1. INTRODUCCIÓN Y ESTRATEGIA DIAGNÓSTICA

Este tema es mucho más amplio de lo que su título sugiere. Reúne en un mismo bloque la mucosa laríngea, la tráquea, el árbol bronquial y el parénquima pulmonar; además, exige dominar tanto enfermedad no tumoral como neoplasias y resolverlas en citología y en histología. Para el patólogo, la forma práctica de ordenarlo no es por listas de enfermedades, sino por tres preguntas consecutivas: qué compartimento está lesionado, qué patrón morfológico domina y qué tipo de muestra tenemos delante.

En laringe y tráquea proximal predomina una patología de mucosa: lesión reactiva, displasia y carcinoma escamoso. En bronquios aparecen procesos obstructivos e inflamatorios que remodelan la pared y la secreción mucosa. En pulmón, en cambio, el diagnóstico depende de reconocer patrones de lesión alveolar, intersticial, bronquiolocéntrica, vascular o granulomatosa y de integrarlos con la clínica y la radiología. En tumor pulmonar, la clasificación actual obliga a distinguir con precisión subtipos en la resección y, a la vez, a no agotar el tejido en la pequeña biopsia que después necesitará biomarcadores.

El marco neoplásico pulmonar es la WHO Classification of Tumours: Thoracic Tumours, 5.ª edición, volumen 5, 2021. Para laringe y tráquea proximal, el marco actual es la WHO Classification of Tumours: Head and Neck Tumours, 5.ª edición, volumen 9, 2024. Esta diferencia de volumen importa: una misma vía aérea cruza dos capítulos WHO distintos y el opositor debe saber cuál gobierna cada entidad. Para citología pulmonar se utiliza el WHO Reporting System for Lung Cytopathology, 1.ª edición, volumen 1, 2022, publicado en formato impreso en 2023.

En la enfermedad pulmonar difusa la pieza aislada rara vez «hace» el diagnóstico. El patrón histológico debe correlacionarse con TCAR, exposición, serología, evolución temporal y, cuando procede, lavado broncoalveolar. Por eso, en este tema la palabra clave no es solo morfología: es integración multidisciplinar. La biopsia puede demostrar un patrón de neumonía intersticial usual, una neumonitis de hipersensibilidad fibrosante o una lesión por fármaco, pero el nombre final de la enfermedad pertenece al conjunto clínico-radiológico-patológico.

2. LARINGE: PATOLOGÍA NO NEOPLÁSICA

La laringe combina epitelio escamoso estratificado en las áreas sometidas a fricción y epitelio respiratorio ciliado en otras superficies. El reconocimiento de la zona anatómica ayuda a interpretar metaplasias y cambios reactivos: no todo epitelio escamoso es patológico ni toda hiperplasia es displasia. En una biopsia de cuerda vocal, la primera tarea es separar lesión reactiva, papiloma y lesión intraepitelial.

2.1. Nódulo de cuerda vocal, pólipo y edema de Reinke

Los nódulos de cuerda vocal se asocian al abuso fonatorio y suelen ser pequeños, bilaterales y simétricos. Histológicamente muestran engrosamiento epitelial variable, hiperqueratosis, edema estromal, fibrosis y cambios vasculares. El pólipo suele ser unilateral y más heterogéneo: puede predominar edema mixoide, vasos dilatados, hemorragia antigua o fibrosis. La importancia diagnóstica está en no sobrediagnosticar atipia reactiva cuando existe ulceración o inflamación.

El edema de Reinke corresponde a acumulación de material edematoso en la lámina propia superficial de la cuerda vocal. Puede asociarse a irritación crónica, especialmente tabaquismo y sobreuso vocal. La mucosa puede mostrar hiperplasia, queratosis y cambios reactivos, pero la presencia de edema por sí sola no equivale a una lesión precursora. Si existe atipia significativa, debe graduarse de acuerdo con los criterios de displasia laríngea y no esconderse bajo el rótulo de «cambio reactivo».

2.2. Granuloma de contacto y úlcera

El granuloma de contacto aparece típicamente en la región posterior, sobre el proceso vocal de los aritenoides. Se relaciona con traumatismo mecánico, intubación, abuso vocal y reflujo. La histología puede ser alarmante: ulceración, tejido de granulación exuberante, capilares prominentes, inflamación y células estromales reactivas. El diagnóstico se apoya en la localización y en la ausencia de una proliferación epitelial infiltrativa. Un fragmento superficial puede ser insuficiente si clínicamente existe sospecha de carcinoma.

2.3. Laringitis crónica e infecciones

La laringitis crónica produce edema, infiltrado inflamatorio, hiperplasia epitelial, metaplasia escamosa y queratosis. La mera queratosis clínica es una descripción, no un diagnóstico histológico: debajo puede existir epitelio reactivo, displasia o carcinoma in situ. La infección por hongos puede simular una lesión leucoplásica; en pacientes inmunodeprimidos o tras corticoides inhalados, la candidiasis debe buscarse en la superficie con PAS o Grocott si la H-E plantea la sospecha.

La tuberculosis laríngea puede producir ulceración y granulomas necrotizantes, pero una biopsia granulomatosa nunca debe darse por etiológicamente cerrada sin correlación microbiológica. Sarcoidosis, micosis profundas y reacción a cuerpo extraño entran en el diagnóstico diferencial. En laringe, como en pulmón, granuloma es un patrón, no una etiología.

2.4. Papiloma escamoso y papilomatosis

La WHO de cabeza y cuello, 5.ª edición, mantiene el papiloma escamoso y la papilomatosis entre las lesiones precursoras/benignas del territorio hipofaringe-laringe-tráquea. Morfológicamente son proliferaciones papilares con ejes fibrovasculares recubiertos por epitelio escamoso maduro. Los papilomas laríngeos están fuertemente asociados a HPV de bajo riesgo, especialmente tipos 6 y 11; este dato debe fecharse en el contexto de WHO 5.ª edición y de la evidencia acumulada, no extrapolarse a los carcinomas laríngeos convencionales.

