1. INTRODUCCIÓN: POR QUÉ LA LOCALIZACIÓN Y LA EDICIÓN IMPORTAN

La patología de las fosas nasales, los senos paranasales y la faringe parece, a primera vista, un bloque pequeño de cabeza y cuello. En realidad reúne una de las mayores concentraciones de diagnósticos morfológicamente solapados y biológicamente distintos de toda la Anatomía Patológica. En una biopsia de pocos milímetros pueden coincidir necrosis, inflamación, células basaloides y artefacto por aplastamiento, y bajo ese aspecto pueden esconderse un carcinoma escamoso no queratinizante, un carcinoma NUT, un carcinoma deficiente en SWI/SNF, un carcinoma indiferenciado sinonasal, un neuroblastoma olfatorio o incluso un proceso infeccioso invasivo.

La primera regla es, por tanto, no diagnosticar por un único marcador ni por una única impresión arquitectural. La segunda es localizar con precisión la lesión. “Cabeza y cuello” no es una localización diagnóstica suficiente: la misma morfología cambia de significado en seno etmoidal, nasofaringe, amígdala palatina o hipofaringe. La tercera regla es trabajar con una clasificación actual. La WHO Classification of Head and Neck Tumours, 5.ª edición, 2022 reorganizó el capítulo sinonasal y consolidó entidades que antes eran provisionales, entre ellas el carcinoma sinonasal deficiente en el complejo SWI/SNF y el carcinoma sinonasal multiphenotípico relacionado con HPV. [WHO Head and Neck Tumours, 5.ª ed., 2022; Thompson & Bishop, 2022, PMID 35312976].

Este tema también obliga a separar diagnóstico de biomarcador de clasificación y estadificación. En orofaringe, la asociación con HPV no es una nota secundaria: define una categoría tumoral propia y condiciona el sistema de estadificación. En nasofaringe, la relación con EBV sigue siendo central para el carcinoma no queratinizante, mientras que la detección de HPV puede aparecer en una proporción de casos, pero no sustituye la estrategia diagnóstica basada en morfología y EBER. Y en el tracto sinonasal, la guía CAP de HPV actualizada en 2025 modificó la práctica al recomendar la determinación rutinaria de HPV de alto riesgo en el carcinoma escamoso sinonasal recién diagnosticado. [CAP HPV Testing in Head and Neck Carcinomas Guideline Update, 2025; PMID 40126379].

Finalmente, el patólogo debe diferenciar los hallazgos que son simplemente descriptivos de los que cambian una conducta. Un pólipo nasal edematoso puede requerir correlación clínica; una rinosinusitis por hongos con invasión vascular exige comunicar una infección invasiva potencialmente devastadora; y una neoplasia basaloide que pierde SMARCB1 o expresa NUT deja de ser “carcinoma indiferenciado” y adquiere una identidad concreta. Ese es el hilo conductor del tema: morfología → localización → inmunofenotipo dirigido → prueba molecular o viral cuando procede → informe integrado.

2. MUCOSA NORMAL Y PATRONES BÁSICOS DE RESPUESTA

La cavidad nasal y la mayor parte de los senos paranasales están revestidos por epitelio respiratorio pseudoestratificado ciliado con células caliciformes, apoyado sobre una lámina propia que contiene glándulas seromucinosas, vasos y un componente inflamatorio variable. En el techo de la cavidad nasal aparece el neuroepitelio olfatorio, cuya existencia explica la especificidad anatómica del neuroblastoma olfatorio. La nasofaringe combina epitelio respiratorio y áreas escamosas, con abundante tejido linfoide; la orofaringe posee epitelio escamoso no queratinizante sobre tejido linfoide especializado, especialmente en las criptas amigdalinas. Esa anatomía microscópica no es un detalle académico: explica por qué determinados tumores muestran un patrón linfocitario, por qué el carcinoma asociado a HPV se origina con frecuencia en epitelio de cripta y por qué una neoplasia sinonasal neuroendocrina no debe equipararse automáticamente a un carcinoma neuroendocrino.

Las respuestas reactivas más comunes son edema estromal, hiperplasia de células caliciformes y glándulas, infiltrados eosinofílicos o neutrofílicos, metaplasia escamosa y ulceración. La inflamación crónica intensa puede producir atipia reactiva y cambios pseudoepiteliomatosos. En una biopsia superficial, la combinación de ulceración, regeneración y colonización microbiana puede simular displasia; por eso el diagnóstico de neoplasia exige demostrar una alteración arquitectural y citológica coherente, no simplemente células grandes o nucléolos prominentes.

En el extremo contrario, algunos tumores de bajo grado pueden parecer demasiado “ordenados”. El REAH —hamartoma adenomatoide epitelial respiratorio— puede confundirse con pólipo inflamatorio o con una lesión glandular neoplásica. Su clave es la proliferación de glándulas revestidas por epitelio respiratorio ciliado, en continuidad con el epitelio superficial y rodeadas por una membrana basal eosinófila engrosada. La WHO 5.ª edición lo mantiene entre los hamartomas sinonasales y destaca que puede producir expansión de la hendidura olfatoria sin la destrucción ósea esperable de una neoplasia invasiva. [WHO 5.ª ed., 2022; Thompson & Bishop, PMID 35312976].

3. ENFERMEDADES NO TUMORALES DE FOSAS NASALES Y SENOS

3.1. Rinitis y rinosinusitis

En la práctica histológica, gran parte de las muestras no neoplásicas llegan como pólipos o mucosa de cirugía endoscópica funcional. El informe debe responder si existe un patrón inflamatorio relevante, microorganismos, vasculitis, granulomas o hallazgos que sugieran una enfermedad sistémica. Una rinosinusitis crónica inespecífica suele mostrar edema y fibrosis variables, hiperplasia glandular, cambios reactivos del epitelio y un infiltrado mixto. El predominio eosinofílico puede apoyar un fenotipo inflamatorio tipo 2, pero el patólogo no debe convertir el recuento visual de eosinófilos en un diagnóstico etiológico absoluto sin correlación clínica.

