Tema 56. Patología de las glándulas tiroides y paratiroides. Enfermedades no neoplásicas y neoplasias. Citología e histología
1. INTRODUCCIÓN Y ESTRATEGIA DIAGNÓSTICA
Tiroides y paratiroides comparten un territorio anatómico pequeño, pero obligan al patólogo a resolver problemas conceptualmente muy distintos. En tiroides, la mayor parte del trabajo gira alrededor de una pregunta deceptivamente sencilla: ¿este nódulo es hiperplásico, una neoplasia de bajo riesgo o un carcinoma? La respuesta no siempre está en la citología y, en los tumores encapsulados de patrón folicular, depende de demostrar invasión en una pieza correctamente muestreada. En paratiroides, en cambio, la morfología aislada tiene límites todavía mayores: el diagnóstico debe integrar número de glándulas afectadas, datos bioquímicos, contexto sindrómico, invasión y, cada vez más, inmunohistoquímica molecular.
La WHO Classification of Endocrine and Neuroendocrine Tumours, 5.ª edición (2022) cambió la forma de ordenar el problema. Para el tiroides separa las neoplasias derivadas de célula folicular en benignas, de bajo riesgo y malignas, introduce el carcinoma tiroideo diferenciado de alto grado y modifica términos que durante décadas parecían inamovibles. “Hürthle” deja de ser el término recomendado para estas neoplasias y se sustituye por oncocítico; la variante folicular encapsulada invasiva del carcinoma papilar se individualiza; el carcinoma cribiforme-morular deja de ser un subtipo de carcinoma papilar; y el carcinoma escamoso primario se integra en el espectro del carcinoma anaplásico. Estas no son preferencias semánticas: modifican la manera de diagnosticar, informar y estimar riesgo.
En citología, la referencia es la 3.ª edición de The Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology, publicada en 2023. Mantiene seis categorías, pero asigna un solo nombre a cada una, actualiza los riesgos de malignidad y armoniza la terminología con WHO 2022. La citología es excelente para reconocer muchos carcinomas papilares, medulares, anaplásicos, linfomas y metástasis; sin embargo, no puede sustituir a la histología cuando la frontera entre adenoma y carcinoma depende de la invasión capsular o vascular.
El examen SAS ha insistido en cuatro zonas de máxima rentabilidad: Hashimoto, carcinoma medular, hiperparatiroidismo y NIFTP/Bethesda. Además, algunas preguntas antiguas son útiles porque muestran cómo un criterio puede quedarse obsoleto. En esta especialidad, memorizar una cifra sin fijar la edición es una fuente de errores. Por eso, cuando haya un cambio relevante, se explicará expresamente qué decía la clasificación previa y qué exige la actual.
2. ANATOMÍA, HISTOLOGÍA NORMAL Y PROCESAMIENTO
2.1. Tiroides normal
La unidad estructural del tiroides es el folículo, revestido por una sola capa de células foliculares que sintetizan tiroglobulina y rodean una luz con coloide. La altura epitelial cambia con el estado funcional: desde un epitelio aplanado o cúbico bajo en folículos poco activos hasta células más altas cuando aumenta la actividad secretora. El coloide también refleja actividad: un borde festoneado por vacuolas de reabsorción es típico de estimulación funcional intensa, como ocurre en la enfermedad de Graves.
Las células C o parafoliculares derivan de una línea distinta a la célula folicular y producen calcitonina. Son la célula de origen del carcinoma medular. Esta dualidad de linajes explica por qué un panel diagnóstico correcto no pregunta sólo “¿es tiroideo?”, sino también “¿es folicular o derivado de célula C?”. La expresión de tiroglobulina apoya diferenciación folicular; la calcitonina apoya diferenciación de célula C. La morfología debe dirigir el panel, no al revés.
2.2. Paratiroides normal
La paratiroides normal contiene fundamentalmente células principales, productoras de PTH, mezcladas con adipocitos en proporción variable. Las células oxífilas aumentan con la edad y muestran citoplasma eosinófilo granular por abundancia mitocondrial. En una glándula hiperfuncionante o neoplásica, la grasa intraparenquimatosa puede disminuir marcadamente; este dato es orientador, pero no basta para distinguir adenoma de enfermedad multiglandular ni mucho menos para diagnosticar carcinoma.
2.3. PAAF, biopsia y pieza quirúrgica
La PAAF ecoguiada es la técnica estándar para la evaluación citológica del nódulo tiroideo. Su valor está en clasificar el aspirado dentro de Bethesda y correlacionarlo con ecografía, clínica y pruebas moleculares cuando proceda. La PAAF no debe forzarse más allá de lo que puede contestar. En lesiones foliculares encapsuladas, no muestra la relación entre tumor, cápsula y vasos; por eso, un aspirado celular microfolicular puede ser una neoplasia folicular benigna, un carcinoma folicular o una lesión de bajo riesgo y el diagnóstico definitivo requerirá histología.
En la pieza de tiroidectomía o lobectomía, el muestreo de la interfase tumor-cápsula-tiroides es decisivo. Una lesión encapsulada sospechosa de NIFTP, tumor de potencial incierto, carcinoma folicular o carcinoma oncocítico exige examen suficiente de la cápsula y de sus vasos para demostrar o excluir invasión. La descripción macroscópica debe registrar tamaño, lateralidad, multifocalidad, relación con la cápsula tiroidea y estructuras extratiroideas, así como el estado de los márgenes si se trata de una resección oncológica.
En paratiroides, la PAAF no es una prueba de rutina para caracterizar lesiones sospechosas de hiperparatiroidismo porque puede generar confusión con nódulos tiroideos, dificultar la interpretación y no resuelve la cuestión de malignidad. Cuando una masa cervical plantea el diferencial tiroides-paratiroides, la correlación bioquímica y un panel dirigido son más informativos que intentar resolverla por atipia citológica aislada.
3. PATOLOGÍA TIROIDEA NO NEOPLÁSICA
3.1. Alteraciones del desarrollo
La WHO 5.ª edición incluye entre las alteraciones del desarrollo el quiste del conducto tirogloso y otras anomalías congénitas. El quiste del conducto tirogloso puede estar revestido por epitelio escamoso o respiratorio y presentar tejido tiroideo en la pared. El patólogo debe recordar que una lesión quística en línea media cervical puede albergar epitelio tiroideo normal o, de forma infrecuente, una neoplasia tiroidea; la existencia de tejido tiroideo en la pared no convierte por sí misma la lesión en teratoma ni en metástasis.
3.2. Enfermedad nodular folicular
Una modificación terminológica relevante de WHO 2022 es thyroid follicular nodular disease, que organiza el espectro tradicionalmente llamado bocio multinodular o hiperplasia nodular. El proceso produce nódulos múltiples con arquitectura variable: folículos grandes llenos de coloide, zonas hiperplásicas, hemorragia, fibrosis, calcificación, cambios quísticos y, en ocasiones, metaplasia oncocítica. La heterogeneidad dentro del mismo nódulo y entre nódulos es una pista importante frente a una neoplasia clonal uniformemente encapsulada.