En niños, la papilomatosis respiratoria recurrente puede ser multifocal y recidivante; en adultos es más frecuente el papiloma solitario. Histológicamente pueden observarse coilocitos, pero la coilocitosis no es necesaria para el diagnóstico. El problema práctico es reconocer focos de transformación: aumento de atipia, desorganización de la maduración y crecimiento invasivo deben estudiarse con especial cuidado, sobre todo en lesiones repetidamente recidivantes.

3. LARINGE Y TRÁQUEA: LESIONES PRECURSORAS Y NEOPLASIAS

3.1. Displasia laríngea

La WHO 5.ª edición de cabeza y cuello organiza la displasia epitelial laríngea en un sistema práctico con displasia de bajo grado, displasia de alto grado y carcinoma in situ. La valoración combina alteraciones arquitecturales y citológicas: pérdida de maduración, expansión de células basales, alteración de polaridad, mitosis suprabasales o atípicas, pleomorfismo, hipercromasia y aumento de la relación núcleo/citoplasma. El carcinoma in situ implica afectación de espesor completo con membrana basal conservada.

El punto de examen es entender que la gradación no es una medición mecánica de «tercios» como si fuera cérvix. La arquitectura, la citología y la maduración pesan en conjunto. La inflamación, ulceración y cambios regenerativos pueden producir nucleolos prominentes y mitosis; en caso dudoso, una biopsia bien orientada y suficientemente profunda vale más que multiplicar marcadores inmunohistoquímicos sin contexto.

3.2. Carcinoma escamoso convencional

El carcinoma escamoso convencional es el tumor maligno mucoso dominante de la laringe. Se caracteriza por nidos, cordones o trabéculas infiltrantes de células escamosas con queratinización y/o puentes intercelulares en grados variables. La localización glótica, supraglótica o subglótica condiciona presentación y drenaje linfático. El informe de resección debe incluir sitio y subsitio, tamaño, tipo histológico, grado cuando proceda, invasión linfovascular y perineural, márgenes, ganglios y categoría pTNM conforme al protocolo CAP vigente para laringe.

No debe trasladarse sin más el paradigma de HPV del orofaringe. En laringe, la mayoría de carcinomas escamosos convencionales son HPV-independientes; p16 no debe utilizarse como sustituto universal de HPV ni como sistema de estadificación equivalente al del orofaringe HPV-asociado. El tabaco y el alcohol siguen siendo factores etiológicos centrales.

3.3. Carcinoma verrugoso

El carcinoma verrugoso es una variante bien diferenciada, de crecimiento exofítico, con amplios frentes bulbosos de empuje y mínima atipia citológica. La clave es que la blandura citológica no niega la malignidad: el diagnóstico depende de la arquitectura y de demostrar la relación con el estroma. Por ello, las biopsias pequeñas y superficiales son peligrosas. Si no se incluye la base de la lesión, puede informarse como papiloma o hiperplasia verrugosa.

Su crecimiento es predominantemente local y expansivo. No es una lesión típica de pacientes jóvenes no fumadores ni una neoplasia predominantemente subglótica. En la práctica, la presencia de un componente de carcinoma escamoso convencional modifica el comportamiento y debe buscarse mediante muestreo amplio.

3.4. Carcinoma escamoso de células fusiformes

El carcinoma escamoso fusocelular o spindle cell squamous carcinoma es un carcinoma bifásico o predominantemente fusocelular en el que el componente sarcomatoide forma parte de una neoplasia epitelial. Suele ser polipoide, con superficie ulcerada. Puede observarse un componente escamoso in situ o invasivo convencional, pero no siempre está presente en el fragmento disponible. La inmunohistoquímica con pancitoqueratinas, p40/p63 o EMA puede apoyar la diferenciación epitelial, aunque el componente fusocelular puede perder marcadores.

El principal error es diagnosticar sarcoma sobre una biopsia ulcerada con células fusiformes atípicas. El muestreo y la búsqueda de displasia/carcinoma de superficie son esenciales. No debe exigirse positividad difusa de queratinas para reconocer la entidad.

3.5. Otras variantes y tumores cartilaginosos

La WHO 5.ª incluye, entre otros, carcinoma escamoso basaloide, papilar, adenoescamoso y linfoepitelial laríngeo. El diagnóstico de variante exige criterios morfológicos reales; no se debe llamar «basaloide» a cualquier carcinoma mal diferenciado ni «sarcomatoide» a cualquier tumor con desmoplasia. La laringe además alberga tumores cartilaginosos, entre los que el condrosarcoma plantea el problema clásico de separar lesión cartilaginosa de bajo grado de condroma. La localización, el patrón infiltrativo, la permeación ósea y la correlación radiológica son tan importantes como la atipia.

3.6. Tráquea

La tráquea comparte con laringe carcinomas escamosos y neoplasias de tipo glándula salival, sobre todo carcinoma adenoide quístico y carcinoma mucoepidermoide. El adenoide quístico puede crecer de forma submucosa y perineural, con extensión longitudinal más allá del componente visible. En una resección traqueal es esencial valorar márgenes proximal y distal y, cuando el tumor se extiende por pared, precisar su relación con tejidos blandos y estructuras adyacentes.

4. TRÁQUEA Y BRONQUIOS: PATOLOGÍA INFLAMATORIA Y OBSTRUCTIVA

4.1. Bronquitis crónica

La bronquitis crónica es una entidad clínica cuyo sustrato morfológico incluye hiperplasia e hipertrofia de glándulas mucosas submucosas, aumento de células caliciformes, tapones mucosos, inflamación crónica y remodelado de la pared bronquial. El índice de Reid es el cociente entre el espesor de la capa de glándulas mucosas y el espesor de la pared comprendida entre epitelio y cartílago. Históricamente se utiliza para objetivar hiperplasia glandular en bronquitis crónica; no es un índice de asma, enfisema ni bronquiectasia.

4.2. Asma

El asma muestra tapones mucosos, hiperplasia de células caliciformes y glándulas, hipertrofia/hiperplasia del músculo liso, engrosamiento de la membrana basal aparente y un infiltrado inflamatorio en el que pueden destacar eosinófilos. En moco y lavado broncoalveolar pueden verse espirales de Curschmann, formadas por moldes de moco y epitelio, y cristales de Charcot-Leyden, derivados de productos de eosinófilos. Son hallazgos característicos, no exclusivos.

