóstico hematopatológico.

6. LINFADENITIS REACTIVAS: PATRONES MORFOLÓGICOS

Las linfadenitis reactivas se entienden mejor como patrones que como listas etiológicas. Los tres patrones clásicos son hiperplasia folicular, hiperplasia paracortical y histiocitosis sinusal; pueden coexistir. La arquitectura general suele conservarse, aunque en respuestas intensas puede deformarse mucho.

6.1. Hiperplasia folicular

Se asocia a respuestas humorales frente a antígenos. Los folículos secundarios son prominentes, variables y con centros germinales activos. El manto está formado por células B pequeñas, no por células T. Esta precisión importa porque el examen SAS de 2022 utilizó un distractor que atribuía el manto a células T. La polarización y los macrófagos de cuerpos tingibles ayudan a reconocer reactividad.

6.2. Hiperplasia paracortical

La expansión paracortical aparece en respuestas dominadas por células T, particularmente infecciones víricas y reacciones a fármacos. Puede contener inmunoblastos grandes, a veces CD30 positivos, capaces de simular Hodgkin o linfoma T. La mezcla celular y la preservación parcial de arquitectura son claves; si la población grande es excesivamente monótona o el fenotipo es aberrante, hay que ampliar estudio.

6.3. Linfadenitis granulomatosa, supurativa y necrotizante

Los granulomas obligan a integrar necrosis, distribución y microorganismos. Tuberculosis, hongos y sarcoidosis son diferenciales recurrentes, pero también existen reacciones a cuerpo extraño y procesos asociados a neoplasia. La linfadenitis necrotizante de Kikuchi combina necrosis parcheada, cariorrexis y un infiltrado característico con escasez de neutrófilos; en lupus pueden existir solapamientos. Nunca debes diagnosticar una entidad infecciosa solo por “ver granulomas”.

7. NEOPLASIAS HEMATOLINFOIDES: PRINCIPIOS DE WHO-HAEM5

WHO-HAEM5, volumen 11 (2024), divide el campo en proliferaciones/neoplasias mieloides, neoplasias histiocíticas/dendríticas, proliferaciones y linfomas B, proliferaciones y linfomas T/NK, neoplasias derivadas del estroma de tejidos linfoides y síndromes genéticos asociados. Es una clasificación jerárquica: familia, tipo y subtipo no son etiquetas decorativas, sino niveles que reflejan biología compartida.

La novedad conceptual es que la genética define cada vez más entidades, pero la clasificación no abandona la morfología. Algunas alteraciones son definitorias; otras son frecuentes pero no obligatorias; y otras modifican pronóstico sin definir la entidad. El patólogo debe saber qué papel desempeña cada hallazgo. Por ejemplo, BCR::ABL1 define la leucemia mieloide crónica; IGH::CCND1 es el sello genético del linfoma del manto clásico; BRAF p.V600E es característico de la leucemia de células peludas; pero una mutación recurrente aislada puede aparecer en más de una entidad.

WHO-HAEM5 también corrige términos históricos. La antigua “hairy cell leukemia variant” deja de considerarse variante de HCL y se integra dentro de splenic B-cell lymphoma/leukaemia with prominent nucleoli (SBLPN). El viejo grupo de linfomas B de alto grado “double hit” se redefine: WHO-HAEM5 reserva una entidad para DLBCL/HGBL con reordenamientos de MYC y BCL2, mientras los casos con MYC y BCL6 sin BCL2 se clasifican de otra manera según su contexto. Este cambio invalida la memorización automática de muchas preguntas antiguas.

Otro cambio importante es el linfoma folicular. WHO-HAEM5 separa classic follicular lymphoma, follicular large B-cell lymphoma y formas con características infrecuentes, y considera que la gradación morfológica clásica del FL no es obligatoria por reproducibilidad limitada y menor trascendencia clínica en la era terapéutica actual. Es un ejemplo perfecto de por qué la edición importa.

8. NEOPLASIAS LINFOIDES PRECURSORAS

Las leucemias/linfomas linfoblásticos proceden de precursores B o T. El término leucemia se usa cuando predomina sangre/médula y linfoma cuando existe una masa tisular dominante, pero biológicamente forman un continuo. Son neoplasias de crecimiento rápido en las que lesiones genéticas alteran diferenciación, proliferación y supervivencia.

Morfológicamente los linfoblastos suelen ser células de tamaño pequeño o intermedio, con cromatina relativamente fina y escaso citoplasma. En inmunofenotipo, la TdT apoya inmadurez linfoide, aunque no es exclusiva de todas las situaciones; CD34 puede expresarse en un subgrupo. El linaje B se establece con combinación de marcadores como CD19, CD79a y PAX5; el linaje T requiere demostrar diferenciación T verdadera, con especial valor de CD3 citoplasmático/superficial según el contexto.