Los pólipos nasales inflamatorios son proyecciones edematosas de mucosa, con estroma laxo, vasos, glándulas y células inflamatorias. La composición celular depende de la etiología y del contexto. Los pólipos asociados a fibrosis quística se enseñaron clásicamente como poco eosinofílicos y con glándulas o quistes mucosos llenos de secreción espesa. Ese patrón clásico es precisamente el que explotó el SAS en 2018. Sin embargo, estudios posteriores demostraron heterogeneidad: pueden existir pólipos de fibrosis quística con componente eosinofílico, a menudo junto a inflamación neutrofílica. Por tanto, la ausencia de eosinófilos es una pista clásica, no un criterio obligatorio. [Oppenheimer & Rosenstein, 1979, PMID 431044; Steinke et al., 2012, PMID 23012896].

3.2. Granulomas, vasculitis y procesos sistémicos

La región sinonasal puede ser la primera ventana histológica de enfermedades granulomatosas o vasculíticas. La necrosis geográfica, la vasculitis y una inflamación granulomatosa obligan a plantear granulomatosis con poliangeítis, pero también infección. Antes de etiquetar una vasculitis primaria hay que buscar microorganismos con técnicas apropiadas y correlacionar con serología y datos clínicos. Del mismo modo, un granuloma no caseificante no equivale automáticamente a sarcoidosis: el diagnóstico requiere exclusión de causas infecciosas y de material extraño.

La biopsia nasal puede ser escasa, ulcerada o muy necrótica. La ausencia de vasculitis en una biopsia superficial no excluye una vasculitis sistémica, porque el rendimiento depende del área muestreada. El informe útil describe de forma concreta los componentes presentes —necrosis, granulomas, eosinófilos, vasculitis, microorganismos— y evita sobreinterpretar lo que la muestra no permite demostrar.

3.3. Necrosis de línea media: enfoque diferencial

La antigua etiqueta “granuloma letal de la línea media” debe evitarse porque mezcla entidades distintas. Ante una lesión destructiva hay que considerar infección invasiva, vasculitis, carcinoma, linfoma extranodal NK/T asociado a EBV, traumatismo o exposición a sustancias, entre otras posibilidades. En la actualidad, el valor del patólogo reside en desmontar esa etiqueta clínica inespecífica mediante una combinación de morfología, EBER cuando proceda, inmunohistoquímica y estudios microbiológicos.

4. RINOSINUSITIS FÚNGICA: INVASIÓN FRENTE A COLONIZACIÓN

La distinción anatomopatológica más importante no es “qué hongo parece”, sino si existe invasión tisular y vascular. Las formas no invasivas —como la bola fúngica— contienen abundantes hifas y detritos en la luz sin infiltración de la mucosa. La rinosinusitis fúngica alérgica presenta moco eosinofílico, detritos y cristales de Charcot-Leyden, con hifas habitualmente escasas y sin invasión. En cambio, la enfermedad invasiva muestra hifas penetrando el tejido, vasos, nervios o hueso, con necrosis y trombosis variables. [Chakrabarti et al., 2009, PMID 19544383].

En mucormicosis, las hifas de Mucorales se describen clásicamente como anchas, de paredes finas, en cinta, pauciseptadas o no septadas y con ramificación irregular de ángulo amplio, a menudo cercano a 90°. Esta morfología es la base de una pregunta oficial del SAS. La actualización importante es que el ángulo no debe convertirse en una regla geométrica infalible: la fijación, la presión intersticial y la fragmentación pueden crear pseudo-septos o hacer que las ramas parezcan más agudas. La histología demuestra invasión y orienta el grupo, pero cuando la identificación de género o especie es clínicamente relevante debe integrarse con cultivo o técnicas moleculares. [Recent Advances in Diagnostic Approaches for Mucormycosis, 2024, PMID 39452679; Zacharias et al., 2024, PMID 38192085].

5. HAMARTOMAS Y PAPILOMAS SINONASALES

5.1. REAH y hamartoma seromucinoso

El respiratory epithelial adenomatoid hamartoma (REAH) es una proliferación benigna polipoide de glándulas derivadas del epitelio respiratorio superficial. Histológicamente destaca una arquitectura glandular bien organizada, con revestimiento ciliado y una membrana basal eosinófila prominente. Puede coexistir con inflamación crónica y con poliposis, lo que hace fácil confundirlo con glándulas atrapadas de un pólipo. El diagnóstico diferencial relevante incluye papiloma invertido y adenocarcinoma de bajo grado. La ausencia de crecimiento destructivo, atipia significativa y patrón infiltrativo irregular, junto con la continuidad glandular con superficie respiratoria, sostiene el diagnóstico. [WHO 5.ª ed., 2022].

El hamartoma seromucinoso consiste en una proliferación de pequeñas glándulas seromucinosas sin atipia significativa. La WHO 5.ª edición separa estas lesiones dentro del grupo de hamartomas, recordando que no toda proliferación glandular sinonasal es un adenocarcinoma. En una biopsia fragmentada, reconocer la benignidad arquitectural es más importante que construir paneles inmunohistoquímicos amplios.

5.2. Papilomas sinonasales

La WHO 5.ª edición mantiene tres tipos: invertido, oncocítico y exofítico. Son entidades relacionadas anatómicamente pero no intercambiables. El papiloma invertido crece mediante invaginaciones epiteliales endofíticas, bien delimitadas respecto al estroma, con epitelio escamoso/transicional y microquistes mucosos. El oncocítico presenta epitelio cilíndrico multilaminar con citoplasma granular eosinófilo y microquistes intraepiteliales. El exofítico forma frondas papilares de crecimiento hacia la luz.

La biología molecular refuerza la separación: en el papiloma invertido son frecuentes alteraciones de EGFR, mientras que en el oncocítico se han descrito alteraciones activadoras distintas, entre ellas KRAS; el exofítico muestra una asociación con HPV más consistente que los otros subtipos. Estos datos son útiles para comprender que “papiloma Schneideriano” no debe manejarse como una sola enfermedad, aunque en la práctica el diagnóstico se sostenga primero en la morfología. [WHO 5.ª ed., 2022; revisión WHO sinonasal, PMID 35312976].

El problema crítico es detectar carcinoma asociado. Un carcinoma escamoso puede surgir sincrónica o metacrónicamente en un papiloma invertido. El patólogo debe buscar invasión irregular, desmoplasia, queratinización aberrante, necrosis y una atipia que desborde la maduración esperable. En fragmentos muy pequeños, distinguir carcinoma no queratinizante de papiloma invertido puede ser difícil; la WHO 5.ª edición recuerda que algunos carcinomas con DEK::AFF2 pueden ser morfológicamente blandos y simular un papiloma. Esa posibilidad importa especialmente si el supuesto “papiloma” presenta neutrófilos abundantes, monotonía nuclear y un crecimiento que no encaja del todo con la lesión benigna. [WHO 5.ª ed., 2022].