La citología puede contener agregados de células bronquiales descamadas, denominados cuerpos de Creola, junto con eosinófilos y abundante moco. El patólogo debe evitar confundir regeneración epitelial intensa con atipia neoplásica: los grupos reactivos conservan cohesión y contexto inflamatorio, mientras que el carcinoma exige un conjunto de rasgos citológicos de malignidad.

4.3. Bronquiectasias

Las bronquiectasias consisten en dilatación permanente de bronquios y bronquiolos por destrucción del músculo y del tejido elástico de la pared, en un contexto de infección y obstrucción repetidas. Macroscópicamente las vías aéreas dilatadas pueden extenderse hacia la pleura. Histológicamente se observan inflamación aguda y crónica, ulceración, metaplasia escamosa, fibrosis peribronquial y destrucción de la pared. La enfermedad es un ejemplo de círculo patogénico: obstrucción favorece infección, la infección lesiona la pared y la pared dañada agrava la obstrucción y el drenaje.

4.4. Bronquiolitis

El término bronquiolitis describe un patrón centrado en vías aéreas pequeñas. Puede ser celular, constrictiva/obliterante, respiratoria asociada a tabaquismo o formar parte de una neumonitis de hipersensibilidad. La bronquiolitis constrictiva presenta fibrosis concéntrica submucosa y estrechamiento u obliteración luminal, con relativa conservación del parénquima adyacente en fases iniciales. En biopsias transbronquiales el diagnóstico puede escaparse por muestreo: una lesión parcheada de pequeñas vías aéreas exige correlación funcional y radiológica.

La bronquiolitis respiratoria muestra macrófagos pigmentados finamente granulares en bronquiolos respiratorios y espacios alveolares peribronquiolares, típica de fumadores. Cuando se acompaña de enfermedad intersticial clínica y radiológica se utiliza el término RB-ILD; la separación de DIP depende de distribución y contexto, no de una célula exclusiva.

5. ENFISEMA Y ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA

El enfisema es el aumento permanente de los espacios aéreos distales al bronquiolo terminal asociado a destrucción de sus paredes, sin fibrosis evidente dominante. Para el examen hay que dominar la distribución anatómica dentro del acino, porque de ella salen las cuatro formas clásicas.

En el enfisema centroacinar la dilatación comienza en bronquiolos respiratorios, mientras los alvéolos distales pueden estar relativamente preservados en estadios tempranos. Esta relación anatómica es la que hace que la pregunta del SAS sea resoluble sin imagen. El daño oxidativo y el desequilibrio proteasa-antiproteasa participan en la destrucción de tabiques.

En déficit grave de alfa-1-antitripsina, el patrón panacinar es la asociación clásica. No debe confundirse el patrón anatómico con la etiología: puede haber más de un tipo de enfisema en un mismo pulmón y la distribución macroscópica debe integrarse con el antecedente clínico. En autopsia o explante, el estudio debe valorar además hipertensión pulmonar, cor pulmonale, bronquitis crónica y cambios por tabaquismo coexistentes.

6. INFECCIONES, DAÑO ALVEOLAR AGUDO Y ORGANIZACIÓN

6.1. Neumonía bacteriana y absceso

La neumonía bacteriana produce exudado intraalveolar neutrofílico de distribución lobar o bronconeumónica según agente y contexto. La división clásica de la neumonía lobar en congestión, hepatización roja, hepatización gris y resolución es útil como esquema morfológico, pero la práctica moderna ve con frecuencia patrones modificados por antibióticos, comorbilidad y ventilación. La histología orienta al tipo de lesión, pero el agente se establece con microbiología, histoquímica o técnicas moleculares cuando están indicadas.

El absceso pulmonar muestra necrosis supurativa con destrucción del parénquima. La pared puede organizarse con tejido de granulación y fibrosis. El diagnóstico diferencial incluye cavitación tumoral, vasculitis granulomatosa y micosis. Si la lesión cavitada contiene carcinoma escamoso, el componente neoplásico puede quedar oculto en material necrótico; por ello el borde viable debe muestrearse de forma generosa.

6.2. Infecciones granulomatosas

Mycobacterium tuberculosis puede producir granulomas epitelioides con necrosis caseosa y células gigantes tipo Langhans. Ninguno de estos rasgos es patognomónico. Las micobacterias no tuberculosas y hongos pueden producir un patrón semejante. Ziehl-Neelsen/auramina, Grocott, PAS, cultivo y PCR se seleccionan según el caso. Una tinción negativa no excluye infección cuando la carga es baja.

6.3. Daño alveolar difuso

El daño alveolar difuso (DAD) es el patrón histológico prototípico del síndrome de distrés respiratorio agudo, aunque también aparece en infecciones virales graves, sepsis, shock, toxicidad farmacológica, aspiración, conectivopatías y múltiples agresiones. En fase exudativa predominan edema, lesión epitelial/endotelial y membranas hialinas. En fase proliferativa/organizativa aparecen hiperplasia de neumocitos tipo II y proliferación fibroblástica intersticial. En supervivientes puede evolucionar a fibrosis.

El patólogo debe informar el patrón y buscar pistas etiológicas: inclusiones virales, trombos, aspiración, microorganismos, eosinofilia, daño vascular o una enfermedad intersticial de base. «DAD» no significa automáticamente «COVID», «sepsis» o «toxicidad»: es el equivalente histológico de una respuesta pulmonar final común.

6.4. Neumonía organizada

La neumonía organizada se caracteriza por tapones polipoides de tejido de granulación laxo —cuerpos de Masson— en conductos alveolares, alvéolos y bronquiolos, con preservación relativa de la arquitectura. Puede ser criptogénica o secundaria a infección, fármacos, radioterapia, conectivopatía, aspiración u obstrucción. La presencia de organización focal alrededor de un tumor o absceso no basta para diagnosticar una neumonía organizada primaria.