El linfoma linfoblástico T se presenta con frecuencia como masa mediastínica en pacientes jóvenes, por la relación con el timo. El diferencial con timoma rico en linfocitos es una trampa clásica: en el timoma los linfocitos T inmaduros son reactivos y están mezclados con una red de células epiteliales neoplásicas que se demuestra con queratinas; en T-LBL la población linfoide es la neoplasia.

WHO-HAEM5 refuerza la clasificación genética de las neoplasias B-linfoblásticas. Para el opositor, lo más importante es entender que “B-ALL” ya no es un diagnóstico final uniforme: muchos casos pertenecen a subtipos definidos por fusiones, aneuploidías o perfiles moleculares específicos. El patólogo integra citometría, cariotipo/FISH y NGS/RT-PCR según el algoritmo local.

9. NEOPLASIAS B MADURAS DE CÉLULA PEQUEÑA

El diagnóstico de un linfoma B de célula pequeña se beneficia de un algoritmo mental. Primero: ¿CD5 positivo o negativo? Segundo: ¿CD10 positivo o negativo? Tercero: ¿hay patrón folicular, sinusoidal, esplénico o plasmocítico? Cuarto: ¿qué alteración genética apoya o define la entidad? Este enfoque evita pedir paneles indiscriminados.

9.1. CLL/SLL

CLL/SLL es una neoplasia B madura de células pequeñas con fenotipo característico. La diferencia entre linfocitosis B monoclonal, CLL y SLL depende de cuantificación de células B clonales y afectación tisular. WHO-HAEM5 mantiene el umbral de menos de 5 × 10⁹/L de células B para la categoría CLL/SLL-type monoclonal B-cell lymphocytosis cuando no existen otros rasgos diagnósticos de CLL/SLL (WHO Classification of Haematolymphoid Tumours, 5.ª ed., 2024; desarrollo de la clasificación linfoide: Alaggio et al., 2022, PMID 35732829). El ganglio muestra borramiento por linfocitos pequeños con centros de proliferación; el bazo puede afectarse de forma sutil en estadios iniciales.

9.2. Linfoma del manto

El linfoma del manto clásico se asocia a IGH::CCND1 por t(11;14)(q13;q32), alteración característica que conduce a sobreexpresión de ciclina D1 (WHO-HAEM5, 5.ª ed., 2024). SOX11 es útil especialmente en determinadas formas y en el diferencial de casos ciclina D1 negativos. Debes distinguirlo de CLL/SLL, porque ambos pueden ser CD5 positivos.

9.3. Linfoma folicular

El linfoma folicular clásico deriva de células del centro germinal y suele asociarse a IGH::BCL2/t(14;18), con expresión de marcadores de centro germinal. Sin embargo, t(14;18) no es obligatoria en todas las formas y la nueva clasificación separa grupos biológicos. Esto convierte en peligrosa la afirmación “la característica definitiva es t(14;18)” si se usa fuera del contexto del FL clásico.

9.4. Neoplasias B esplénicas

WHO-HAEM5 agrupa HCL, SBLPN, linfoma esplénico difuso de células B pequeñas de pulpa roja y linfoma de zona marginal esplénica. En HCL, BRAF p.V600E es un rasgo característico y aparece en la inmensa mayoría de casos según el artículo de desarrollo de WHO-HAEM5 de 2022 (PMID 35732829). HCL muestra además un fenotipo muy particular que ayuda a separarla de otros linfomas esplénicos.

10. LINFOMAS B AGRESIVOS Y DE CÉLULAS GRANDES

El linfoma difuso de células B grandes, NOS (DLBCL, NOS) es una categoría heterogénea definida tras excluir entidades B de células grandes con rasgos específicos. La arquitectura es difusa y las células son grandes, pero el diagnóstico no puede basarse solo en tamaño. El panel inicial debe confirmar linaje hematolinfoide, línea B y descartar mimetizadores, para después caracterizar fenotipo y alteraciones relevantes.

El Grupo de Linfomas de la SEAP-IAP ha insistido en un enfoque escalonado: morfología con HE, marcadores de línea linfoide y B/T, y después paneles dirigidos al diferencial. En grandes células B, la necesidad de distinguir DLBCL de Hodgkin, linfoma T, melanoma o carcinoma metastásico justifica comenzar por preguntas de linaje antes de perseguir subtipos moleculares.

WHO-HAEM5 mantiene la distinción de célula de origen tipo GCB frente a ABC/no-GCB como información biológica útil, aunque los algoritmos inmunohistoquímicos no reproducen perfectamente la expresión génica. El informe debe separar lo que se ha medido realmente: una clasificación por inmunohistoquímica no es idéntica a una clasificación por GEP.

10.1. DLBCL/HGBL con MYC y BCL2

La entidad actual se denomina diffuse large B-cell lymphoma/high-grade B-cell lymphoma with MYC and BCL2 rearrangements. WHO-HAEM5 ya no agrupa de la misma forma los tumores con MYC+BCL6. Este cambio es especialmente examinable porque el corpus SAS antiguo contiene la terminología “double hit” de la edición previa.