El tallado debe buscar áreas firmes, blanquecinas, mal delimitadas o con aspecto diferente del resto, porque un carcinoma puede surgir en una glándula multinodular y quedar oculto entre cambios degenerativos. La presencia de papilas hiperplásicas no equivale a carcinoma papilar: el diagnóstico de carcinoma papilar requiere las características nucleares y el contexto arquitectural apropiados.
3.3. Enfermedad de Graves-Basedow
En Graves existe hiperplasia e hipertrofia difusa del epitelio folicular. Histológicamente predominan células altas y apiñadas, repliegues papilares intrafoliculares y coloide disminuido con borde festoneado; puede existir infiltrado linfoide. Tras tratamiento, la morfología puede cambiar de forma llamativa, por lo que el contexto clínico es esencial. Los repliegues de Graves suelen carecer de un eje fibrovascular verdadero y, sobre todo, no muestran el conjunto de alteraciones nucleares de carcinoma papilar.
El carcinoma papilar puede coexistir con Graves. Por tanto, “glándula hiperfuncionante” no es sinónimo de “glándula sin neoplasia”. En un nódulo dominante hay que estudiar los mismos criterios morfológicos que en una glándula eutiroidea.
3.4. Bocio dishormonogenético
Los defectos hereditarios de síntesis hormonal pueden producir crecimiento tiroideo marcado y morfología compleja con hiperplasia, nódulos, cambios papilares y atipia degenerativa. La trampa consiste en sobrediagnosticar carcinoma por pleomorfismo o irregularidad arquitectural sin demostrar criterios específicos de malignidad. El diagnóstico requiere correlación clínica y, cuando proceda, genética.
├── Desarrollo
│ ├── Quiste del conducto tirogloso
│ └── Disgenesias / ectopias
├── Estímulo funcional
│ ├── Enfermedad nodular folicular
│ └── Graves-Basedow
├── Autoinmunidad / inflamación
│ ├── Hashimoto
│ ├── Tiroiditis linfocítica indolora / posparto
│ ├── De Quervain
│ └── Riedel / espectro IgG4 relacionado
└── Alteraciones de síntesis
└── Bocio dishormonogenético
4. TIROIDITIS: PATRONES QUE HAY QUE RECONOCER
4.1. Tiroiditis crónica linfocítica de Hashimoto
Hashimoto es el patrón inflamatorio tiroideo que más ha preguntado el SAS. Histológicamente combina infiltrado linfoplasmocitario, folículos linfoides con centros germinales, daño y atrofia folicular y cambio oncocítico de las células foliculares. El cambio oncocítico es una respuesta celular caracterizada por citoplasma abundante, eosinófilo y granular debido al incremento de mitocondrias. Puede ser tan marcado que genere nódulos oncocíticos y plantee el diferencial con una neoplasia oncocítica.
La clave es el contexto: en Hashimoto, las células oncocíticas suelen convivir con una población linfoide heterogénea y con cambios inflamatorios difusos. En una neoplasia oncocítica verdadera se busca una proliferación más monótona y circunscrita. Aun así, la citología puede ser difícil y una población predominantemente oncocítica puede caer en Bethesda III o IV si la muestra no permite asegurar un proceso reactivo.
4.2. Tiroiditis subaguda granulomatosa de De Quervain
De Quervain es una tiroiditis dolorosa en la que la lesión evoluciona desde daño folicular y extravasación de coloide hasta una reacción histiocitaria y granulomatosa con células gigantes multinucleadas alrededor de coloide. La citología puede mostrar granulomas, histiocitos, células gigantes, restos de coloide y un fondo inflamatorio mixto. El diagnóstico no debe hacerse en un vacío clínico: dolor cervical, curso temporal y datos funcionales ayudan a evitar la confusión con infección granulomatosa, sarcoidosis o reacción a material extraño.
4.3. Tiroiditis linfocítica indolora y posparto
Son procesos autoinmunes con infiltrado linfocitario variable y lesión folicular, pero sin el patrón granulomatoso doloroso de De Quervain. La separación exacta entre entidades depende más del contexto clínico que de una característica histológica aislada. En biopsia o resección, el patólogo debe describir el patrón y correlacionar, evitando sobreinterpretar una muestra pequeña.
4.4. Tiroiditis de Riedel y enfermedad relacionada con IgG4
Riedel es una tiroiditis fibrosante rara que puede extenderse más allá de la cápsula y simular una neoplasia infiltrativa. La fibrosis densa, el infiltrado linfoplasmocitario y la extensión a tejidos vecinos obligan a considerar el espectro de enfermedad relacionada con IgG4. Las revisiones contemporáneas insisten en que no todos los casos encajan necesariamente en IgG4-RD y que el diagnóstico debe integrar morfología, inmunohistoquímica, serología y posible afectación de otros órganos. No existe un único recuento universal que deba memorizarse fuera de un sistema diagnóstico concreto.
5. CITOLOGÍA TIROIDEA Y BETHESDA 2023
La 3.ª edición de Bethesda (2023) utiliza seis nombres únicos y desaconseja depender sólo del número de categoría. El informe debe comenzar con la categoría diagnóstica y puede añadir el número entre paréntesis. El sistema es probabilístico: no pretende convertir todas las PAAF en diagnósticos histológicos definitivos, sino asignar un riesgo de malignidad y facilitar una conducta clínica coherente.
| Categoría Bethesda 2023 | Riesgo medio de malignidad en adultos | Rango | Manejo habitual orientativo |
|---|---|---|---|
| I. No diagnóstica | 13% | 5-20% | Repetir PAAF con guía ecográfica |
| II. Benigna | 4% | 2-7% | Seguimiento clínico y ecográfico |
| III. Atipia de significado indeterminado | 22% | 13-30% | Repetir PAAF, pruebas moleculares, lobectomía diagnóstica o vigilancia según contexto |
| IV. Neoplasia folicular | 30% | 23-34% | Pruebas moleculares y/o lobectomía diagnóstica |
| V. Sospechosa de malignidad | 74% | 67-83% | Pruebas moleculares y cirugía adaptada al caso |
| VI. Maligna | 97% | 97-100% | Tratamiento definitivo según tipo tumoral y extensión |
Fuente: Ali y cols., The 2023 Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology, 2023. Los riesgos se calculan sobre series con seguimiento quirúrgico y están afectados por sesgo de selección; no deben interpretarse como una probabilidad individual aislada de la ecografía y la clínica.
5.1. Categoría I: no diagnóstica
Incluye muestras cuya cantidad o calidad no permite una interpretación fiable. La celularidad mínima debe aplicarse con criterio, porque hay excepciones: un aspirado con abundante coloide y pocas células puede ser interpretable como benigno en el contexto correcto, mientras una muestra sólida muy paucicelular exige más cautela. La categoría no es un cajón para “no me gusta”: debe responder a problemas objetivos de adecuación.