7. ENFERMEDADES PULMONARES INTERSTICIALES DIFUSAS

7.1. Neumonía intersticial usual (UIP)

La UIP es el patrón morfológico que, en el contexto clínico-radiológico adecuado y tras excluir causas conocidas, sustenta el diagnóstico de fibrosis pulmonar idiopática. La guía ATS/ERS/JRS/ALAT actualizada en 2022 mantiene la necesidad de integración multidisciplinar. Histológicamente, la UIP se caracteriza por fibrosis densa con distorsión arquitectural, distribución parcheada, heterogeneidad temporal y focos fibroblásticos, con cambios de panal en enfermedad avanzada.

La «heterogeneidad temporal» significa coexistencia de pulmón relativamente preservado, fibrosis establecida y focos fibroblásticos más recientes. No se debe interpretar como «cada foco tiene una fecha conocida», sino como yuxtaposición de fases morfológicas distintas. La fibrosis suele ser subpleural y paraseptal. Una inflamación desproporcionada, granulomas bien formados, material extraño o vasculitis deben hacer pensar en alternativas.

7.2. Neumonía intersticial no específica (NSIP)

La NSIP se define por un patrón relativamente uniforme en el tiempo y el espacio, con inflamación intersticial y/o fibrosis. A diferencia de UIP, la fibrosis no muestra la misma heterogeneidad parcheada ni el mismo predominio de panal subpleural avanzado. Es un patrón frecuente en conectivopatías y también puede ser idiopático. La pregunta decisiva es si el corte realmente es «uniforme» o si la biopsia ha muestreado solo una parte de una enfermedad heterogénea.

7.3. Neumonitis de hipersensibilidad

La guía ATS/JRS/ALAT de 2020 sustituyó el esquema clásico aguda/subaguda/crónica por la distinción no fibrosante y fibrosante, porque se correlaciona mejor con imagen, histología y pronóstico. La forma no fibrosante puede mostrar neumonía intersticial celular bronquiolocéntrica, bronquiolitis celular y granulomas pequeños mal formados o células gigantes aisladas. La forma fibrosante combina fibrosis centrada en vías aéreas con otros patrones, a veces semejantes a UIP.

Los granulomas de la neumonitis de hipersensibilidad suelen ser mal formados y bronquiolocéntricos; granulomas compactos bien formados y distribuidos linfáticamente sugieren sarcoidosis. La ausencia de granulomas no excluye la enfermedad. El diagnóstico se apoya en exposición, TCAR, linfocitosis del lavado y discusión multidisciplinar.

7.4. Enfermedad pulmonar intersticial relacionada con tabaquismo

La bronquiolitis respiratoria y la neumonía intersticial descamativa (DIP) comparten macrófagos pigmentados asociados a tabaquismo, pero difieren en extensión. En RB/RB-ILD el proceso es bronquiolocéntrico; en DIP los macrófagos llenan de forma más difusa los espacios alveolares, con inflamación/fibrosis intersticial leve a moderada. El nombre «descamativa» es histórico: las células intraalveolares son principalmente macrófagos, no neumocitos descamados.

7.5. Neumonía intersticial linfocítica

La LIP muestra expansión intersticial difusa por linfocitos, células plasmáticas y otros elementos mononucleares, con agregados linfoides y a veces centros germinales. Puede asociarse a enfermedades autoinmunes e inmunodeficiencias. El principal peligro es confundirla con linfoma MALT pulmonar. Monomorfismo, lesiones linfoepiteliales destructivas, restricción de cadenas ligeras y clonalidad apoyan neoplasia, pero ningún dato aislado sustituye la correlación morfológica.

8. NEUMOCONIOSIS, GRANULOMATOSIS Y OTRAS ENFERMEDADES DIFUSAS

8.1. Asbestosis

La asbestosis es una fibrosis intersticial difusa causada por exposición a asbesto. Morfológicamente puede parecerse a UIP en fases avanzadas. El hallazgo que apoya de forma decisiva la exposición en el tejido es la presencia de cuerpos de amianto: fibras recubiertas por material ferroproteico, de color amarillo-marrón, con morfología arrosariada o de «pesas». Pueden destacarse con tinción de hierro.

Es importante diferenciar «cuerpo de amianto» de «fibra de asbesto»: el recubrimiento es una respuesta del huésped y no todas las fibras desarrollan cuerpos visibles. El diagnóstico anatomopatológico de asbestosis exige además un patrón de fibrosis compatible y contexto de exposición; encontrar un cuerpo aislado no cuantifica por sí solo la enfermedad.

8.2. Silicosis y neumoconiosis del trabajador del carbón

La silicosis clásica produce nódulos hialinizados con colágeno dispuesto en remolinos y partículas birrefringentes bajo luz polarizada. La enfermedad complicada forma masas de fibrosis masiva progresiva. La neumoconiosis del carbón presenta máculas y nódulos carbonosos, con macrófagos pigmentados y fibrosis variable. La distribución anatómica y el antecedente laboral orientan el diagnóstico; el pigmento negro por sí solo es frecuente en fumadores y habitantes urbanos.

8.3. Sarcoidosis

La sarcoidosis muestra granulomas no necrotizantes, bien formados, con distribución linfática: septos, pleura y haces broncovasculares. Pueden existir cuerpos asteroides o de Schaumann, pero no son específicos. Antes de emitir un diagnóstico de sarcoidosis debe excluirse infección, especialmente micobacterias y hongos, mediante métodos apropiados al contexto. La necrosis focal escasa no excluye por completo sarcoidosis, pero una necrosis extensa debe impulsar la búsqueda de alternativas.

8.4. Granulomatosis con poliangeítis

La granulomatosis con poliangeítis combina inflamación granulomatosa necrotizante y vasculitis de vasos pequeños y medianos. Puede existir necrosis geográfica, microabscesos y células gigantes. El diagnóstico no se basa en c-ANCA aislado ni en una sola microfotografía; la histología debe demostrar lesión vascular o un patrón suficientemente característico y correlacionarse con la clínica. En biopsias pequeñas, la vasculitis puede no estar representada.