10.2. Linfoma B mediastínico primario

El PMBL aparece típicamente como masa mediastínica y comparte rasgos biológicos con Hodgkin clásico de esclerosis nodular. CD30 puede expresarse, a menudo de forma menos intensa que en CHL, por lo que CD30 no resuelve por sí solo el diferencial. La integración de morfología, fenotipo B, PAX5, CD20, OCT2/BOB1, marcadores asociados y contexto mediastínico es esencial.

11. LINFOMA DE HODGKIN Y ZONA GRIS MEDIASTÍNICA

WHO-HAEM5 mantiene el linfoma de Hodgkin clásico (CHL) como neoplasia B derivada de células del centro germinal con un programa B defectuoso. Las células Hodgkin/Reed-Sternberg son minoritarias dentro de un microambiente reactivo rico en linfocitos, eosinófilos, histiocitos y otras células según subtipo. Esta desproporción explica por qué una técnica que estudia solo células sueltas puede perder información de contexto.

El fenotipo típico de HRS incluye expresión fuerte de CD30, frecuente CD15 y PAX5 débil; CD20 puede ser negativo o variable. La frase clásica “CD15+, CD30+, CD20−” es útil para examen, pero no debe tratarse como una regla absoluta. Los marcadores se interpretan como panel, no como interruptores binarios.

El antiguo “linfoma de Hodgkin de predominio linfocítico nodular” se separa biológicamente del CHL y en WHO-HAEM5 se denomina nodular lymphocyte-predominant B-cell lymphoma (NLPBCL), enfatizando que es una neoplasia B distinta. Esta actualización es importante porque el examen SAS 2021 utilizó explícitamente la WHO 2017 y preguntó que esa entidad no formaba parte del Hodgkin clásico.

La zona gris mediastínica se conceptualiza ahora como un linfoma B con rasgos intermedios entre PMBL y CHL, específicamente relacionado con el mediastino. WHO-HAEM5 sustituyó la vieja categoría “B-cell lymphoma, unclassifiable, with features intermediate between DLBCL and classical Hodgkin lymphoma”, porque los casos extramediastínicos similares no comparten necesariamente la misma biología.

12. NEOPLASIAS T/NK Y LINFOMA ANAPLÁSICO DE CÉLULAS GRANDES

Las neoplasias T/NK maduras son menos frecuentes que las B y suelen plantear dificultades diagnósticas porque los linfocitos T reactivos pueden ser muy atípicos. La pérdida aberrante de antígenos pan-T, la expresión anómala de marcadores, la clonabilidad del TCR y el contexto clínico ayudan a demostrar neoplasia. Los marcadores de fenotipo TFH —por ejemplo PD-1, ICOS, CXCL13, BCL6 y CD10 en combinaciones apropiadas— permiten reconocer la familia de linfomas nodales de células T de fenotipo T-follicular helper.

El linfoma anaplásico de células grandes (ALCL) se caracteriza por células grandes pleomórficas con expresión fuerte y uniforme de CD30. WHO-HAEM5 reconoce ALCL ALK positivo, ALCL ALK negativo y ALCL asociado a implante mamario como entidades sistémicas/relacionadas, mientras el ALCL cutáneo primario se agrupa con proliferaciones cutáneas T por su biología y curso diferentes.

En ALK+ ALCL, las alteraciones de ALK son definitorias; la fusión NPM::ALK es la más clásica, aunque existen socios alternativos (WHO-HAEM5, 5.ª ed., 2024). La distribución de la tinción ALK puede sugerir el tipo de fusión, pero la interpretación molecular debe seguir el algoritmo del laboratorio.

El ALCL asociado a implante mamario suele surgir en relación con la cápsula periimplante y con frecuencia se manifiesta como seroma tardío. Morfológica e inmunofenotípicamente se parece a ALCL ALK negativo, con CD30 fuerte y ALK negativo. El examen de 2021 utilizó como falsa la afirmación de que su localización habitual fuera el parénquima mamario: el foco primario es el espacio/cápsula periimplante.

12.1. Linfomas nodales de fenotipo T-follicular helper

La familia de linfomas nodales de fenotipo TFH es un buen ejemplo de cómo WHO-HAEM5 transforma un patrón morfológico en una entidad integrada. No basta con encontrar células T atípicas y alguno de los marcadores asociados a TFH: hay que demostrar una combinación coherente de fenotipo, arquitectura y contexto. Puede existir proliferación vascular, expansión de redes de células dendríticas foliculares, un fondo inflamatorio polimorfo y abundantes células B reactivas o activadas por EBV. Esa riqueza del microambiente explica por qué pequeñas biopsias pueden ser difíciles y por qué una población B llamativa no debe llevar automáticamente a diagnosticar un linfoma B.

En la práctica diagnóstica, la pregunta decisiva es si existe una población T aberrante que organiza el proceso. La pérdida parcial de antígenos pan-T, la expresión de varios marcadores TFH y, cuando procede, la demostración de clonabilidad apoyan el diagnóstico. Ningún anticuerpo aislado es equivalente a “linfoma TFH”. WHO-HAEM5, 5.ª edición (2024), insiste en esta integración y en la separación de estas neoplasias respecto de otros linfomas T periféricos.