6. NEOPLASIAS SINONASALES: MAPA WHO 5.ª EDICIÓN

La WHO 5.ª edición organiza las entidades del tracto sinonasal priorizando lesiones características de la localización y evitando repetir tumores que ya se clasifican en capítulos generales de glándula salival, tejidos blandos, hueso, melanoma o hematolinfoide. Para el opositor, esto tiene una ventaja: puedes estudiar el capítulo como un mapa de familias y después aplicar algoritmos por fenotipo.

Este mapa tiene una consecuencia práctica: ante un tumor de alto grado, la pregunta no debe ser únicamente “¿carcinoma sí o no?”, sino “¿qué mecanismo define este carcinoma?”. En la 4.ª edición podían quedar más casos en categorías amplias; la 5.ª exige reconocer la pérdida de proteínas del complejo SWI/SNF, la expresión nuclear de NUT o la asociación viral específica cuando la morfología lo sugiere. [WHO 5.ª ed., 2022; PMID 35312976].

7. CARCINOMAS ESCAMOSOS Y CARCINOMAS RELACIONADOS CON HPV

7.1. Carcinoma escamoso queratinizante y no queratinizante

El carcinoma escamoso queratinizante sinonasal conserva los rasgos convencionales de diferenciación escamosa: queratinización, puentes intercelulares y expresión de marcadores escamosos. El no queratinizante forma lóbulos y cintas de células relativamente monótonas con límites definidos, a veces con un aspecto que recuerda al papiloma invertido. El diagnóstico requiere reconocer invasión y excluir entidades molecularmente definidas que comparten fenotipo basaloide.

La actualización CAP de HPV de 2025 introdujo una recomendación especialmente relevante para este tema: en el carcinoma escamoso sinonasal recién diagnosticado debe realizarse de forma rutinaria prueba de HPV de alto riesgo. CAP prefiere una prueba específica de HPV; también considera aceptable hacer p16 y confirmar con prueba específica los tumores p16 positivos. Esto es distinto de la orofaringe, donde p16 posee un papel consolidado como sustituto pronóstico en tejido. [CAP Guideline Update, 2025, PMID 40126379].

7.2. Carcinoma sinonasal multiphenotípico relacionado con HPV

El HPV-related multiphenotypic sinonasal carcinoma es una de las entidades incorporadas de forma plena en la WHO 5.ª edición. En la clasificación previa aparecía de manera provisional con una denominación centrada en su parecido con carcinoma adenoide quístico. Histológicamente combina una arquitectura de tipo salival —frecuentemente cribiforme y con diferenciación ductal/mioepitelial— con rasgos escamosos, que pueden incluir displasia o carcinoma escamoso in situ de la superficie. Esa combinación es la razón del término “multiphenotípico”. [WHO 5.ª ed., 2022].

El panel inmunohistoquímico debe demostrar el patrón y, sobre todo, conducir a la prueba definitiva. Pueden observarse marcadores mioepiteliales en la capa abluminal y CD117 resaltando estructuras ductales; p16 suele ser difusamente positivo, pero no confirma el diagnóstico. La WHO 5.ª exige demostrar HPV de alto riesgo, y la hibridación in situ para RNA viral es una herramienta adecuada para demostrar infección transcripcionalmente activa. El diagnóstico diferencial principal incluye carcinoma escamoso basaloide y carcinoma adenoide quístico verdadero. El primero carece de una diferenciación mioepitelial organizada; el segundo no se define por HPV de alto riesgo y debe estudiarse como tumor salival. [WHO 5.ª ed., 2022; PMID 35312976].

8. CARCINOMAS MOLECULARMENTE DEFINIDOS Y SNUC

8.1. Carcinoma NUT

El carcinoma NUT es un carcinoma de alto grado definido por una alteración que implica NUTM1, habitualmente mediante fusión con un gen compañero. La WHO 5.ª edición lo incluye de manera explícita entre los carcinomas sinonasales. La morfología clásica consiste en láminas de células monótonas, relativamente uniformes, con cromatina vesicular y nucléolos; puede aparecer queratinización abrupta, pero su ausencia no excluye la entidad. Este punto es importante porque durante años se enseñó la queratinización abrupta casi como una obligación morfológica. [WHO 5.ª ed., 2022; Thompson & Bishop, PMID 35312976].

La inmunohistoquímica para NUT muestra un patrón nuclear característico y constituye una prueba de gran valor diagnóstico en el contexto adecuado. La mayoría de los casos expresan marcadores epiteliales y con frecuencia p40/p63, de modo que un panel limitado puede producir el diagnóstico incompleto de “carcinoma escamoso pobremente diferenciado”. En una neoplasia sinonasal monótona de alto grado, especialmente si la edad o la morfología no encajan con un escamoso convencional, NUT debe entrar pronto en el algoritmo.

8.2. Carcinoma sinonasal deficiente en SWI/SNF

La pérdida funcional del complejo de remodelación de cromatina SWI/SNF define un grupo de carcinomas sinonasales reconocidos en la WHO 5.ª edición. El subtipo más habitual es el SMARCB1-deficiente; existe también un grupo SMARCA4-deficiente. La forma SMARCB1-deficiente suele ser basaloide o indiferenciada, aunque puede adoptar una citología más eosinófila/plasmocitoide y, ocasionalmente, diferenciación glandular. Por inmunohistoquímica es epitelial y muestra pérdida completa de SMARCB1/INI1 en las células tumorales con conservación en controles internos. [WHO 5.ª ed., 2022].

El carcinoma deficiente en SMARCA4 puede parecerse a un carcinoma neuroendocrino de alto grado y expresar focalmente marcadores neuroendocrinos. La pérdida nuclear de SMARCA4/BRG1, con conservación de SMARCB1, orienta el diagnóstico. En biopsias pequeñas, la coexistencia de diferenciación neuroendocrina y pérdida de SMARCA4 puede plantear problemas con teratocarcinosarcoma, que también puede perder SMARCA4; por eso el diagnóstico nunca debe depender de un único anticuerpo fuera de contexto. [WHO 5.ª ed., 2022].