8.5. Proteinosis alveolar y hemorragia alveolar

En la proteinosis alveolar, los alvéolos se llenan de material eosinófilo granular PAS positivo que contiene surfactante, con arquitectura relativamente conservada. En el síndrome de hemorragia alveolar difusa aparecen hematíes intraalveolares y, tras varios días, macrófagos con hemosiderina. La capilaritis pulmonar se caracteriza por necrosis de paredes capilares y neutrófilos intersticiales con leucocitoclasia; su reconocimiento es importante porque orienta hacia vasculitis o conectivopatía.

9. TUMORES PULMONARES: MAPA WHO 5.ª EDICIÓN

La WHO Thoracic Tumours 5.ª edición (2021) organiza los tumores pulmonares por familias y sitúa en el centro del diagnóstico la integración de morfología, inmunofenotipo y genética. El examen no exige recitar toda la taxonomía, pero sí reconocer qué entidades son diagnósticos de resección, cuáles pueden establecerse en biopsia y cuáles exigen una alteración molecular definitoria.

Esta estructura evita un error frecuente: llamar «carcinoma no microcítico» como diagnóstico final en una resección. En la resección existe tejido suficiente para clasificar la mayoría de tumores epiteliales. El término NSCLC/NOS pertenece sobre todo a la pequeña muestra cuando morfología e inmunohistoquímica limitada no permiten una asignación más específica.

10. ADENOCARCINOMA PULMONAR Y LESIONES PRECURSORAS

10.1. Hiperplasia adenomatosa atípica, AIS y MIA

La hiperplasia adenomatosa atípica (AAH) es una pequeña proliferación de neumocitos atípicos que revisten paredes alveolares con patrón lepídico. Se considera lesión precursora del espectro de adenocarcinoma no mucinoso. El adenocarcinoma in situ (AIS) es una lesión de hasta 3 cm con crecimiento lepídico puro, sin invasión estromal, vascular, pleural ni de espacios aéreos. El adenocarcinoma mínimamente invasivo (MIA) es un adenocarcinoma de hasta 3 cm, predominantemente lepídico, con un foco invasivo de hasta 5 mm. Estos límites corresponden a WHO 5.ª edición 2021 y al protocolo CAP pulmonar vigente.

Estos diagnósticos requieren una resección completa y muestreo adecuado. No deben establecerse de forma definitiva en una biopsia pequeña, porque la ausencia de invasión en un fragmento no demuestra ausencia de invasión en toda la lesión. El mismo principio se aplica a adenocarcinoma con patrón lepídico: en pequeña biopsia se describe el patrón presente, evitando adjudicar AIS/MIA.

10.2. Adenocarcinoma invasivo no mucinoso

Los patrones arquitecturales reconocidos incluyen lepídico, acinar, papilar, micropapilar y sólido, además de patrones glandulares complejos de alto grado. En resecciones se estima la proporción de cada patrón y se informa el predominante. La heterogeneidad es la regla, por lo que una biopsia puede representar solo un componente del tumor.

La WHO 2021 incorporó el sistema de gradación IASLC, que combina el patrón predominante con la cantidad de patrones de alto grado. Los patrones de alto grado incluyen sólido, micropapilar y glandular complejo/cribriforme. El umbral de 20% procede de la propuesta IASLC validada y adoptada por WHO 5.ª edición.

Este sistema es un ejemplo de criterio que cambió con la edición: memorizar únicamente «lepídico bajo grado, acinar/papilar intermedio y sólido/micropapilar alto» se queda corto. Un tumor papilar predominante puede ser grado 3 si acumula al menos 20% de patrón de alto grado.

10.3. STAS

Spread through air spaces (STAS) describe células tumorales, nidos o estructuras micropapilares en espacios aéreos más allá del borde principal del tumor. WHO y CAP lo reconocen como característica morfológica relevante, pero su identificación exige distinguirlo de artefactos de desplazamiento durante el corte. La continuidad con el borde tumoral, la distribución y el contexto ayudan a separar STAS verdadero de «floaters».

10.4. Adenocarcinoma invasivo mucinoso

El adenocarcinoma invasivo mucinoso está formado por células caliciformes o columnares con mucina intracitoplasmática, a menudo con crecimiento lepídico y patrón neumónico multifocal. Su inmunofenotipo puede diferir del adenocarcinoma no mucinoso convencional: TTF-1 y Napsin A pueden ser negativos o focales, por lo que la negatividad de TTF-1 no excluye origen pulmonar en un tumor mucinoso. La correlación con antecedentes de tumor gastrointestinal es esencial.

10.5. Citología del adenocarcinoma

En citología, el adenocarcinoma puede mostrar grupos tridimensionales, acinos, papilas, células sueltas, vacuolas de mucina y núcleos excéntricos con nucleolos. El patrón lepídico puede producir células relativamente uniformes y plantear dificultad. La inmunocitoquímica con TTF-1 y/o Napsin A se reserva para casos en los que la morfología no basta y siempre debe utilizarse con economía de tejido.

11. CARCINOMA ESCAMOSO Y OTROS CARCINOMAS EPITELIALES

11.1. Carcinoma escamoso pulmonar

El carcinoma escamoso se diagnostica por queratinización y/o puentes intercelulares. En tumores mal diferenciados, p40 es el marcador más específico de diferenciación escamosa; p63 es sensible, pero menos específico. La expresión típica de TTF-1 favorece adenocarcinoma, no carcinoma escamoso. La morfología manda: si existe queratinización inequívoca, no hace falta una batería inmunohistoquímica para «demostrar» lo que ya está presente.

Los carcinomas escamosos pueden ser centrales y cavitar. La displasia escamosa y el carcinoma in situ del epitelio bronquial forman parte de la secuencia precursora. En pequeñas biopsias con necrosis y células basaloides, el diferencial incluye carcinoma microcítico, carcinoma neuroendocrino de células grandes y tumores de tipo glándula salival, de modo que el panel debe seleccionarse a partir de la morfología.