12.2. Linfomas extranodales T/NK: pensar en localización y virus

En las neoplasias T/NK extranodales el sitio anatómico tiene un peso diagnóstico excepcional. Piel, tracto gastrointestinal, región nasal, tejido subcutáneo y otros territorios alojan entidades con biología distinta. El patólogo debe combinar arquitectura, citología, fenotipo citotóxico, demostración de linaje y estudios virales cuando estén indicados. La positividad para EBER puede ser un elemento decisivo en entidades concretas, pero no debe convertirse en un comodín: EBV también puede aparecer en células acompañantes o en proliferaciones B reactivas.

13. NEOPLASIAS DE CÉLULAS PLASMÁTICAS

Las neoplasias de células plasmáticas abarcan proliferaciones clonales desde formas asintomáticas hasta mieloma múltiple y plasmocitoma. El patólogo debe reconocer la morfología plasmocítica, demostrar clonabilidad de cadenas ligeras y correlacionar con datos medulares, radiológicos y bioquímicos. Un infiltrado plasmocitario abundante no es sinónimo de mieloma: infecciones, autoinmunidad y enfermedades inflamatorias pueden producir plasmocitosis reactiva policlonal.

El inmunofenotipo neoplásico suele mostrar CD138 y MUM1/IRF4, con pérdida frecuente de CD19 y expresión aberrante variable de otros marcadores. La genética estratifica subgrupos. La t(11;14) con CCND1 se asocia a un fenotipo particular y puede acompañarse de expresión de ciclina D1 y, en algunos casos, CD20 (WHO-HAEM5, 5.ª ed., 2024).

El linfoma plasmablástico plantea un diferencial especialmente difícil con neoplasia plasmocítica de alto grado. Suele perder marcadores B maduros y adquirir programa plasmocítico; EBV puede ser relevante según el caso. La integración de localización, inmunodeficiencia, EBER, MYC, fenotipo y datos sistémicos es fundamental.

13.1. Qué aporta realmente la biopsia de médula

La biopsia medular no sirve solo para “contar plasmocitos”. Permite valorar la distribución del infiltrado —intersticial, nodular, paratrabecular o difuso—, la preservación de hematopoyesis y la presencia de fibrosis, depósito amiloide u otras lesiones acompañantes. La inmunohistoquímica puede hacer visible una infiltración que en HE parece discreta y permite estudiar cadenas ligeras o marcadores de diferenciación. Sin embargo, la interpretación debe integrarse con aspirado, citometría, electroforesis/inmunofijación, cadenas ligeras séricas, imagen y criterios clínicos: la anatomía patológica por sí sola no transforma una discrasia monoclonal en mieloma sintomático.

La restricción de cadena ligera apoya clonabilidad, pero también exige control técnico y lectura contextual. Una población muy escasa puede ser difícil de clasificar; una tinción de fondo o una decalcificación agresiva puede degradar señal; y la ausencia de una cadena en inmunohistoquímica no sustituye a un estudio completo cuando el caso es discordante. El principio general de WHO-HAEM5 (5.ª ed., 2024) es integrar morfología, fenotipo y genética con los datos clínico-analíticos del paciente.

13.2. Amiloide y diagnóstico diferencial

Cuando existe sospecha de depósito asociado a una neoplasia plasmocitaria, el patólogo debe demostrar primero que el material es amiloide mediante metodología apropiada y después, si es clínicamente necesario, establecer su tipo con técnicas validadas. La mera coexistencia de una gammopatía no prueba que el depósito sea de cadenas ligeras. Ese razonamiento evita atribuciones causales erróneas, especialmente en pacientes de edad avanzada en los que pueden coexistir una proteína monoclonal y otro tipo de amiloidosis.

14. NEOPLASIAS MIELOIDES: MARCO GENERAL

WHO-HAEM5 organiza las neoplasias mieloides en estados precursores clonales, neoplasias mielodisplásicas, mieloproliferativas, MDS/MPN, leucemias mieloides agudas y grupos definidos por alteraciones genéticas, entre otros. La médula ósea sigue siendo central, pero la genética ha pasado de complemento a elemento definitorio en muchas entidades.

La leucemia mieloide crónica se define por la fusión BCR::ABL1 derivada de t(9;22) (WHO-HAEM5, 5.ª ed., 2024; Khoury et al., 2022, PMID 35732831). WHO-HAEM5 elimina la fase acelerada como fase obligatoria de clasificación y enfatiza fase crónica, rasgos de alto riesgo y fase blástica. Este cambio refleja el efecto de la terapia con inhibidores de tirosina-cinasa sobre la historia natural.

En AML, WHO-HAEM5 amplía el papel de alteraciones genéticas definitorias y, para varias categorías, ya no exige el antiguo umbral universal de blastos si la alteración definitoria está presente y el cuadro es coherente. Hay excepciones; por eso no debes aprender “20% de blastos = AML” como una ley sin matices. La clasificación actual requiere conocer el subtipo genético.