5.2. Categoría II: benigna
Incluye nódulos foliculares benignos y tiroiditis cuando la morfología y el contexto son compatibles. En Hashimoto, el fondo linfoide polimorfo y las células oncocíticas pueden ser muy llamativos. El riesgo de malignidad es bajo, pero la ecografía sigue importando: discordancia radiocitológica significativa obliga a reevaluar el caso.
5.3. Categorías III y IV: el territorio indeterminado
Bethesda III se reserva para atipia real que no alcanza criterios de otra categoría. La edición 2023 simplifica su subclasificación conceptual en atipia nuclear y no nuclear, importante porque el riesgo no es idéntico. Bethesda IV, “neoplasia folicular”, implica una proliferación con patrón que sugiere neoplasia folicular, pero no puede decir si existe invasión. El aspirado tampoco puede diagnosticar NIFTP de forma definitiva, ya que NIFTP exige encapsulación o delimitación clara y ausencia de invasión tras examen histológico.
5.4. Categorías V y VI
La categoría V se utiliza cuando los hallazgos son muy preocupantes pero insuficientes, cuantitativa o cualitativamente, para un diagnóstico definitivo. La VI se reserva para citomorfología concluyente de malignidad. En carcinoma papilar clásico, los núcleos agrandados y claros, las irregularidades de membrana, los surcos y las pseudoinclusiones, integrados con la arquitectura, son las claves. En carcinoma medular hay que reconocer la posibilidad de células plasmocitoides o fusiformes y usar calcitonina cuando el diferencial lo exija.
6. WHO 5.ª EDICIÓN: MAPA DE LAS NEOPLASIAS TIROIDEAS
La estructura WHO 2022 obliga a dejar de pensar en una lista plana de tumores. Primero se identifica el linaje; después, el comportamiento; y finalmente el tipo/subtipo y, cuando corresponda, el grado.
├── Neoplasias derivadas de célula folicular
│ ├── Benignas
│ │ ├── Adenoma folicular
│ │ ├── Adenoma folicular con arquitectura papilar
│ │ └── Adenoma oncocítico
│ ├── Bajo riesgo
│ │ ├── NIFTP
│ │ ├── Tumores de potencial maligno incierto
│ │ └── Tumor trabecular hialinizante
│ └── Malignas
│ ├── Carcinoma folicular
│ ├── Carcinoma papilar variante folicular encapsulada invasiva
│ ├── Carcinoma papilar
│ ├── Carcinoma oncocítico
│ ├── Carcinomas derivados de célula folicular de alto grado
│ │ ├── Carcinoma pobremente diferenciado
│ │ └── Carcinoma diferenciado de alto grado
│ └── Carcinoma anaplásico derivado de célula folicular
├── Carcinoma derivado de célula C
│ └── Carcinoma medular
├── Carcinomas mixtos medular-foliculares
├── Carcinomas tipo glándula salival
├── Tumores de histogénesis incierta
│ ├── Carcinoma mucoepidermoide esclerosante con eosinofilia
│ └── Carcinoma cribiforme-morular
├── Tumores tímicos intratiroideos
└── Neoplasias embrionarias
└── Thyroblastoma
Hay tres mensajes de edición que merecen memorización literal. Primero, “Hürthle” se reemplaza por “oncocítico” para los tumores derivados de célula folicular con predominio oncocítico. Segundo, “variante” se sustituye por “subtipo” para la clasificación histológica del carcinoma papilar, reservando “variant” en inglés para alteraciones genéticas. Tercero, aparece el carcinoma diferenciado de alto grado, que permite reconocer un carcinoma todavía diferenciable como papilar, folicular u oncocítico, pero con actividad mitótica elevada y/o necrosis.
7. TUMORES BENIGNOS Y NEOPLASIAS DE BAJO RIESGO
7.1. Adenoma folicular
Es una neoplasia encapsulada o bien delimitada, de diferenciación folicular, sin invasión capsular ni vascular. Puede ser microfolicular, normofolicular o macrofolicular. La atipia citológica o la celularidad no definen carcinoma. La distinción con carcinoma folicular es topográfica: hay que examinar la cápsula y los vasos.
El adenoma folicular con arquitectura papilar puede mostrar papilas intrafoliculares, pero carece de los cambios nucleares del carcinoma papilar. El error clásico es creer que “papila = carcinoma papilar”. No: el diagnóstico de PTC se sostiene en un conjunto de características nucleares y arquitecturales, no en la presencia aislada de una proyección papilar.
7.2. Adenoma oncocítico
WHO 2022 utiliza “adenoma oncocítico” para una neoplasia no invasiva compuesta por al menos 75% de células oncocíticas. Es importante separar esta definición de la mera metaplasia oncocítica de Hashimoto, Graves o enfermedad nodular. Una lesión con menos del umbral de células oncocíticas se clasifica según su tipo de base y se describe el cambio oncocítico cuando sea relevante.
7.3. NIFTP
La neoplasia folicular no invasiva con características nucleares papilares (NIFTP) es una neoplasia de bajo riesgo, no un carcinoma papilar convencional. WHO 2022 mantiene criterios exigentes. La lesión debe ser encapsulada o claramente delimitada, con patrón folicular, menos de 1% de papilas verdaderas, ausencia de cuerpos de psammoma, menos de 30% de patrón sólido/trabecular/insular, nuclear score de 2-3, ausencia de invasión capsular o vascular, ausencia de necrosis tumoral y actividad mitótica baja, definida como menos de 3 mitosis por 2 mm². También debe carecer de arquitectura propia de otros subtipos de carcinoma papilar.
El examen completo de la cápsula/interfase es esencial, porque una mínima invasión cambia la categoría. WHO 2022 acepta NIFTP subcentimétrica y NIFTP oncocítica cuando se cumplen los criterios; para la forma oncocítica se exige el predominio oncocítico definido por la propia clasificación. La detección de BRAF V600E o de alteraciones de alto riesgo como TERT/TP53 es incompatible con el concepto biológico de NIFTP y debe obligar a revisar el diagnóstico.
| Criterio WHO 2022 para NIFTP | Debe cumplirse |
|---|---|
| Encapsulada o claramente delimitada | Sí |
| Patrón folicular | Sí |
| Papilas verdaderas | <1% |
| Cuerpos de psammoma | Ausentes |
| Patrón sólido/trabecular/insular | <30% |
| Nuclear score tipo PTC | 2-3 |
| Invasión capsular o vascular | Ausente |
| Necrosis tumoral | Ausente |
| Actividad mitótica | <3 mitosis/2 mm² |
7.4. Tumores de potencial maligno incierto
WHO mantiene follicular tumor of uncertain malignant potential (FT-UMP) y well-differentiated tumor of uncertain malignant potential (WDT-UMP). Se utilizan cuando la invasión capsular o vascular es cuestionable y no puede afirmarse con seguridad. WDT-UMP presenta además cambios nucleares tipo PTC más desarrollados que FT-UMP. Son diagnósticos de frontera: requieren que el patólogo haya muestreado y estudiado adecuadamente la cápsula y, después, reconozca que el criterio de invasión sigue siendo equívoco.