8.3. SNUC: un diagnóstico de exclusión

El sinonasal undifferentiated carcinoma (SNUC) es un carcinoma de alto grado sin diferenciación escamosa, glandular o neuroendocrina significativa por morfología e inmunohistoquímica. La definición actual es deliberadamente restrictiva. El refinamiento de la clasificación ha “sacado” del antiguo grupo indiferenciado a carcinomas NUT y a tumores deficientes en SWI/SNF, entre otros. En un caso candidato a SNUC deben documentarse los estudios que excluyen diagnósticos alternativos razonables.

Una parte de los tumores que continúan dentro del espectro SNUC presenta mutaciones hotspot de IDH2. La WHO 5.ª edición considera este hallazgo importante y potencialmente capaz de delimitar en el futuro una entidad aún más específica. No conviertas, sin embargo, “IDH2” en sinónimo de SNUC: es un dato molecular que debe integrarse con morfología y con la exclusión de otros carcinomas definidos. [WHO 5.ª ed., 2022].

9. ADENOCARCINOMAS SINONASALES

9.1. Adenocarcinoma sinonasal de tipo intestinal

El adenocarcinoma sinonasal de tipo intestinal reproduce en distinto grado la morfología de un adenocarcinoma intestinal. Puede formar glándulas, estructuras papilares, patrones cribiformes o áreas sólidas, y las células pueden mostrar diferenciación cilíndrica, caliciforme o mucinosa. La semejanza con una metástasis colorrectal es real y, por eso, la localización anatómica y la historia clínica forman parte del diagnóstico. En un tumor con fenotipo intestinal, el patólogo no debe detenerse al demostrar CK20 o CDX2: ese inmunofenotipo confirma diferenciación intestinal, pero no demuestra por sí mismo un origen primario sinonasal.

La exposición ocupacional a polvo de madera es una asociación epidemiológica clásica de determinados adenocarcinomas sinonasales de tipo intestinal. En un tema de oposición conviene entender el mecanismo práctico: el dato de exposición puede orientar, pero la entidad se define anatomopatológicamente. La WHO 5.ª edición mantiene el tipo intestinal como categoría específica del tracto sinonasal. [WHO Head and Neck Tumours, 5.ª ed., 2022].

El diagnóstico diferencial incluye metástasis de adenocarcinoma gastrointestinal, adenocarcinoma no intestinal y tumores salivales. En una lesión de morfología intestinal, la correlación clínica y radiológica es obligatoria antes de asumir primario sinonasal. Una inmunohistoquímica “perfectamente intestinal” no resuelve esa pregunta topográfica, porque la metástasis puede compartir el mismo perfil.

9.2. Adenocarcinoma sinonasal no intestinal

El grupo no intestinal es más heterogéneo. Incluye tumores glandulares que no muestran una diferenciación intestinal convincente y cuyo comportamiento depende del grado y del patrón. La clave para el opositor es no usar la categoría como un cajón de sastre sin antes descartar tumores salivales definidos, HMSC relacionado con HPV y carcinoma deficiente en SWI/SNF con formación glandular. La clasificación moderna obliga a integrar arquitectura, citología, inmunofenotipo y, cuando el caso lo exige, molecular.

10. NEUROECTODÉRMICOS Y MESENQUIMALES CARACTERÍSTICOS

10.1. Neuroblastoma olfatorio

El neuroblastoma olfatorio se conserva en el capítulo sinonasal de la WHO por su predilección anatómica y su relación con el neuroepitelio olfatorio. En los tumores de bajo grado, la histología puede ser muy característica: células uniformes con cromatina fina “sal y pimienta”, crecimiento en nidos o lóbulos bien delimitados, neuropilo y rosetas de tipo Homer Wright. A medida que aumenta el grado aparecen pleomorfismo, necrosis, actividad mitótica y pérdida del neuropilo, y entonces el diagnóstico diferencial con otros tumores de células pequeñas se vuelve más exigente. [WHO 5.ª ed., 2022; Thompson & Bishop, PMID 35312976].

El sistema de Hyams sigue siendo el marco de gradación histológica recomendado en la WHO 5.ª edición. Para el estudio diagnóstico, los marcadores neuroendocrinos —especialmente synaptophysin— apoyan la diferenciación de las células tumorales, mientras que S100 puede resaltar una red sustentacular periférica en tumores bien diferenciados. La inmunohistoquímica debe interpretarse con el patrón: un carcinoma neuroendocrino también puede expresar synaptophysin, pero no reproduce necesariamente la arquitectura lobular, el neuropilo y la sustentacularidad típica.

En lesiones de alto grado, el panel debe excluir carcinoma escamoso, carcinoma NUT, carcinoma deficiente en SWI/SNF y carcinoma neuroendocrino. El error clásico es llamar “neuroblastoma olfatorio” a cualquier tumor sinonasal synaptophysin positivo. La positividad neuroendocrina es una pieza; la topografía, la morfología y el resto del fenotipo completan el diagnóstico.

10.2. Angiofibroma del tracto sinonasal

La WHO 5.ª edición sitúa el angiofibroma en el grupo de tumores mesenquimales del tracto sinonasal. Histológicamente combina una red vascular irregular con estroma fibroblástico. La inmunorreactividad nuclear para beta-catenina puede reflejar alteraciones de CTNNB1, y la expresión de receptor androgénico es frecuente. [WHO 5.ª ed., 2022]. El valor de estos datos es de apoyo; la morfología y el contexto anatómico-clínico siguen siendo esenciales.

10.3. Glomangiopericitoma sinonasal

El glomangiopericitoma sinonasal es un tumor perivascular mioide propio de esta región. Está formado por células ovales o fusiformes relativamente uniformes alrededor de una red vascular prominente. Las mutaciones recurrentes de CTNNB1 producen acumulación nuclear de beta-catenina, hallazgo útil en el diagnóstico. Los marcadores de músculo liso apoyan el fenotipo mioide. [WHO 5.ª ed., 2022; PMID 35312976].

Su nombre puede inducir a error si se interpreta como equivalente al antiguo “hemangiopericitoma” de tejidos blandos. La WHO lo considera una entidad sinonasal específica, biológica y molecularmente distinta. En un tumor vascularizado de células fusiformes, la positividad nuclear de beta-catenina debe integrarse con el patrón histológico; no sustituye el diagnóstico diferencial con tumor fibroso solitario, leiomioma/leiomiosarcoma u otros tumores perivasculares.