Las neoplasias mielodisplásicas se caracterizan por hematopoyesis clonal ineficaz, citopenias y alteraciones morfológicas/genéticas. La displasia debe valorarse con cautela, porque déficits nutricionales, fármacos, infecciones y regeneración pueden simularla. La demostración de clonabilidad no elimina la necesidad de excluir causas secundarias.

15. NEOPLASIAS MIELOPROLIFERATIVAS Y MASTOCITOSIS

Las neoplasias mieloproliferativas clásicas BCR::ABL1 negativas incluyen policitemia vera, trombocitemia esencial y mielofibrosis primaria. WHO-HAEM5 insiste en integrar sangre periférica, morfología de médula y genética; ninguno de estos componentes por sí solo ofrece especificidad suficiente en todos los casos. JAK2, CALR y MPL son los principales genes conductores en este eje, con distribuciones diferentes según entidad.

En trombocitemia esencial, la médula muestra proliferación megacariocítica con megacariocitos grandes y maduros, sin la atipia densa y el patrón de mielofibrosis primaria prefibrótica. La fibrosis reticulínica marcada de inicio debe hacer reconsiderar el diagnóstico. Esto coincide con la lógica de una pregunta SAS de 2021 que consideró falsa la idea de fibrosis reticulínica intensa frecuente en estadios iniciales de ET.

La mastocitosis sistémica es una neoplasia de mastocitos con alteraciones de KIT, siendo KIT p.D816V la alteración prototípica en adultos (WHO-HAEM5, 5.ª ed., 2024; Khoury et al., 2022, PMID 35732831). Esta sustitución activa el dominio tirosina-cinasa y explica la resistencia a imatinib en el contexto clásico, a diferencia de ciertas mutaciones de KIT sensibles al fármaco en otros tumores.

16. HISTIOCITOSIS Y NEOPLASIAS DE CÉLULAS DENDRÍTICAS

WHO-HAEM5 reordena las neoplasias histiocíticas y dendríticas junto al bloque mieloide por su ontogenia. Incluye histiocitosis de células de Langerhans (LCH), enfermedad de Erdheim-Chester, Rosai-Dorfman y otras entidades, además de neoplasias de células dendríticas plasmocitoides y nuevos tipos reconocidos.

La histiocitosis de células de Langerhans está impulsada por activación de la vía MAPK en gran parte de los casos. BRAF p.V600E es una alteración muy frecuente, aunque no universal; otras lesiones de la vía pueden ocupar su lugar. Morfológicamente, las células de Langerhans tienen núcleos irregulares con surcos/hendiduras y se acompañan a menudo de eosinófilos. Inmunofenotípicamente expresan CD1a, langerina/CD207 y S100.

Los gránulos de Birbeck son estructuras citoplasmáticas ultraestructurales, no nucleares. Hoy su demostración por microscopía electrónica rara vez es necesaria para el diagnóstico, porque langerina/CD207 refleja la diferenciación de Langerhans de forma práctica. Esta es una buena ilustración de cómo una técnica históricamente clásica pierde centralidad cuando aparece un marcador más directo.

La enfermedad de Rosai-Dorfman se caracteriza por histiocitos grandes que pueden mostrar emperipolesis, pero este fenómeno no es exclusivo. La correlación clínica y el panel son necesarios para separar histiocitosis reactivas, neoplásicas y procesos linfoides con histiocitos prominentes.

17. BAZO: RESPUESTA REACTIVA, HIPERESPLENISMO Y NEOPLASIA

El bazo filtra sangre, retira células envejecidas, participa en inmunidad frente a antígenos sanguíneos y puede reactivar hematopoyesis extramedular. La pulpa roja está formada por cordones y sinusoides; la pulpa blanca contiene tejido linfoide organizado alrededor de arteriolas, con zonas T y folículos B. Entender qué compartimento está expandido orienta el diagnóstico.

La esplenomegalia tiene causas muy variadas: congestión portal, infecciones, enfermedades inflamatorias, hemólisis, proliferaciones linfoides, neoplasias mieloproliferativas y depósito. La respuesta macroscópica del bazo es poco específica; el peso o el tamaño por sí solos no establecen etiología.

17.1. Hiperesplenismo

El hiperesplenismo es un síndrome clínico en el que el bazo aumentado contribuye a secuestro y destrucción de células sanguíneas. Puede producir anemia, leucopenia y trombocitopenia. La médula suele conservar o aumentar la producción si no existe un trastorno primario concomitante.

17.2. Linfomas esplénicos

El patrón de infiltración es diagnóstico: nodular de pulpa blanca, difuso, de pulpa roja o intrasinusoidal. SMZL suele comprometer pulpa blanca y puede mostrar extensión a pulpa roja; HCL tiene un patrón característico en médula y bazo; SDRPL y SBLPN forman parte del diferencial moderno. WHO-HAEM5 advierte que la distinción entre algunos linfomas B esplénicos puede ser difícil sin esplenectomía, aunque hoy muchas decisiones se resuelven con sangre, médula, citometría y genética para evitar cirugía diagnóstica innecesaria.