7.5. Tumor trabecular hialinizante
Es una neoplasia de bajo riesgo con arquitectura trabecular y estroma hialinizado que puede imitar PTC por características nucleares. La correlación morfológica e inmunofenotípica evita sobrediagnóstico. No debe confundirse con carcinoma pobremente diferenciado sólo por un patrón trabecular.
8. CARCINOMA FOLICULAR Y CARCINOMA ONCOCÍTICO
8.1. Carcinoma folicular
El carcinoma folicular es una neoplasia maligna derivada de célula folicular que carece de las características nucleares diagnósticas del carcinoma papilar. Su definición descansa en invasión capsular y/o vascular. WHO y CAP distinguen patrones de invasión con significado pronóstico: mínimamente invasivo cuando existe invasión capsular sin invasión vascular, encapsulado angioinvasivo cuando existe invasión vascular en un tumor encapsulado y ampliamente invasivo cuando el crecimiento infiltrativo destruye o rebasa ampliamente la cápsula.
La invasión capsular debe ser inequívoca. Un foco que penetra parcialmente una cápsula pero no la atraviesa de forma convincente puede ser insuficiente. La invasión vascular exige relación con un vaso de la cápsula o externo a ella y evidencia morfológica convincente de tumor dentro del espacio vascular, idealmente adherido a la pared o asociado a trombo. Los artefactos de retracción no deben contarse.
Desde el punto de vista molecular, el carcinoma folicular pertenece con frecuencia al grupo RAS-like; pueden encontrarse alteraciones en RAS y fusiones como PAX8::PPARG. Estos datos apoyan biología y clasificación, pero no sustituyen la demostración morfológica de invasión en un tumor encapsulado.
8.2. Carcinoma papilar variante folicular encapsulada invasiva
WHO 2022 lo separa del resto de subtipos de carcinoma papilar y lo coloca entre los carcinomas foliculares encapsulados. Tiene arquitectura predominantemente folicular, características nucleares de PTC y invasión capsular y/o vascular. Esta separación refleja su perfil molecular frecuentemente RAS-like y su comportamiento más cercano al espectro de tumores foliculares encapsulados que al PTC infiltrativo BRAF-like.
8.3. Carcinoma oncocítico
El carcinoma oncocítico es el equivalente maligno del adenoma oncocítico y se define por predominio de células oncocíticas, con el umbral WHO de ≥75%, y por invasión capsular/vascular o crecimiento ampliamente invasivo. No debe presentar las características nucleares propias de un carcinoma papilar oncocítico ni criterios que lo lleven a una categoría de alto grado.
La morfología oncocítica —citoplasma eosinófilo granular, núcleos grandes y nucléolos conspicuos— puede parecer “más atípica” que la de un tumor folicular convencional. Esa impresión citológica no define malignidad. Igual que en el carcinoma folicular, la frontera adenoma/carcinoma es la invasión.
9. CARCINOMA PAPILAR: MORFOLOGÍA Y SUBTIPOS
9.1. Criterios nucleares
El carcinoma papilar de tiroides se reconoce por un conjunto de características nucleares: aumento de tamaño y superposición, aclaramiento de la cromatina, irregularidad de la membrana nuclear, surcos y pseudoinclusiones intranucleares. Los cuerpos de psammoma son un apoyo importante cuando están presentes. Ningún rasgo aislado debe convertirse en un criterio absoluto; por ejemplo, los surcos pueden verse en lesiones benignas y oncocíticas.
La arquitectura puede ser papilar, folicular, sólida o combinada. En la nomenclatura WHO 2022 se habla de subtipos. Además, la “microcarcinoma variant” deja de ser una categoría histológica separada: el tamaño sigue siendo relevante para estadificación y manejo, pero no define por sí solo un subtipo morfológico.
9.2. Subtipo clásico
Presenta papilas verdaderas con ejes fibrovasculares revestidas por células con los cambios nucleares diagnósticos. Los cuerpos de psammoma, si aparecen, son especialmente útiles en citología y metástasis ganglionares. Los carcinomas papilares pueden infiltrar linfáticos intratiroideos y metastatizar a ganglios cervicales; por eso la evaluación ganglionar y la descripción de extensión extratiroidea son partes relevantes del informe.
9.3. Subtipo de células altas
La WHO 5.ª edición revisó sus criterios. El subtipo de células altas requiere al menos 30% de células cuya altura sea al menos tres veces su anchura. Es un ejemplo paradigmático de por qué la edición debe constar en el tema: definiciones previas utilizaron otros umbrales de altura y proporción.
9.4. Subtipo sólido y otros subtipos
WHO 2022 exige que el subtipo sólido presente >50% de crecimiento sólido, trabecular o anidado. La clasificación también reconoce subtipos como difuso esclerosante, hobnail, columnar, Warthin-like y otros. En el subtipo hobnail, la morfología debe ser genuina y no una consecuencia de cambios isquémicos o degenerativos; la pérdida de polaridad y el aspecto “en tachuela” deben interpretarse en el contexto de una neoplasia papilar.
El carcinoma difuso esclerosante suele presentar afectación difusa, fibrosis, infiltrado linfático y abundantes cuerpos de psammoma. Su patrón puede simular una tiroiditis; la presencia de verdaderas estructuras neoplásicas con núcleos de PTC y permeación linfática cambia el diagnóstico.
9.5. Biología molecular
La vía MAPK es central. BRAF V600E es característica de un grupo de PTC BRAF-like; las fusiones RET y NTRK son especialmente relevantes en determinados contextos, incluidos tumores pediátricos y asociados a radiación. Los tumores encapsulados de patrón folicular tienden más a perfiles RAS-like. Esta división molecular ayuda a comprender por qué la WHO separa hoy algunas lesiones que antes estaban bajo el mismo nombre “carcinoma papilar”.
10. CARCINOMAS FOLICULARES DE ALTO GRADO Y ANAPLÁSICO
10.1. Carcinoma diferenciado de alto grado (DHGTC)
Es una nueva categoría de WHO 2022. El tumor conserva una morfología reconocible de carcinoma papilar, folicular u oncocítico, pero presenta ≥5 mitosis por 2 mm² y/o necrosis tumoral. No necesita adoptar el patrón sólido-trabecular-insular ni perder los núcleos de PTC. De hecho, esa es la razón de que exista como categoría independiente: captura tumores diferenciados que han adquirido rasgos de alto grado sin convertirse en carcinoma pobremente diferenciado ni anaplásico.