10.4. Sarcoma sinonasal bifásico

El biphenotypic sinonasal sarcoma (BSNS) es una neoplasia infiltrativa de células fusiformes uniformes, a menudo dispuestas en fascículos o patrón en espina de pescado, que puede atrapar invaginaciones del epitelio respiratorio. Su nombre deriva de la combinación de diferenciación neural y miogénica. La inmunohistoquímica muestra expresión variable de S100 y SMA, mientras que SOX10 es característicamente negativo; muchos casos albergan una fusión que implica PAX3, con PAX3::MAML3 como pareja prototípica. [WHO 5.ª ed., 2022; PMID 35312976].

El atrapamiento epitelial puede hacer pensar en un tumor bifásico epitelial-mesenquimal. Sin embargo, ese epitelio es benigno y queda incluido por el crecimiento infiltrativo del sarcoma. Los rabdomioblastos pueden aparecer en algunos casos, y los marcadores miogénicos pueden resaltarlos. El diagnóstico requiere reconocer la monotonía de la población fusocelular y utilizar la molecular cuando la morfología e inmunohistoquímica no sean concluyentes.

11. PATOLOGÍA DE LA FARINGE: NASOFARINGE, OROFARINGE E HIPOFARINGE

11.1. Orofaringe: la división HPV-asociado / HPV-independiente es estructural

La WHO 5.ª edición separa de manera explícita el carcinoma escamoso orofaríngeo asociado a HPV del carcinoma escamoso orofaríngeo HPV-independiente. No son dos etiquetas virológicas puestas sobre el mismo tumor, sino dos categorías con carcinogénesis, morfología y comportamiento diferentes. El carcinoma asociado a HPV se origina típicamente en el tejido linfoepitelial de las amígdalas palatinas o linguales y muestra con frecuencia morfología no queratinizante: nidos de células basaloides con elevada relación núcleo/citoplasma, límites celulares poco definidos y estroma linfoide. El HPV-independiente se parece más al carcinoma escamoso convencional de otras localizaciones y suele mostrar queratinización variable. [WHO 5.ª ed., 2022; Badoual, PMID 35312986].

En tejido de un carcinoma escamoso orofaríngeo, la guía CAP actualizada en 2025 mantiene p16 como prueba sustituta principal cuando está indicada. El criterio de positividad es al menos 70% de expresión nuclear y citoplasmática, de intensidad al menos moderada a fuerte. Este punto de corte procede de la guía CAP 2025 y debe citarse con su año porque es un dato duro. [CAP HPV Guideline Update, 2025; Lewis et al., PMID 40126379].

La guía CAP 2025 también insiste en escenarios donde p16 por sí solo no es suficiente: discordancia entre morfología y p16, determinados contextos epidemiológicos y situaciones diagnósticas especiales. En citología, la estrategia debe adaptarse al tipo de preparación y a la validación del laboratorio; el mensaje para el opositor es que no se traslada de forma automática el algoritmo del tejido a cualquier aspirado.

11.2. Nasofaringe: carcinoma nasofaríngeo

La WHO 5.ª edición mantiene como grandes patrones del carcinoma nasofaríngeo el no queratinizante, el queratinizante y el basaloide. El no queratinizante es el tipo más característico y se asocia fuertemente con EBV, especialmente en áreas endémicas. Histológicamente puede mostrar células grandes con núcleos vesiculosos dispuestas en sincitios íntimamente mezclados con abundantes linfocitos y células plasmáticas. El componente linfoide reactivo puede ser tan prominente que, en una biopsia pequeña, el tumor quede oculto si no se buscan las células epiteliales con atención.

La inmunohistoquímica de citoqueratinas y los marcadores de diferenciación escamosa como p40/p63 apoyan la naturaleza epitelial. Para la relación con EBV, la prueba de referencia en tejido es la hibridación in situ para EBER; la inmunohistoquímica para LMP1 no ofrece la misma sensibilidad y no debe sustituirla. [WHO 5.ª ed., 2022; Badoual, PMID 35312986].

Un subconjunto de carcinomas nasofaríngeos puede estar relacionado con HPV. Esta realidad explica una pregunta oficial del SAS, pero no significa que deba hacerse determinación rutinaria de HPV a todos los carcinomas nasofaríngeos. La guía CAP 2025 recomienda no realizar de rutina HR-HPV en nasofaringe, salvo selección caso a caso, porque la evidencia de utilidad pronóstica/terapéutica no es equivalente a la orofaringe. [CAP HPV Guideline Update, 2025; PMID 40126379].

11.3. Hipofaringe: displasia y carcinoma escamoso

La hipofaringe completa el territorio anatómico del tema y no debe confundirse con la orofaringe. Su neoplasia epitelial dominante es el carcinoma escamoso convencional, precedido en algunos casos por displasia escamosa. La WHO 5.ª edición estudia la hipofaringe junto a laringe y tráquea, mientras que CAP reorganizó en 2026 el informe sinóptico mediante un protocolo específico de HPV-Independent Oropharynx and Hypopharynx. [WHO 5.ª ed., 2022; Zidar & Gale, 2022, PMID 35312977; CAP Current Cancer Protocols, 2026].

Histológicamente, la displasia se reconoce por alteraciones de maduración y polaridad, pleomorfismo y actividad mitótica inapropiada para el estrato, valoradas en el contexto de un epitelio escamoso. El carcinoma invasivo muestra nidos, cordones o células aisladas que atraviesan la membrana basal y se relacionan con estroma desmoplásico o inflamatorio. La queratinización y los puentes intercelulares facilitan el diagnóstico en tumores bien diferenciados; en lesiones poco diferenciadas el panel debe demostrar linaje escamoso y excluir otros carcinomas.

La distinción respecto a la orofaringe tiene una consecuencia biomolecular concreta. La guía CAP de HPV actualizada en 2025 no recomienda determinar de rutina HR-HPV en carcinoma escamoso de hipofaringe, porque la evidencia que convierte HPV en un biomarcador definitorio y de estadificación en la orofaringe no se traslada automáticamente a este sitio. [CAP HPV Guideline Update, 2025, PMID 40126379]. Por tanto, una positividad aislada de p16 en hipofaringe no debe activar sin más el marco diagnóstico y pronóstico del carcinoma orofaríngeo HPV-asociado.