Los tumores vasculares primarios del bazo, aunque pertenecen más a patología esplénica específica, también forman parte del diferencial de masas. El hemangioma es un tumor benigno clásico, mientras lesiones como angioma de células litorales tienen rasgos propios y asociaciones clínicas que se revisarán con más detalle en el tema específico de bazo.

17.3. Patrones no neoplásicos que imitan infiltración

La congestión crónica expande pulpa roja y puede producir fibrosis, depósitos de hemosiderina y cambios relacionados con hipertensión portal. La hematopoyesis extramedular también expande pulpa roja y puede mostrar precursores mieloides, eritroides y megacariocitos; en un paciente con una neoplasia mieloproliferativa no debe confundirse automáticamente con infiltración blástica. El infarto esplénico, por su parte, conserva inicialmente la lógica de una necrosis isquémica en un órgano sólido y puede cicatrizar con fibrosis; infección o inmunosupresión modifican el aspecto y el diagnóstico diferencial.

En una esplenectomía por esplenomegalia sin diagnóstico, el muestreo debe ser representativo de pulpa roja, pulpa blanca y cualquier lesión focal. La inmunohistoquímica se interpreta contra esa topografía: una población B pequeña puede ser significativa si ocupa selectivamente un compartimento, mientras una expansión policlonal puede ser llamativa pero reactiva. La clasificación WHO-HAEM5, 5.ª ed. (2024), concede gran valor al patrón de compartimento en las neoplasias B esplénicas.

17.4. Cómo leer un bazo con sospecha de linfoma

Un enfoque práctico consiste en preguntar: ¿predomina pulpa blanca o roja?, ¿hay nódulos expansivos?, ¿la infiltración es sinusoidal?, ¿existen células vellosas o nucleoladas en sangre periférica?, ¿la médula reproduce el mismo patrón?, ¿qué fenotipo muestra la población clonal? Esta secuencia conecta la pieza con sangre y médula y evita usar la esplenectomía como un “órgano aislado”. En la era actual, muchos linfomas esplénicos se diagnostican sin cirugía mediante integración de sangre, médula, citometría y genética; cuando existe bazo, su arquitectura puede resolver casos que siguen ambiguos.

18. TIMO: INVOLUCIÓN, HIPERPLASIA, QUISTES Y GRANDES DIFERENCIALES

El timo es un órgano linfoide primario especializado en maduración y selección de células T. Presenta lobulillos con corteza rica en timocitos inmaduros y médula más clara con células epiteliales y corpúsculos de Hassall. Con la edad experimenta involución grasa, pero restos funcionales persisten.

18.1. Hiperplasia tímica

Conviene separar hiperplasia verdadera, con aumento global de tejido tímico conservando arquitectura, de hiperplasia linfoide/folicular, caracterizada por centros germinales intratímicos. Esta última se asocia a enfermedades autoinmunes y es un hallazgo clásico en miastenia gravis.

18.2. Quistes tímicos

Los quistes tímicos pueden ser uniloculares o multiloculares y aparecer como lesiones congénitas o adquiridas. Los multiloculares se asocian a inflamación y pueden coexistir con neoplasias. Una lesión quística no debe considerarse automáticamente benigna sin muestreo adecuado, especialmente si es compleja, sintomática o contiene componente sólido.

18.3. Timoma frente a linfoma linfoblástico T

En un timoma rico en linfocitos, la población linfoide puede ser abrumadora y simular T-LBL. La clave es demostrar la red epitelial neoplásica con queratinas y reconocer que los timocitos son una población reactiva con espectro madurativo. En T-LBL la población clonal linfoblástica constituye la neoplasia y no existe una red epitelial tumoral equivalente.

La clasificación de los tumores epiteliales tímicos corresponde a WHO Thoracic Tumours, 5.ª edición, 2021, y se desarrollará de forma específica en el Tema 58. Aquí debes retener el principio diagnóstico, no memorizar todos los subtipos de timoma.

18.4. Involución, rebote e interpretación por edad

El timo normal cambia profundamente con la edad. La sustitución adiposa progresiva no equivale a desaparición completa del órgano, y la cantidad de tejido tímico residual depende del momento vital y del contexto. Tras determinadas situaciones de estrés sistémico puede existir reducción y posterior recuperación del volumen tímico; por ello una imagen mediastínica o una muestra pequeña no debe interpretarse sin edad, clínica y arquitectura. El diagnóstico de hiperplasia verdadera exige valorar el conjunto del órgano, no simplemente observar “muchos linfocitos”.

La hiperplasia folicular es diferente: introduce centros germinales B en un órgano cuya función fisiológica principal es la maduración T. Esa discordancia arquitectural explica su asociación con fenómenos autoinmunes y su valor como pista en miastenia gravis. También recuerda una regla general de hematopatología: la identidad de un órgano se reconoce por la organización de sus compartimentos, no por el recuento bruto de linfocitos.