10.2. Carcinoma pobremente diferenciado (PDTC)
Los criterios de Turín se mantienen. Debe existir un carcinoma de origen folicular con patrón sólido, trabecular o insular, sin los núcleos convencionales de carcinoma papilar, y al menos uno de los siguientes: núcleos convolutos, ≥3 mitosis por 2 mm² o necrosis tumoral. El diagnóstico exige seguir el algoritmo, no etiquetar como “pobremente diferenciado” cualquier tumor que simplemente sea sólido.
| Entidad | Arquitectura/diferenciación | Criterio de grado WHO 2022 |
|---|---|---|
| DHGTC | Conserva rasgos de carcinoma diferenciado | ≥5 mitosis/2 mm² y/o necrosis |
| PDTC | Sólido/trabecular/insular, sin núcleos típicos de PTC | Núcleos convolutos y/o ≥3 mitosis/2 mm² y/o necrosis |
| Anaplásico | Pérdida franca de diferenciación | Atipia anaplásica; no se define por un simple umbral mitótico |
10.3. Carcinoma anaplásico
Es la forma más indiferenciada del espectro derivado de célula folicular. Puede adoptar patrones pleomórfico, fusocelular, gigante o escamoso. Un cambio de WHO 2022 particularmente examinable es que el carcinoma escamoso primario de tiroides se considera un patrón de carcinoma anaplásico, no una entidad separada.
La inmunohistoquímica puede ser difícil porque la pérdida de diferenciación conlleva pérdida de tiroglobulina y reducción de marcadores tiroideos. PAX8 puede conservarse en una proporción de casos y ser útil frente a metástasis o tumores de cabeza y cuello, pero ningún marcador debe interpretarse sin morfología y clínica. Las alteraciones en TP53, TERT y vías MAPK/PI3K reflejan la evolución molecular de estos tumores; en un subgrupo, BRAF V600E puede proporcionar además una diana terapéutica.
11. CARCINOMA MEDULAR Y NEOPLASIAS DERIVADAS DE CÉLULA C
El carcinoma medular deriva de las células C productoras de calcitonina. Puede ser esporádico o formar parte de síndromes hereditarios relacionados con RET, en especial MEN2. Reconocerlo no es sólo poner un nombre histológico: un diagnóstico de carcinoma medular tiene implicaciones genéticas para el paciente y su familia.
11.1. Morfología
Puede mostrar células plasmocitoides, poligonales o fusiformes, en nidos, trabéculas o láminas. El estroma puede contener amiloide derivado de péptidos relacionados con calcitonina. La variabilidad morfológica explica por qué puede confundirse con neoplasias neuroendocrinas metastásicas, paraganglioma, carcinoma poco diferenciado o incluso lesiones oncocíticas.
11.2. Inmunohistoquímica
La calcitonina es el marcador más característico; CEA, cromogranina y sinaptofisina apoyan diferenciación neuroendocrina. La tiroglobulina debe ser negativa en el componente medular puro. Si la calcitonina es inesperadamente débil o negativa, hay que revisar técnica, controles, morfología y diferencial antes de descartar el diagnóstico.
11.3. Grado del carcinoma medular
WHO 2022 incorpora el sistema internacional de gradación en dos niveles. Se considera alto grado si presenta al menos uno de los siguientes: ≥5 mitosis por 2 mm², Ki-67 ≥5% o necrosis tumoral. Si no presenta ninguno, es de bajo grado. Esta gradación debe constar en la evaluación porque añade información pronóstica que no proporciona por sí solo el estadio.
11.4. RET y enfermedad hereditaria
Las alteraciones activadoras de RET son centrales en el carcinoma medular hereditario y aparecen también en un grupo de carcinomas esporádicos. El hallazgo de hiperplasia de células C, multifocalidad o bilateralidad, especialmente en un paciente joven o con contexto clínico compatible, debe aumentar la sospecha de enfermedad hereditaria. La valoración germinal se realiza en el ámbito clínico-genético; el patólogo contribuye identificando el fenotipo que debe activar esa ruta.
12. TUMORES TIROIDEOS POCO FRECUENTES, LINFOMA Y METÁSTASIS
12.1. Carcinoma cribiforme-morular
WHO 2022 lo separa del carcinoma papilar y lo sitúa entre los tumores tiroideos de histogénesis incierta. Esta decisión refleja su biología particular, frecuentemente relacionada con activación de la vía WNT/β-catenina y, en determinados pacientes, con APC y poliposis adenomatosa familiar. El patrón cribiforme y las mórulas deben hacer que el diagnóstico vaya acompañado de una reflexión sobre contexto sindrómico.
12.2. Carcinomas tipo glándula salival
La WHO reconoce carcinoma mucoepidermoide tiroideo y carcinoma secretor de tipo glándula salival. Son tumores raros, por lo que antes de diagnosticarlos hay que excluir metástasis o extensión directa desde otra localización. La patología molecular puede ser especialmente útil en estas entidades, pero el razonamiento comienza por localización, morfología y exclusión de un primario alternativo.
12.3. Tumores tímicos intratiroideos y thyroblastoma
Los tumores tímicos que aparecen en relación con el tiroides incluyen la familia de timoma, SETTLE y carcinoma tímico. Thyroblastoma es una entidad embrionaria vinculada a alteraciones de DICER1 y sustituye antiguas denominaciones de teratoma maligno/carcinosarcoma tiroideo en el marco WHO 2022. Son diagnósticos excepcionales; lo importante para oposición es conocer que existen y que la clasificación actual los separa de los carcinomas foliculares convencionales.
12.4. Linfoma tiroideo
El tiroides puede ser asiento de linfomas, especialmente en un contexto de tiroiditis autoinmune crónica. Un aspirado con población linfoide monótona, células grandes atípicas o pérdida del fondo polimorfo de Hashimoto exige considerar linfoma y dirigir material a citometría de flujo y estudios complementarios. La WHO 5.ª edición de tumores endocrinos remite los tumores hematolinfoides a su capítulo específico, pero clínicamente forman parte del diferencial de una masa tiroidea.
12.5. Metástasis al tiroides
Riñón, pulmón, tracto gastrointestinal y otros órganos pueden metastatizar al tiroides. Una masa tiroidea en un paciente con antecedente oncológico no debe asumirse como segundo primario. El panel inmunohistoquímico debe partir de la morfología y comparar marcadores de origen tiroideo con los del tumor previo. El carcinoma renal de células claras, por ejemplo, puede ser PAX8 positivo; por eso el uso aislado de PAX8 no resuelve el origen.