11.4. Otras lesiones faríngeas que debes situar correctamente

La faringe puede albergar linfomas, tumores salivales de glándulas menores, melanoma mucoso y neoplasias mesenquimales, pero su clasificación detallada pertenece a otros capítulos WHO. En este tema interesa dominar el diagnóstico diferencial topográfico. Una masa nasofaríngea con fondo linfoide puede ser carcinoma nasofaríngeo, linfoma o lesión reactiva. Una masa amigdalina con metástasis quística cervical puede corresponder a carcinoma escamoso asociado a HPV. Una lesión destructiva de línea media puede representar infección, carcinoma o neoplasia hematolinfoide. La inmunohistoquímica inicial debe decidir linaje antes de desplegar paneles específicos.

11.5. Patología no neoplásica de la faringe

La patología no tumoral faríngea se recibe con menor frecuencia que la sinonasal, pero plantea problemas diagnósticos muy concretos. En amígdala y base de lengua, la hiperplasia linfoide reactiva puede producir folículos grandes, centros germinales prominentes y expansión paracortical. La arquitectura conservada, la polarización de los centros germinales, los macrófagos con cuerpos tingibles y la heterogeneidad celular orientan a reactividad. Cuando la expansión linfoide es monomorfa, borra la arquitectura o muestra un inmunofenotipo aberrante, el caso sale del territorio de la “amigdalitis crónica” y exige estudio hematopatológico específico. La regla práctica es no interpretar el tejido linfoide de Waldeyer con los mismos umbrales intuitivos que un ganglio periférico: es un tejido sometido a estimulación antigénica continua.

La inflamación crónica amigdalina combina hiperplasia folicular, criptitis, restos queratínicos y detritos. Puede existir colonización bacteriana superficial y microabscesos de cripta. Actinomyces puede observarse como colonias filamentosas en criptas sin que ello equivalga necesariamente a infección invasiva; para hablar de actinomicosis tisular deben integrarse invasión, respuesta inflamatoria y contexto clínico. Del mismo modo, la presencia de microorganismos en superficie no debe convertir una tonsilectomía reactiva en una infección específica sin evidencia suficiente.

Las lesiones quísticas de nasofaringe plantean un grupo distinto de problemas. El quiste de Tornwaldt es una lesión benigna de la línea media nasofaríngea, habitualmente revestida por epitelio respiratorio o escamoso y con contenido proteináceo. En una pequeña biopsia, la prioridad es reconocer el revestimiento benigno y excluir una neoplasia con arquitectura quística. En orofaringe también pueden aparecer quistes de retención y quistes linfoepiteliales. El diagnóstico se basa en la relación entre revestimiento epitelial, pared linfoide y ausencia de invasión; no exige convertir cada lesión quística en un problema molecular.

La ulceración faríngea puede ser reactiva, traumática, infecciosa o neoplásica. Si la biopsia contiene únicamente tejido de granulación, fibrina y necrosis, el informe debe decir exactamente eso y advertir de la limitación si la sospecha clínica de tumor persiste. Una falsa seguridad diagnóstica (“negativo para malignidad”) en una muestra que no contiene mucosa representativa puede retrasar el diagnóstico más que un informe explícitamente limitado. En cambio, si existe atipia epitelial en el borde de una úlcera, hay que valorar maduración, polaridad, mitosis atípicas y relación con el estroma antes de separar regeneración de displasia.

En pacientes inmunodeprimidos, la faringe puede mostrar infecciones por hongos, virus o bacterias con patrones histológicos variables. La demostración del microorganismo debe apoyarse en tinciones o pruebas específicas cuando la morfología no sea inequívoca. El principio es el mismo que en rinosinusitis: la simple presencia de un agente en una superficie colonizable no tiene el mismo significado que la invasión tisular. El patólogo debe comunicar invasión, necrosis, vasculitis o afectación profunda cuando estén presentes, porque son los elementos que cambian el manejo.

12. CITOLOGÍA Y PEQUEÑAS BIOPSIAS: ESTRATEGIA DIAGNÓSTICA

La citología en esta región tiene dos escenarios principales: muestras directas de lesiones superficiales y, sobre todo, punción aspiración de adenopatías cervicales que pueden ser la primera manifestación de un carcinoma de orofaringe o nasofaringe. En el cáncer escamoso asociado a HPV son frecuentes las metástasis ganglionares con componente quístico, lo que puede producir aspirados escasamente celulares y ricos en detritos. Una muestra “quística” en un adulto no debe darse por benigna sin correlación con la localización y la imagen.

El objetivo de la citología no es forzar un subtipo cuando la muestra no lo permite, sino preservar material para pruebas que localizan el primario. Un bloque celular puede permitir p40/p63, pancitoqueratinas y pruebas virales, pero la estrategia HPV depende de la validación del laboratorio. La actualización CAP 2025 amplió la guía para muestras citológicas y favorece pruebas específicas de HPV en escenarios donde p16 no puede trasladarse de forma equivalente desde tejido. [CAP HPV Guideline Update, 2025; PMID 40126379].

En una adenopatía con carcinoma escamoso y sospecha de primario orofaríngeo, la prueba de HPV puede contribuir a orientar la búsqueda. En una adenopatía compatible con carcinoma nasofaríngeo, EBER-ISH puede ser decisivo si el material es adecuado. El patólogo debe coordinarse con el clínico para evitar agotar una pequeña muestra en un panel amplio de marcadores de bajo rendimiento.

12.1. Citología de tumores sinonasales

Los tumores sinonasales suelen diagnosticarse por biopsia endoscópica, porque la arquitectura es crítica. Aun así, improntas, aspirados o citologías pueden mostrar rasgos orientadores. El neuroblastoma olfatorio puede producir células pequeñas discohesivas con cromatina fina y material fibrilar; un carcinoma indiferenciado puede producir grupos cohesivos de células de alto grado; un carcinoma NUT puede parecer un carcinoma pobremente diferenciado sin rasgos específicos. En todos estos casos, la citología genera hipótesis, pero la clasificación WHO moderna exige pruebas que se realizan de manera más segura sobre tejido o bloque celular validado.