18.5. Qué hacer ante una masa mediastínica rica en linfocitos

El diferencial se organiza mejor por linaje y arquitectura que por edad aislada. En timoma hay epitelio neoplásico formando una malla que puede quedar casi oculto entre timocitos; en T-LBL predominan linfoblastos clonales; en Hodgkin clásico y PMBL aparecen células grandes en un microambiente diferente; y otras lesiones inflamatorias o quísticas añaden escenarios propios. Un panel inicial debe conservar tejido y responder preguntas de alto nivel —epitelial o linfoide, B o T, maduro o precursor— antes de ampliar a subtipos. WHO Thoracic Tumours, 5.ª ed. (2021), y WHO-HAEM5, 5.ª ed. (2024), son las dos clasificaciones que se cruzan en este territorio.

19. VIRUS ONCOGÉNICOS Y ESTADOS DE INMUNODEFICIENCIA

Los virus son especialmente importantes en neoplasias linfoides porque explotan vías de activación y supervivencia de linfocitos. EBV participa en diversos linfomas B y T/NK, además de un subgrupo de Hodgkin; HTLV-1 es causal en leucemia/linfoma T del adulto; KSHV/HHV8 define un espectro de proliferaciones B, incluida enfermedad de Castleman multicéntrica asociada a KSHV/HHV8, linfoma primario de cavidades y KSHV/HHV8-positive DLBCL (WHO-HAEM5, 5.ª ed., 2024).

WHO-HAEM5 reorganiza los trastornos linfoproliferativos asociados a inmunodeficiencia y disrregulación. En lugar de construir compartimentos rígidos solo por el contexto —VIH, postrasplante, inmunodeficiencia primaria o iatrogenia— reconoce que morfología y biología pueden solaparse. Para el patólogo, el estado inmunitario sigue siendo imprescindible, pero ya no sustituye a la clasificación de la lesión.

La demostración viral depende de la entidad. EBER por hibridación in situ es la técnica de referencia para localizar EBV en células tisulares en muchas situaciones; LANA-1 demuestra infección por KSHV/HHV8 en proliferaciones asociadas. Una PCR positiva en sangre no prueba que las células tumorales porten el virus: la localización tisular importa.

20. DIAGNÓSTICO INTEGRADO EN HEMATOPATOLOGÍA

El diagnóstico moderno comienza antes del microscopio. Hay que saber qué muestra se ha obtenido, si existe tejido fresco para citometría, si el ganglio se ha fragmentado, si hubo tratamiento previo, si la muestra está decalcificada y qué estudios pueden necesitar ácido nucleico de calidad. La pérdida de material por una preanalítica mal planificada puede ser irreparable.

20.1. Morfología y arquitectura

La HE establece patrón: folicular, difuso, nodular, sinusoidal, paracortical, angiocéntrico, plasmocítico, granulomatoso o necrótico. También identifica tamaño celular, fondo inflamatorio, necrosis, fibrosis y distribución. Es la base sobre la que se decide el panel; pedir veinte anticuerpos sin hipótesis produce ruido y consumo de tejido.

20.2. Inmunohistoquímica

La tabla es un punto de partida, no un panel universal. La SEAP-IAP, Libro Blanco de Anatomía Patológica 2021, recomienda algoritmos de primera y segunda línea adaptados al problema, y subraya que el diagnóstico diferencial de DLBCL incluye linfomas B de alto grado, Hodgkin, linfomas T y neoplasias no linfoides.

20.3. Citometría de flujo

Es especialmente potente en sangre, médula y tejido linfoide fresco para detectar poblaciones aberrantes, evaluar intensidad y coexpresión y demostrar restricción de cadenas ligeras. Sus limitaciones son igualmente importantes: algunas neoplasias pierden viabilidad, otras tienen pocas células tumorales y el Hodgkin clásico puede ser difícil en métodos convencionales por la escasez de HRS.

20.4. FISH y genética molecular

FISH detecta reordenamientos y alteraciones de copia seleccionadas; PCR y NGS permiten estudiar mutaciones, fusiones y clonabilidad según diseño. La genética no sustituye a la morfología, porque una alteración puede no ser exclusiva o puede aparecer como evento secundario. El informe debe especificar qué hallazgo define entidad, cuál apoya el diagnóstico y cuál solo tiene valor pronóstico/terapéutico.

20.5. Citopatología de ganglio, bazo y timo

El WHO Reporting System 2024 crea un lenguaje estandarizado para estas muestras citológicas y vincula categorías diagnósticas con recomendaciones de manejo. Su mensaje más útil para oposición es que la citología puede ser extraordinariamente informativa si se integra con citometría y otras técnicas, pero la necesidad de biopsia depende del problema y de si la arquitectura es crítica.