13. INMUNOHISTOQUÍMICA Y PATOLOGÍA MOLECULAR APLICADA
En patología tiroidea no existe un “panel mágico”. La inmunohistoquímica sirve para responder preguntas concretas: confirmar linaje, demostrar diferenciación de célula C, distinguir paratiroides de tiroides, apoyar una sospecha de PTC o valorar una proteína vinculada a una alteración molecular. Los marcadores de malignidad folicular clásicos —galectina-3, HBME-1, CK19— tienen solapamiento y no sustituyen la invasión.
| Problema | Marcadores útiles | Interpretación práctica |
|---|---|---|
| Linaje folicular tiroideo | TTF-1, tiroglobulina, PAX8 | Panel de origen; la intensidad puede disminuir con desdiferenciación |
| Carcinoma medular | Calcitonina, CEA, cromogranina, sinaptofisina | Confirma diferenciación de célula C/neuroendocrina |
| Lesión paratiroidea | PTH, GATA3, cromogranina; parafibromina según contexto | Distingue origen paratiroideo y aporta información molecular |
| PTC BRAF-like | BRAF VE1, cuando esté validado | Puede apoyar BRAF V600E; no sustituye morfología |
| Paratiroides con sospecha CDC73 | Parafibromina | Pérdida nuclear completa sugiere inactivación de CDC73 y exige correlación genética |
13.1. Ejes moleculares de alta rentabilidad
- BRAF V600E-like: típico de una fracción importante de carcinomas papilares, con especial asociación a determinados subtipos como células altas.
- RAS-like: predominante en neoplasias foliculares encapsuladas, NIFTP y parte de los carcinomas foliculares.
- RET/NTRK: fusiones relevantes en carcinomas papilares, particularmente en contextos pediátricos y de radiación, además de su valor terapéutico.
- TERT/TP53: alteraciones asociadas a progresión y alto grado; su presencia es incompatible con un diagnóstico cómodo de NIFTP.
- RET germinal: eje de MEN2 y carcinoma medular hereditario.
- CDC73: eje de carcinoma paratiroideo y síndrome hiperparatiroidismo-tumor mandibular; la parafibromina es su producto proteico.
La SEAP-IAP ha insistido en formación continuada en alteraciones moleculares de cáncer de tiroides y uso de NGS. En un servicio real, la indicación de un panel depende del problema clínico: no se secuencia por rutina cualquier adenoma, y no tiene sentido pedir un NGS si la respuesta morfológica ya es inequívoca y no existe consecuencia diagnóstica, pronóstica o terapéutica.
14. INFORME ANATOMOPATOLÓGICO Y ESTADIFICACIÓN
El protocolo CAP para carcinoma de tiroides, versión 4.4.0.0, incorpora la terminología WHO 5.ª edición y utiliza AJCC 8.ª para pTNM. El informe debe recoger, como mínimo según el tipo de resección, procedimiento, lateralidad/sitio, tamaño, tipo histológico WHO, subtipo cuando proceda, grado en las entidades en las que está definido, invasión vascular, invasión linfática cuando sea valorable, extensión extratiroidea macroscópica, márgenes y ganglios linfáticos.
14.1. pT del carcinoma diferenciado según AJCC 8.ª
| Categoría | Definición resumida |
|---|---|
| pT1a | ≤1 cm, limitado al tiroides |
| pT1b | >1 y ≤2 cm, limitado al tiroides |
| pT2 | >2 y ≤4 cm, limitado al tiroides |
| pT3a | >4 cm, limitado al tiroides |
| pT3b | Extensión extratiroidea macroscópica sólo a musculatura infrahioidea |
| pT4a | Extensión macroscópica a tejido subcutáneo, laringe, tráquea, esófago o nervio recurrente |
| pT4b | Invasión de fascia prevertebral o envolvimiento de grandes vasos |
Una modificación esencial de AJCC 8.ª fue eliminar la extensión extratiroidea mínima microscópica de la definición de T3. El patólogo debe describir lo que ve, pero no convertir una mínima extensión microscópica en pT3 por reflejo aprendido de ediciones previas.
14.2. Ganglios
AJCC 8.ª distingue N1a para ganglios centrales (niveles VI-VII) y N1b para cadenas laterales o retrofaríngeas. El informe ganglionar debe registrar número de ganglios examinados y afectados y, cuando proceda, tamaño del mayor depósito y extensión extranodal. En carcinoma papilar, la enfermedad ganglionar es frecuente y su significado pronóstico depende de múltiples variables; no debe confundirse con la vía hematógena típica del carcinoma folicular.
14.3. Multifocalidad
La multifocalidad es común en PTC. Para pT, el tamaño del foco mayor determina la categoría, pudiendo añadirse el modificador de multifocalidad cuando corresponda. Desde el punto de vista diagnóstico, es importante no sumar diámetros de focos separados.
15. PARATIROIDES: HISTOLOGÍA Y ENFERMEDAD MULTIGLANDULAR
15.1. Hiperparatiroidismo y correlación morfológica
El hiperparatiroidismo se clasifica clínicamente en primario, secundario y terciario. Para el patólogo, la cuestión principal es si existe una lesión uniglandular compatible con adenoma, una enfermedad multiglandular, una hiperplasia secundaria o una neoplasia con potencial maligno. El diagnóstico no debe hacerse sin conocer PTH, calcio, función renal y exploración de las demás glándulas.
15.2. Cambio conceptual WHO 2022
La WHO 5.ª edición reduce el uso de “hiperplasia paratiroidea” en el contexto del hiperparatiroidismo primario. Muchas formas antes llamadas hiperplasia primaria representan proliferaciones clonales multiglandulares y se entienden mejor como enfermedad paratiroidea multiglandular, a menudo en relación con susceptibilidad germinal. El término “hiperplasia” se conserva de forma más clara para la hiperplasia secundaria, típica de enfermedad renal crónica.
Este cambio tiene consecuencias diagnósticas. La presencia de varias glándulas aumentadas no debe describirse de forma automática como “hiperplasia primaria” sin considerar MEN1, MEN2A, MEN4/CDKN1B, alteraciones de CDC73 y otros síndromes. La histología puede ofrecer pistas: multiplicidad, edad, patrón celular y pérdida de proteínas relacionadas con genes supresores pueden orientar la necesidad de estudio genético.
15.3. Hiperplasia secundaria
En la enfermedad renal crónica, la estimulación mantenida produce hiperplasia de varias glándulas, inicialmente difusa y después nodular. El patrón puede hacerse muy celular, con disminución de grasa y mezcla de células principales y oxífilas. Tras autonomía funcional persistente se habla clínicamente de hiperparatiroidismo terciario. La morfología por sí sola no separa siempre secundario de terciario: la diferencia es clínica y funcional.
15.4. Seudohipoparatiroidismo
El seudohipoparatiroidismo no es una lesión neoplásica de paratiroides sino un trastorno de resistencia periférica a la PTH. Por eso la PTH puede estar normal-alta o elevada y el paciente desarrolla hipocalcemia e hiperfosfatemia, no el patrón contrario.
16. NEOPLASIAS PARATIROIDEAS
16.1. Adenoma paratiroideo
El adenoma es una neoplasia bien delimitada compuesta por células principales, oxífilas, claras o una combinación. A menudo existe una delgada banda de paratiroides no neoplásica en la periferia, aunque su ausencia no excluye el diagnóstico. Puede tener núcleos llamativos, pleomorfismo endocrino y focos degenerativos. La atipia citológica aislada no diagnostica malignidad.