12.2. Biopsia pequeña: cómo administrar el tejido

En una biopsia sinonasal de alto grado, gastar todo el bloque en quince anticuerpos sin una estrategia escalonada es un error. El primer nivel debe responder a tres preguntas: ¿es epitelial?, ¿es escamoso?, ¿existe una diferenciación neuroendocrina evidente? A partir de la morfología, se añaden NUT, INI1/SMARCB1, BRG1/SMARCA4, EBER o pruebas HPV cuando corresponda. Si el tumor muestra un fenotipo fusocelular o salival, se reorienta el panel. El objetivo es llegar a un diagnóstico definitorio preservando material para molecular.

13. INFORME ANATOMOPATOLÓGICO, CAP Y ESTADIFICACIÓN

El informe de una neoplasia de esta región debe identificar con precisión localización, tipo histológico WHO, tamaño cuando sea aplicable, estructuras invadidas, márgenes, invasión linfovascular/perineural, ganglios y categoría pTNM según el sistema vigente para el sitio. Los protocolos CAP son la referencia práctica para estructurar el informe sinóptico y evitar omisiones. La actualización de abril de 2026 reorganizó los protocolos de cabeza y cuello: el antiguo protocolo genérico de faringe fue retirado y sustituido por protocolos específicos para orofaringe asociada a HPV, orofaringe HPV-independiente/hipofaringe y nasofaringe, además de mantener un protocolo específico para cavidad nasal y senos paranasales. [CAP Current Cancer Protocols, actualización abril-junio 2026].

Esta reorganización refleja un principio que ya está en la WHO: la anatomía y la etiología molecular cambian cómo se informa y estadifica el tumor. No basta con escribir “carcinoma escamoso de faringe”. Hay que saber si es nasofaríngeo, orofaríngeo asociado a HPV u orofaríngeo HPV-independiente, porque los conjuntos de datos y el TNM no son idénticos.

Para cavidad nasal y senos paranasales, el protocolo CAP vigente en 2026 continúa estructurando el informe por localización y extensión anatómica. En estos tumores, estructuras como órbita, base de cráneo, duramadre, encéfalo y nervios craneales pueden modificar de forma crítica la categoría T. El patólogo debe obtener del cirujano una orientación anatómica suficiente y no intentar reconstruir a ciegas la extensión de una pieza fragmentada.

La estadificación no sustituye el tipo histológico. Dos tumores con idéntica extensión anatómica pueden tener comportamientos muy distintos si uno es, por ejemplo, carcinoma NUT y otro es un carcinoma escamoso convencional. Por eso el informe contemporáneo tiene dos ejes: clasificación biológica correcta + extensión anatómica correctamente documentada.

13.1. Biomarcadores y viralidad en el informe

En orofaringe, el informe debe comunicar claramente el resultado de p16 y/o HPV conforme al algoritmo validado. Para p16 en tejido, el criterio CAP 2025 de positividad es ≥70% de tinción nuclear y citoplasmática de intensidad al menos moderada-fuerte. En carcinoma escamoso sinonasal, CAP 2025 recomienda estudio rutinario de HR-HPV, preferentemente con una prueba específica; si se usa p16 como cribado, la positividad debe confirmarse con una prueba específica de HPV. En nasofaringe, EBER-ISH conserva un papel diagnóstico central cuando la morfología plantea carcinoma nasofaríngeo no queratinizante. [CAP HPV 2025; WHO 5.ª ed., 2022].

13.2. Pieza quirúrgica y muestreo: qué necesita ver el patólogo

El estudio macroscópico de estas piezas es especialmente dependiente de la orientación. En resecciones sinonasales, el espécimen puede llegar fragmentado tras cirugía endoscópica o como resección compleja de varios compartimentos. Siempre que sea posible hay que identificar qué fragmentos corresponden a tumor, mucosa, pared sinusal, hueso, órbita, base de cráneo y márgenes. Si el cirujano remite márgenes por separado, deben mantenerse como muestras independientes y correlacionarse con el mapa quirúrgico. Un margen “negativo” sin localización útil pierde buena parte de su valor clínico.

En tumores heterogéneos, el muestreo debe buscar la transición entre componentes. Esto es particularmente útil en papiloma invertido con sospecha de carcinoma, teratocarcinosarcoma, HMSC y neoplasias con áreas indiferenciadas. La zona más llamativa macroscópicamente no siempre es la que contiene el dato definitorio: una transición entre papiloma y carcinoma, un foco de queratinización abrupta o una pequeña zona de diferenciación mioepitelial pueden ser diagnósticamente más informativos que grandes áreas de necrosis.

El hueso requiere una consideración preanalítica adicional. La descalcificación ácida intensa puede degradar ácidos nucleicos y comprometer antígenos, un problema serio si la clasificación final depende de hibridación, secuenciación o inmunohistoquímica. Cuando existe tumor blando suficiente, conviene reservar material no descalcificado para pruebas complementarias. Si solo hay hueso tumoral, debe utilizarse un método de descalcificación compatible con el estudio previsto según los procedimientos validados del laboratorio. Esta decisión pertenece a la fase preanalítica y puede determinar si un diagnóstico molecularmente definido es finalmente demostrable.

En nasofaringe y orofaringe, muchas piezas son biopsias pequeñas y la “macroscopía” consiste en gestionar el tejido. Los fragmentos deben incluirse íntegramente, evitando pérdidas durante el procesamiento. Si se anticipan EBER-ISH, p16, HPV específico o estudios moleculares, el patólogo debe evitar recortes innecesarios y reservar niveles para pruebas con mayor capacidad de resolver el diagnóstico. La eficiencia no consiste en pedir menos pruebas, sino en pedirlas en el orden que conserva más información.

El informe final debe distinguir hechos observados de inferencias. Si una pieza fragmentada impide medir el tumor o valorar un margen, no se inventa una cifra ni se reconstruye una orientación no documentada. CAP estructura precisamente estos campos para que “no evaluable” sea preferible a una falsa precisión. En oposición, esta idea conecta el tema de órgano con los temas técnicos previos: trazabilidad, orientación, fijación y conservación de tejido forman parte del diagnóstico, no son tareas accesorias del laboratorio.