11.2. Carcinoma adenoescamoso

El carcinoma adenoescamoso contiene componentes morfológicamente definidos de adenocarcinoma y carcinoma escamoso. Es un diagnóstico de resección: una biopsia que muestre solo uno de los componentes no representa necesariamente el conjunto. La inmunohistoquímica puede demostrar líneas divergentes, pero el diagnóstico se basa en componentes histológicos reconocibles, no solo en coexpresión de TTF-1 y p40 en un tumor indiferenciado.

11.3. Carcinomas sarcomatoides

Los carcinomas sarcomatoides pulmonares incluyen tumores con componentes fusocelulares y/o gigantes, a veces con elementos heterólogos. Como en laringe, el principal problema es reconocer su naturaleza epitelial. Las queratinas pueden ser focales. El muestreo amplio de resección es esencial porque un área convencional de adenocarcinoma o escamoso puede estar presente solo en una parte del tumor.

11.4. Carcinoma indiferenciado y «gran célula»

El carcinoma de células grandes es un diagnóstico de exclusión que requiere resección y ausencia de diferenciación glandular, escamosa o neuroendocrina tras estudio apropiado. No debe diagnosticarse en una pequeña biopsia. En ese contexto, el algoritmo WHO utiliza NSCLC, favor adenocarcinoma, NSCLC, favor escamoso o NSCLC-NOS según morfología e inmunofenotipo.

12. NEOPLASIAS NEUROENDOCRINAS PULMONARES

La WHO 2021 agrupa las neoplasias neuroendocrinas pulmonares en un continuo morfológico que no debe simplificarse a un solo «Ki-67». En pulmón, la clasificación de carcinoide típico, carcinoide atípico, carcinoma microcítico y carcinoma neuroendocrino de células grandes se apoya principalmente en morfología, mitosis y necrosis; Ki-67 puede ser útil, especialmente en biopsias aplastadas, pero no sustituye los criterios definidos para clasificación pulmonar.

12.1. DIPNECH y tumorlets

La hiperplasia difusa idiopática de células neuroendocrinas pulmonares (DIPNECH) es una proliferación generalizada de células neuroendocrinas confinadas al epitelio bronquiolar, con o sin pequeños nódulos que atraviesan la membrana basal. Los tumorlets son pequeños agregados neuroendocrinos peribronquiolares que pueden coexistir con cicatriz, bronquiectasias y DIPNECH. La clasificación WHO separa lesión precursora de tumor carcinoide invasivo; el tamaño por sí solo debe interpretarse con el patrón de invasión y el contexto.

12.2. Tumor carcinoide

Los carcinoides muestran arquitectura organoide, trabecular, rosetoide o en nidos, con cromatina fina «sal y pimienta». La necrosis y la actividad mitótica separan típico de atípico según los criterios WHO pulmonares. Los marcadores neuroendocrinos incluyen synaptophysin, chromogranin A e INSM1. No debe sobrediagnosticarse carcinoma microcítico por artefacto de aplastamiento en una biopsia de carcinoide.

12.3. Carcinoma microcítico

El carcinoma microcítico está formado por células pequeñas con escaso citoplasma, cromatina finamente granular, moldeo nuclear, necrosis extensa y elevada actividad mitótica. El aplastamiento es frecuente. Puede expresar TTF-1, por lo que TTF-1 no distingue por sí solo adenocarcinoma de carcinoma microcítico. La demostración de diferenciación neuroendocrina puede apoyarse en INSM1, synaptophysin o chromogranin, pero una morfología clásica no requiere un panel excesivo.

12.4. Carcinoma neuroendocrino de células grandes

El LCNEC combina morfología neuroendocrina con células de mayor tamaño, nucleolos más evidentes, alta actividad mitótica y necrosis. El diagnóstico exige una arquitectura o citología neuroendocrina convincente y confirmación inmunofenotípica cuando sea necesaria. En pequeñas biopsias el solapamiento con carcinoma microcítico y NSCLC mal diferenciado puede ser importante, por lo que puede ser prudente una categoría diagnóstica que refleje la limitación de la muestra.

13. TUMORES BRONQUIALES Y PULMONARES MENOS FRECUENTES

13.1. Tumores tipo glándula salival

El carcinoma mucoepidermoide pulmonar suele surgir en bronquios y mezcla células mucosas, intermedias y escamoides. El carcinoma adenoide quístico muestra patrones cribiformes/tubulares y material de membrana basal, con tendencia a extensión submucosa y perineural. El carcinoma hialinizante de células claras del pulmón/tráquea pertenece a entidades definidas molecularmente y no debe confundirse con metástasis renal solo por citoplasma claro.

Estos tumores recuerdan un principio: la topografía endobronquial y la edad pueden orientar, pero la clasificación se basa en morfología integrada con pruebas específicas. Un tumor central de paciente joven no es automáticamente carcinoide.

13.2. Neumocitoma esclerosante y adenoma bronquiolar

El neumocitoma esclerosante es una neoplasia epitelial habitualmente bien delimitada que combina células de superficie y células redondas en patrones papilar, sólido, esclerosante y hemorrágico. Ambas poblaciones comparten origen clonal; TTF-1 puede expresarse en ambas, mientras Napsin A suele destacar las células de superficie. El diagnóstico en biopsia pequeña puede confundirse con adenocarcinoma.

El adenoma bronquiolar, que incluye el espectro antes denominado ciliated muconodular papillary tumour, muestra una capa luminal de células bronquiolares y una capa basal continua. La conservación de células basales y la arquitectura ordenada son datos de benignidad, aunque pueden existir alteraciones moleculares de vías oncogénicas.

13.3. Hamartoma pulmonar

El hamartoma pulmonar suele estar compuesto por cartílago, tejido adiposo, conectivo y hendiduras revestidas por epitelio respiratorio atrapado. La presencia de epitelio no convierte la lesión en adenoma. En muestras pequeñas, el cartílago puede confundirse con pared bronquial normal; la correlación radiológica con nódulo bien delimitado ayuda.