La WHO 2022 reconoce también lipoadenoma paratiroideo, caracterizado por proliferación de células paratiroideas acompañada de un componente adiposo prominente. La definición actual utiliza un componente adiposo superior al 50% del tumor, integrado con el resto de la morfología.
16.2. Tumor paratiroideo atípico
WHO 2022 abandona el término “adenoma paratiroideo atípico” y lo sustituye por tumor paratiroideo atípico. Se trata de una neoplasia con rasgos preocupantes pero sin los criterios invasivos inequívocos de carcinoma. Puede mostrar bandas fibrosas, crecimiento trabecular, adherencia, necrosis, actividad mitótica aumentada o alteraciones inmunohistoquímicas; lo decisivo es que no haya invasión vascular, linfática, perineural, invasión destructiva de estructuras adyacentes ni metástasis documentada.
16.3. Carcinoma paratiroideo
La definición histológica de carcinoma sigue siendo estricta. WHO 2022 exige al menos uno de los siguientes: angioinvasión convincente, invasión linfática, invasión perineural/intraneural, invasión local maligna de estructuras anatómicas adyacentes o metástasis histológica/citológicamente documentada. Una cápsula gruesa, bandas fibrosas, nucleolos grandes o mitosis no bastan por sí solos.
La angioinvasión debe demostrar penetración tumoral a través de la pared vascular asociada a trombo o células tumorales intravasculares mezcladas con trombo, en un contexto morfológico convincente. El informe debe documentar la actividad mitótica por área y el índice Ki-67 como datos adicionales, pero ningún punto de corte de Ki-67 sustituye a la invasión.
| Diagnóstico | Invasión inequívoca | Rasgos atípicos | Parafibromina |
|---|---|---|---|
| Adenoma | No | Ausentes o limitados | Habitualmente conservada |
| Tumor paratiroideo atípico | No | Presentes y preocupantes | Puede conservarse o perderse |
| Carcinoma | Sí, por uno o más criterios WHO | Frecuentes, pero no definitorios | La pérdida aumenta sospecha de alteración CDC73 |
16.4. Parafibromina y CDC73
La parafibromina es el producto de CDC73. WHO 2022 expande el concepto de “neoplasia paratiroidea deficiente en parafibromina” para tumores con ausencia completa de inmunorreactividad nuclear, con control interno adecuado. La pérdida apoya inactivación de CDC73 y puede señalar riesgo de enfermedad hereditaria o de recurrencia, pero debe conducir a correlación molecular/genética, no a un diagnóstico automático de carcinoma si falta invasión.
En un carcinoma paratiroideo, el hallazgo debe activar la consideración de estudio germinal de CDC73. En un tumor atípico, la pérdida de parafibromina adquiere especial importancia porque identifica un subgrupo que merece evaluación genética y seguimiento estrecho.
17. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Y ERRORES DE EXAMEN
17.1. Tiroides versus paratiroides
Una paratiroides intratiroidea o una lesión paratiroidea ectópica puede simular un nódulo tiroideo. Morfológicamente, las células paratiroideas pueden formar nidos y microfolículos e incluso mostrar oncocitos. El panel debe ser dirigido: PTH y GATA3 apoyan paratiroides; tiroglobulina y TTF-1 apoyan línea folicular tiroidea. La cromogranina no resuelve el diferencial por sí sola porque las células paratiroideas y el carcinoma medular pueden expresarla.
17.2. Hashimoto versus neoplasia oncocítica
Hashimoto ofrece el escenario clásico de sobrediagnóstico. Una PAAF con muchas células oncocíticas puede ser reactiva si existe una población linfoide polimorfa, fondo inflamatorio y cambios compatibles. Una proliferación monótona oncocítica con escaso coloide y sin el contexto inflamatorio puede justificar Bethesda IV, pero la pieza sigue siendo necesaria para separar adenoma de carcinoma.
17.3. NIFTP versus carcinoma papilar
NIFTP exige una combinación negativa: no invasión, no psammoma, no necrosis, baja actividad mitótica, menos de 1% de papilas verdaderas y ausencia de arquitectura de otros subtipos. Si hay una sola metástasis ganglionar atribuible a la lesión, el diagnóstico de NIFTP debe revisarse. Si aparece BRAF V600E, también. NIFTP no se “diagnostica” en PAAF, aunque una citología pueda sugerir el espectro de tumor folicular con cambios nucleares.
17.4. Adenoma folicular versus carcinoma folicular
El error más peligroso es convertir atipia en invasión. Un adenoma puede ser muy celular y mostrar pleomorfismo degenerativo; un carcinoma folicular puede parecer citológicamente banal. El diagnóstico depende de atravesar cápsula o invadir vasos, no del “aspecto maligno” subjetivo.
17.5. Paratiroides atípica versus carcinoma
Bandas fibrosas, patrón trabecular, necrosis o mitosis aumentan la sospecha, pero el carcinoma se define por invasión/metástasis. La pérdida de parafibromina modifica el nivel de preocupación y la necesidad de genética, no sustituye el criterio morfológico de malignidad.
17.6. Carcinoma medular versus tumor paratiroideo
Ambos pueden ser neuroendocrinos y cromogranina positivos. Calcitonina favorece carcinoma medular; PTH/GATA3 favorecen paratiroides. El amiloide puede verse en medular y orientar, pero no debe utilizarse como único criterio porque no siempre está presente y otros depósitos pueden simularlo.
17.7. CORRELACIÓN CITOLÓGICO-HISTOLÓGICA: DÓNDE SE PRODUCEN LOS ERRORES
En tiroides, una parte importante de los desacuerdos no es un “fallo de la PAAF” ni un “fallo de la pieza”, sino una consecuencia de que cada método contesta una pregunta diferente. La citología estudia células y fragmentos; la histología añade arquitectura completa, relación con la cápsula y los vasos, multifocalidad, extensión extratiroidea y, cuando existe resección ganglionar, patrón de diseminación. Por eso, la correlación correcta no consiste en exigir que ambos informes usen siempre la misma palabra, sino en comprobar que el diagnóstico final explique razonablemente el riesgo que anticipó la PAAF.
Un Bethesda IV puede terminar en adenoma folicular, carcinoma folicular, adenoma oncocítico, carcinoma oncocítico o en otra lesión con patrón folicular. Eso no convierte la citología en falsa: el propósito de esa categoría es reconocer una proliferación que requiere evaluación arquitectural posterior. Del mismo modo, una PAAF Bethesda V o VI obliga a revisar cuidadosamente una pieza en la que no se encuentra de entrada la lesión esperada: hay que confirmar lateralidad y trazabilidad, buscar focos pequeños, revisar el área biopsiada y plantear si la muestra pudo corresponder a un ganglio, a una lesión quística o a otra neoplasia que imitaba el fenotipo esperado.