14. ALGORITMOS DE DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Y ERRORES FRECUENTES

14.1. Tumor sinonasal indiferenciado o basaloide

Este algoritmo evita el error más común de la patología sinonasal moderna: cerrar demasiado pronto. Un p40 positivo no finaliza necesariamente el caso; un synaptophysin positivo tampoco. Los paneles deben responder a hipótesis derivadas de la morfología. La WHO 5.ª edición favorece diagnósticos definidos y reduce la legitimidad de etiquetas inespecíficas.

14.2. Tumor cribiforme sinonasal

Un patrón cribiforme puede aparecer en adenocarcinoma, carcinoma salival y HMSC relacionado con HPV. Pregunta primero si existe una organización bipásica ductal/mioepitelial y si hay relación con el epitelio superficial. Si el tumor parece adenoide quístico pero se localiza estrictamente en tracto sinonasal y presenta componente escamoso superficial, HMSC debe entrar en el diferencial; p16 no resuelve la duda, porque puede ser positivo en otros tumores. La demostración de HR-HPV es la pieza que define HMSC. [WHO 5.ª ed., 2022].

14.3. Tumor con fondo linfoide

En nasofaringe, las células epiteliales malignas pueden quedar “camufladas” por linfocitos. Un panel de citoqueratinas puede hacer visible la población tumoral; EBER-ISH ayuda a confirmar la asociación con EBV. Pero si la población linfoide es atípica y no se demuestra un componente epitelial coherente, hay que abrir el diagnóstico diferencial hematolinfoide. No todo tumor de nasofaringe con linfocitos es carcinoma nasofaríngeo.

14.4. Diez errores rentables para el examen

1. Convertir “Mucor = 90°” en una regla absoluta. Es el patrón clásico, pero el tejido puede distorsionar la morfología. Lo decisivo para infección invasiva es la invasión tisular/vascular.
2. Considerar la ausencia de eosinófilos obligatoria en fibrosis quística. Es una pista histórica útil, no una exclusión moderna.
3. Llamar NUT a un tumor porque es joven y basaloide sin demostrar NUT. La entidad requiere evidencia de la alteración correspondiente.
4. Decir que el carcinoma NUT se define por amplificación. Se define por reordenación/fusión de NUTM1.
5. Usar p16 solo para diagnosticar HMSC. No es específico; debe demostrarse HR-HPV.
6. Usar p16 solo para llamar HPV a cualquier SCC sinonasal. CAP 2025 favorece una prueba específica de HPV.
7. Diagnosticar SNUC antes de mirar INI1, BRG1 y NUT. Hoy SNUC es un diagnóstico de exclusión más estrecho.
8. Llamar neuroblastoma olfatorio a todo tumor synaptophysin positivo. Hay que integrar arquitectura, neuropilo y panel diferencial.
9. Confundir glomangiopericitoma con el antiguo hemangiopericitoma de partes blandas. Es una entidad sinonasal propia, vinculada a CTNNB1.
10. Aplicar AJCC 8.ª a toda la faringe en 2026. Nasofaringe y orofaringe HPV-asociada ya están en Version 9.

15. LO QUE YA HA PREGUNTADO EL SAS

En el corpus oficial disponible, este tema aparece con cuatro perlas escritas especialmente limpias. Son útiles porque cubren los cuatro niveles del bloque: patología inflamatoria, infección, tumor molecularmente definido y carcinoma faríngeo relacionado con virus.

16. FUENTES Y VIGENCIA

16.1. Fuentes troncales utilizadas

• WHO Classification of Tumours Editorial Board. Head and Neck Tumours. WHO Classification of Tumours, 5th edition, Volume 9. IARC, Lyon, 2022. Marco principal de nomenclatura y clasificación.
• Thompson LDR, Bishop JA. Update from the 5th Edition of the WHO Classification of Head and Neck Tumors: Nasal Cavity, Paranasal Sinuses and Skull Base. Head Neck Pathol. 2022;16:1-18. PMID 35312976.
• Badoual C. Update from the 5th Edition of the WHO Classification of Head and Neck Tumors: Oropharynx and Nasopharynx. Head Neck Pathol. 2022;16:19-30. PMID 35312986.
• Zidar N, Gale N. Update from the 5th Edition of the WHO Classification of Head and Neck Tumors: Hypopharynx, Larynx, Trachea and Parapharyngeal Space. Head Neck Pathol. 2022;16:31-39. PMID 35312977.
• Lewis JS Jr et al. Human Papillomavirus Testing in Head and Neck Carcinomas: Guideline Update. College of American Pathologists. Arch Pathol Lab Med. 2025. PMID 40126379.
• College of American Pathologists. Current Cancer Protocols, Head and Neck. Protocolos vigentes abril-junio 2026: Nasal Sinuses and Paranasal Sinuses; Nasopharynx; HPV-Associated Oropharynx; HPV-Independent Oropharynx and Hypopharynx; Head and Neck Biomarker Reporting.
• AJCC. Cancer Staging System: 8th Edition y Version 9 por sitios. Nasopharynx Version 9 efectiva desde 1/1/2025; HPV-Associated Oropharynx Version 9 efectiva desde 1/1/2026.
• Resteghini C et al. Sinonasal malignancy: ESMO-EURACAN Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. ESMO Open. 2025. PMID 39986703.
• Chakrabarti A et al. Fungal rhinosinusitis: a categorization and definitional schema addressing current controversies. Laryngoscope. 2009. PMID 19544383.
• Recent Advances in Diagnostic Approaches for Mucormycosis. 2024. PMID 39452679. Utilizado para la morfología actual y sus artefactos.
• Zacharias M et al. The mutual value of histopathology and ITS sequencing in the diagnosis of mucormycosis. Histopathology. 2024. PMID 38192085.
• Oppenheimer EH, Rosenstein BJ. Differential pathology of nasal polyps in cystic fibrosis and atopy. Lab Invest. 1979. PMID 431044; contrastado con Steinke et al., 2012, PMID 23012896 para evitar convertir el patrón clásico en criterio absoluto.

16.2. Vigencia de fuentes

Palabras clave: pólipo nasal, fibrosis quística, rinosinusitis fúngica, mucormicosis, REAH, papiloma invertido, carcinoma escamoso sinonasal, HPV, NUTM1, SMARCB1, SMARCA4, SNUC, adenocarcinoma intestinal, neuroblastoma olfatorio, glomangiopericitoma, PAX3::MAML3, carcinoma nasofaríngeo, EBV, EBER, p16, CAP, AJCC Version 9.