14. CITOLOGÍA RESPIRATORIA Y PEQUEÑAS MUESTRAS

La citología respiratoria ha cambiado de función. Ya no se limita a decir «maligno/no maligno»: debe proporcionar un diagnóstico morfológico suficientemente preciso y, al mismo tiempo, conservar material para inmunocitoquímica y análisis molecular. Lavado, cepillado, esputo, BAL, PAAF transtorácica y EBUS-TBNA tienen rendimientos y sesgos distintos.

14.1. Sistema WHO de citopatología pulmonar

El WHO Reporting System for Lung Cytopathology, 1.ª edición (2022; edición impresa publicada en 2023) define cinco categorías diagnósticas aplicables a especímenes citopatológicos pulmonares:

14.2. EBUS-TBNA

El EBUS permite visualizar y puncionar ganglios peribronquiales y mediastínicos. Desde el punto de vista anatomopatológico, es una técnica clave para diagnóstico y estadificación, pero la muestra debe gestionarse con estrategia: extendidos para evaluación rápida cuando esté disponible, bloque celular para inmunohistoquímica y material reservado para biología molecular. El patólogo debe confirmar que el aspirado contiene tejido linfoide o tumor representativo y no solo epitelio bronquial contaminante.

14.3. Subtipado del NSCLC en citología

La WHO 2021 y las recomendaciones internacionales aconsejan subtipar el carcinoma no microcítico siempre que sea posible, utilizando morfología y un panel inmunohistoquímico ajustado. El objetivo no es teñir todo: es resolver adenocarcinoma frente a escamoso con el menor consumo posible de tejido. TTF-1 y p40 constituyen la pareja básica en tumores no diferenciados cuando no hay morfología concluyente.

En citología bien conservada, un adenocarcinoma puede diagnosticarse por formación glandular o mucina; un escamoso por queratinización, citoplasma denso y puentes/interacciones celulares. Si la morfología es inequívoca, la inmunocitoquímica puede reservarse. En cambio, el carcinoma microcítico se reconoce por moldeo nuclear, cromatina fina, escaso citoplasma, necrosis y elevada proliferación, considerando siempre el artefacto de aplastamiento.

15. INMUNOHISTOQUÍMICA DIAGNÓSTICA MÍNIMA

El Tema 53 se dedica a marcadores inmunohistoquímicos y moleculares aplicados al cáncer de pulmón; por tanto, aquí debes estudiar solo el panel diagnóstico mínimo que permite clasificar la neoplasia. Los biomarcadores predictivos —EGFR, ALK, ROS1, BRAF, KRAS, MET, RET, NTRK, ERBB2/HER2, NRG1, PD-L1 y otros según guía— pertenecen al tema siguiente y a los protocolos específicos de biomarcadores.

Una de las reglas más rentables es que TTF-1 no significa automáticamente adenocarcinoma. Puede expresarse en carcinoma microcítico y en otros tumores. Del mismo modo, Napsin A no es absolutamente específica y p40 debe valorarse por patrón e intensidad. Los paneles se diseñan para responder una pregunta concreta, no para generar una «firma» decorativa.

En una pequeña biopsia, el exceso de inmunohistoquímica puede dejar sin material al estudio molecular. Por eso WHO y las guías de práctica recomiendan paneles limitados. El patólogo debe anticipar la secuencia completa de atención: diagnóstico, subtipado y biomarcadores.

16. INFORME ANATOMOPATOLÓGICO Y pTNM

16.1. Pulmón: CAP 2025 y AJCC Version 9

El protocolo CAP vigente para resección pulmonar es Lung Resection v5.1.0.0, septiembre de 2025, con uso requerido por CAP desde junio de 2026. Aplica a resecciones de carcinoma no microcítico, carcinoma microcítico y tumor carcinoide pulmonar. No sustituye protocolos específicos de mesotelioma, linfoma o sarcoma.

El informe debe registrar, entre otros elementos, procedimiento, lateralidad, focalidad, sitio, tamaño total e invasivo cuando corresponda, tipo histológico, patrones del adenocarcinoma, grado, STAS, invasión pleural visceral, invasión linfovascular, tratamiento previo, márgenes, ganglios por estaciones y pTNM. En adenocarcinoma no mucinoso con componente lepídico, la categoría T por tamaño utiliza el tamaño del componente invasivo, mientras el tamaño total también debe documentarse.

La Version 9 mantiene los descriptores T de la 8.ª edición, pero introduce refinamientos nodales y metastásicos. Para el opositor, el cambio más visible es la subdivisión de N2:

En M, Version 9 mantiene M1a para nódulo contralateral, nódulos pleurales/pericárdicos o derrame maligno; M1b corresponde a una única metástasis extratorácica en un solo sistema orgánico; y se subdivide enfermedad metastásica múltiple en M1c1 cuando las múltiples metástasis extratorácicas están en un solo sistema orgánico y M1c2 cuando afectan múltiples sistemas orgánicos. Estos criterios se recogen en CAP v5.1.0.0.

Los descriptores T que más se preguntan siguen siendo los clásicos: >5 y ≤7 cm es T3; invasión de pleura parietal o pared torácica también T3; >7 cm o invasión de mediastino, corazón, grandes vasos, tráquea, carina, nervio recurrente, esófago, cuerpo vertebral o diafragma es T4. Un nódulo separado en el mismo lóbulo es T3; en otro lóbulo ipsilateral, T4; en pulmón contralateral, M1a.

16.2. Invasión pleural visceral

CAP establece que, en tumores de hasta 3 cm, la invasión más allá de la capa elástica de la pleura visceral (PL1) o hasta la superficie pleural (PL2) eleva la categoría desde T1 a T2a. Cuando la relación con la capa elástica no es clara en H-E, una tinción elástica puede ser necesaria. PL0 significa que el tumor no penetra más allá de la capa elástica externa.

16.3. Laringe: informe CAP 2026

El protocolo CAP vigente de laringe es v4.3.0.0, abril de 2026. En resecciones de carcinoma laríngeo exige describir subsitio, tamaño, tipo y grado histológico, invasión linfovascular/perineural, márgenes, ganglios y pTNM según el sistema vigente para el sitio. El informe debe ser sinóptico y distinguir glotis, supraglotis y subglotis porque los descriptores T dependen de extensión anatómica y movilidad/invasión de estructuras.