El error más peligroso en el extremo contrario es “rebajar” una lesión porque el aspirado fue poco alarmante. La ausencia de rasgos nucleares floridos no excluye un carcinoma folicular, ya que su criterio cardinal es la invasión. Tampoco una citología oncocítica permite separar por sí sola adenoma de carcinoma oncocítico. En estos casos, el muestreo histológico de la interfase tumor-cápsula-parénquima es lo que resuelve el problema. Si la lesión es encapsulada, el tallado debe orientarse a demostrar o excluir invasión, no a acumular cortes del centro tumoral que aportan mucha menos información discriminante.
En paratiroides, la discordancia tiene otra naturaleza. Una masa cervical puede confundirse con tiroides tanto en imagen como en citología, y la morfología neuroendocrina puede llevar a un panel insuficiente. La solución es plantear desde el inicio hipótesis enfrentadas: línea folicular tiroidea, carcinoma medular y paratiroides. La inmunohistoquímica se selecciona entonces para resolver linaje, no para “marcar el tumor” de manera indiscriminada. PTH y GATA3, calcitonina y CEA, y tiroglobulina/TTF-1 responden preguntas distintas y deben interpretarse con la morfología y con controles adecuados.
18. REPASO DE ALTA RENTABILIDAD
Para el examen, conviene reducir el tema a reglas diagnósticas que permitan descartar distractores:
- Hashimoto: infiltrado linfoide con centros germinales + destrucción folicular + cambio oncocítico.
- Graves: hiperplasia difusa, epitelio alto, repliegues papilares y coloide festoneado; no confundir con PTC.
- Bethesda 2023: seis categorías con nombre único; la benigna se sigue clínica y ecográficamente.
- Bethesda IV: “neoplasia folicular” no equivale a carcinoma folicular.
- NIFTP: encapsulada/delimitada, <1% papilas verdaderas, sin psammoma, <30% sólido-trabecular-insular, nuclear score 2-3, sin invasión, sin necrosis, <3 mitosis/2 mm².
- NIFTP molecular: RAS-like; BRAF V600E excluye el diagnóstico.
- Oncocítico: término WHO actual; umbral ≥75% para los tumores oncocíticos.
- Carcinoma folicular/oncocítico: la malignidad se basa en invasión capsular/vascular o crecimiento ampliamente invasivo.
- PTC células altas: ≥30% de células con altura ≥3 veces la anchura.
- PTC sólido: >50% sólido/trabecular/anidado.
- DHGTC: carcinoma diferenciado + ≥5 mitosis/2 mm² y/o necrosis.
- PDTC: sólido/trabecular/insular, sin núcleos de PTC, más convolución y/o ≥3 mitosis/2 mm² y/o necrosis.
- Anaplásico: carcinoma escamoso primario tiroideo se integra ahora en su espectro WHO.
- Medular: célula C, calcitonina, RET; alto grado si ≥5 mitosis/2 mm², Ki-67 ≥5% o necrosis.
- Paratiroides: “adenoma atípico” → “tumor paratiroideo atípico” en WHO 2022.
- Carcinoma paratiroideo: exige invasión vascular/linfática/perineural/local maligna o metástasis.
- Parafibromina: pérdida nuclear completa sugiere inactivación CDC73 y activa estudio genético.
- AJCC 8.ª: la extensión extratiroidea microscópica mínima ya no convierte un tumor en pT3.
19. REFERENCIAS, VIGENCIA Y PALABRAS CLAVE
19.1. Fuentes principales
- WHO Classification of Tumours Editorial Board. Endocrine and Neuroendocrine Tumours. WHO Classification of Tumours, 5th edition, Volume 10. IARC, 2022. Estructura oficial consultada en WHO Classification of Tumours Online.
- Baloch ZW y cols. Overview of the 2022 WHO Classification of Thyroid Neoplasms. Endocr Pathol. 2022. PMID: 35288841.
- Jung CK y cols. Update from the 2022 World Health Organization Classification of Thyroid Tumors: A Standardized Diagnostic Approach. 2022. PMID: 36193717.
- Erickson LA, Mete O, Juhlin CC, Perren A, Gill AJ. Overview of the 2022 WHO Classification of Parathyroid Tumors. Endocr Pathol. 2022;33:64-89. PMID: 35175514.
- Ali SZ y cols. The 2023 Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology. J Am Soc Cytopathol. 2023;12:319-325. PMID: 37438235. También publicado como resumen de actualización en Thyroid 2023.
- College of American Pathologists. Protocol for the Examination of Resection Specimens From Patients With Carcinoma of the Thyroid Gland. Version 4.4.0.0. Incluye actualización WHO 5.ª y pTNM AJCC 8.ª.
- American Joint Committee on Cancer. Current Staging System 2026: thyroid differentiated/anaplastic, medullary y parathyroid permanecen en AJCC 8th edition.
- Ringel MD, Sosa JA y cols. 2025 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid. 2025. DOI: 10.1177/10507256251363120.
- Xu B y cols. International Medullary Thyroid Carcinoma Grading System. J Clin Oncol. 2022. PMID: 34731032.
- SEAP-IAP. Grupo de Patología Endocrina y recursos formativos de Patología Molecular; material de formación sobre alteraciones moleculares y NGS en cáncer de tiroides. Consultado 2026.
19.2. Fuentes de apoyo para patología no neoplásica
- Revisiones de patología de Hashimoto y cambio oncocítico, incluyendo Oncocytic Change in Thyroid Pathology. PMID: 34012422.
- Endotext, Graves’ Disease and the Manifestations of Thyrotoxicosis, actualización consultada 2026.
- Revisiones contemporáneas de tiroiditis de Riedel/enfermedad relacionada con IgG4. PMID: 37204493 y PMID: 37371786.
19.3. Exámenes oficiales SAS utilizados como perlas
FEA Anatomía Patológica: 2018 turno libre, 2021 turno libre, 2022 convocatoria extraordinaria y 2025 turno libre. Las letras correctas proceden de las plantillas definitivas del SAS incluidas en los JSON del proyecto. No se atribuye al tribunal argumentación alguna; el razonamiento se contrasta con las fuentes anteriores.
19.4. Vigencia de fuentes
19.5. Palabras clave
Tiroides; paratiroides; WHO 5.ª edición; Bethesda 2023; NIFTP; carcinoma papilar; carcinoma folicular; carcinoma oncocítico; carcinoma diferenciado de alto grado; carcinoma pobremente diferenciado; carcinoma anaplásico; carcinoma medular; calcitonina; RET; BRAF; RAS; TERT; PAX8; tiroglobulina; Hashimoto; Graves; De Quervain; Riedel; hiperparatiroidismo; adenoma paratiroideo; tumor paratiroideo atípico; carcinoma paratiroideo; CDC73; parafibromina; CAP; AJCC 8.ª; citología tiroidea.