20.6. La muestra condiciona el diagnóstico posible

En sospecha de linfoma, la prioridad preanalítica es conservar arquitectura y material para estudios auxiliares. Una biopsia escisional o una biopsia con aguja gruesa bien planificada pueden aportar tejido para HE, inmunohistoquímica, citometría y estudios moleculares; la elección depende de localización, riesgo y diagnóstico diferencial. La PAAF puede ser excelente para orientar, recidivas seleccionadas o entidades concretas, especialmente cuando se combina con citometría, pero una clasificación cuya esencia sea arquitectural puede requerir tejido adicional. El WHO Reporting System for Lymph Node, Spleen, and Thymus Cytopathology, 1.ª ed. (2024), formaliza precisamente esa gradación entre categoría citológica y necesidad de seguimiento.

Un error operativo frecuente es fijar todo el ganglio en formol antes de reservar una fracción fresca cuando la citometría era previsible. El error contrario es sacrificar una lesión pequeña para citometría dejando material histológico insuficiente. El patólogo debe participar en el triaje de la muestra: decidir qué porción se fija, qué se mantiene fresca, qué se congela si procede y qué estudios tienen prioridad. Esa decisión no es logística; forma parte del diagnóstico.

20.7. Resultado integrado: definir, apoyar o excluir

Al redactar el informe, conviene clasificar mentalmente cada hallazgo en una de tres categorías. Un hallazgo definitorio permite asignar entidad en el marco WHO correspondiente; uno de apoyo aumenta coherencia pero no es exclusivo; y uno de exclusión aleja diagnósticos alternativos. Esta jerarquía evita frases como “CD30 positivo, por tanto ALCL” o “BCL2 positivo, por tanto linfoma folicular”. La inmunohistoquímica describe un fenotipo; la entidad surge de la integración de morfología, fenotipo, genética, topografía y contexto clínico.

21. PERLAS OFICIALES SAS RELACIONADAS CON EL TEMA

El corpus de FEA Anatomía Patológica contiene un número alto de preguntas directamente relacionadas con este tema. Se citan solo convocatorias independientes y preguntas no anuladas. Cuando una pregunta antigua usa una edición WHO previa, se conserva la letra oficial pero se señala la actualización.

22. CAMBIOS DE EDICIÓN Y ERRORES DE EXAMEN

22.1. “Double hit” antiguo vs WHO-HAEM5

Una pregunta SAS de 2018 consideraba “double hit” la combinación MYC+BCL6. Bajo WHO-HAEM5, la entidad específica DLBCL/HGBL con doble reordenamiento se refiere a MYC y BCL2. Los casos MYC+BCL6 sin BCL2 se clasifican según morfología y contexto. Memorizar literalmente la letra de 2018 sin fecha te haría fallar una pregunta actualizada.

22.2. Linfoma folicular

La clasificación de 2022 utilizada por el tribunal todavía arrastraba formulaciones simplificadas de la edición previa. WHO-HAEM5 separa el FL clásico de otros grupos y hace opcional la gradación morfológica clásica. La t(14;18)/IGH::BCL2 es muy característica del FL clásico, pero no puede exigirse a toda la familia.

22.3. Hodgkin: el panel importa

CD30 fuerte es típico de CHL pero también de ALCL y otras proliferaciones activadas. CD15 puede faltar. CD20 puede aparecer. PAX5 suele ser débil en HRS. Si una opción de examen convierte cualquiera de estos marcadores en absoluto, sospecha un distractor.

22.4. HCL variant ya no se llama así

WHO-HAEM5 sustituye “hairy cell leukemia variant” por splenic B-cell lymphoma/leukaemia with prominent nucleoli. Es biológicamente distinta de HCL clásica y no debe tratarse como una simple variante BRAF-negativa de la misma enfermedad.

22.5. Timoma vs T-LBL

Ambos pueden contener abundantes linfocitos T inmaduros. En timoma, los linfocitos son reactivos y existe una red epitelial neoplásica; en T-LBL, la neoplasia es linfoide. Un panel de queratinas y marcadores de maduración T, junto con arquitectura, evita el error.

22.6. Citología de ganglio

La PAAF no es “inútil para linfoma”, pero tampoco sustituye siempre a la biopsia. WHO Reporting System 2024 formaliza una práctica integrada: citomorfología + citometría + técnicas auxiliares pueden llegar muy lejos, y la necesidad de tejido arquitectural se decide según sospecha y categoría.

23. RESUMEN DE ALTO RENDIMIENTO

Si tienes que priorizar diez asociaciones: BCR::ABL1–CML; IGH::CCND1–linfoma del manto; IGH::BCL2–FL clásico; BRAF p.V600E–HCL; NPM::ALK–ALCL ALK+; CD30 fuerte–CHL/ALCL como gran diferencial; KIT D816V–mastocitosis sistémica; HTLV-1–ATLL; HHV8/KSHV–PEL/MCD y otros; hiperplasia linfoide tímica–miastenia gravis.

Y una última regla: cuando la pregunta mezcle morfología y genética, identifica qué elemento es definitorio y cuál es solo frecuente. Esa distinción separa la memorización de la verdadera hematopatología.

24. REFERENCIAS Y VIGENCIA DE FUENTES