17. PERLAS DE EXAMEN SAS

El corpus oficial de Anatomía Patológica contiene una concentración alta de preguntas de pulmón. Las siguientes son especialmente rentables porque no dependen de una microfotografía y permiten reconstruir conceptos completos. Se cita el enunciado/idea y la letra oficial; la explicación es nuestra y se apoya en las fuentes diagnósticas vigentes.

18. ERRORES DIAGNÓSTICOS QUE DEBES EVITAR

18.1. Diagnosticar AIS/MIA en biopsia

No puede demostrarse ausencia de invasión en una lesión completa mirando un fragmento. En biopsia, describe adenocarcinoma con patrón lepídico si eso es lo que tienes; reserva AIS/MIA para resección completamente evaluada.

18.2. Agotar una biopsia pulmonar con inmunohistoquímica

Un NSCLC pobremente diferenciado suele poder orientarse con TTF-1 y p40. Añadir diez anticuerpos «por seguridad» puede impedir el estudio molecular posterior. Cada corte debe responder una pregunta.

18.3. Llamar «gran célula» en pequeña muestra

El carcinoma de células grandes es diagnóstico de exclusión de resección. En biopsia se emplean categorías NSCLC favor adenocarcinoma/escamoso o NOS según los hallazgos.

18.4. Interpretar TTF-1 como prueba absoluta de adenocarcinoma

TTF-1 puede aparecer en carcinoma microcítico y otros tumores. Además, adenocarcinomas mucinosos pulmonares pueden ser negativos. La inmunohistoquímica no reemplaza al patrón.

18.5. Confundir UIP con «fibrosis cualquiera»

UIP requiere arquitectura característica: parcheo, distorsión, heterogeneidad y focos fibroblásticos. Vasculitis, granulomas prominentes o inflamación desproporcionada obligan a replantear el diagnóstico.

18.6. Confundir papiloma/verrugoso por una biopsia superficial

El carcinoma verrugoso puede ser citológicamente anodino. Sin base de la lesión no puedes valorar el frente de empuje. El informe debe reflejar la limitación y recomendar una muestra adecuada si la sospecha clínica persiste.

18.7. Usar un TNM desactualizado

En 2026 el pulmón se estadifica con AJCC Version 9. La subdivisión N2a/N2b ya es examinable. Utilizar una tabla antigua puede convertir una respuesta conceptualmente correcta en una letra errónea.

18.8. Convertir hallazgos de citología en categorías inventadas

El sistema WHO usa exactamente cinco categorías. «Probablemente maligna» puede sonar razonable, pero no es la etiqueta normalizada: el término es «sospechosa de malignidad».

19. REFERENCIAS Y VIGENCIA DE FUENTES

19.1. Clasificaciones y protocolos principales

• WHO Classification of Tumours Editorial Board. Thoracic Tumours. WHO Classification of Tumours, 5th ed., vol. 5. IARC, 2021.
• WHO Classification of Tumours Editorial Board. Head and Neck Tumours. WHO Classification of Tumours, 5th ed., vol. 9. IARC, 2024.
• IAC-IARC-WHO Joint Editorial Board. WHO Reporting System for Lung Cytopathology. 1st ed., vol. 1. IARC, 2022; publicación impresa anunciada por IARC en marzo de 2023.
• College of American Pathologists. Protocol for the Examination of Resection Specimens from Patients with Primary Non-Small Cell Carcinoma, Small Cell Carcinoma, or Carcinoid Tumor of the Lung. Version 5.1.0.0, septiembre de 2025; uso requerido desde junio de 2026.
• College of American Pathologists. Protocol for the Examination of Specimens from Patients with Cancers of the Larynx. Version 4.3.0.0, abril de 2026.
• American Joint Committee on Cancer. AJCC Version 9 Tumors of the Lung Cancer Staging System, publicado para el ciclo 2025; efectivo conforme al calendario Version 9.

19.2. Enfermedad pulmonar intersticial y citología

• Raghu G, Remy-Jardin M, Richeldi L, et al. Idiopathic Pulmonary Fibrosis (an Update) and Progressive Pulmonary Fibrosis in Adults: An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2022;205:e18-e47.
• Raghu G, Remy-Jardin M, Ryerson CJ, et al. Diagnosis of Hypersensitivity Pneumonitis in Adults: An Official ATS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2020;202:e36-e69. PMID: 32706311; la actualización de herramientas ATS mantiene la nomenclatura no fibrosante/fibrosante.
• Travis WD, Costabel U, Hansell DM, et al. An Official ATS/ERS Statement: Update of the International Multidisciplinary Classification of the Idiopathic Interstitial Pneumonias. Am J Respir Crit Care Med. 2013;188:733-748.
• Field A, et al. The World Health Organization Reporting System for Lung Cytopathology. Acta Cytol. 2023. PMID: 36509066.
• Maleki Z, Canberk S, Field A. WHO Reporting System for Lung Cytopathology: Insights Into the Insufficient/Inadequate/Non-Diagnostic, Atypical and Suspicious for Malignancy Categories. Cytopathology. 2025;36:434-442. PMID: 40143519.

19.3. Gradación del adenocarcinoma pulmonar

• Moreira AL, Ocampo PSS, Xia Y, et al. A Grading System for Invasive Pulmonary Adenocarcinoma: A Proposal From the IASLC Pathology Committee. J Thorac Oncol. 2020. PMID: 32562873. El sistema con umbral del 20% fue incorporado a WHO 5.ª edición 2021.

Palabras clave: laringe, papiloma laríngeo, displasia laríngea, carcinoma verrugoso, spindle cell carcinoma, bronquitis crónica, índice de Reid, asma, Curschmann, Charcot-Leyden, enfisema centroacinar, UIP, NSIP, neumonitis de hipersensibilidad, asbestosis, adenocarcinoma pulmonar, AIS, MIA, patrón lepídico, IASLC grade, carcinoma escamoso, p40, TTF-1, carcinoide, carcinoma microcítico, EBUS, WHO Lung Cytopathology, AJCC Version 9, N2a, N2b.