1. INTRODUCCIÓN: POR QUÉ EL TIMO EXIGE INTEGRAR ARQUITECTURA, EDAD Y CONTEXTO

La patología tímica es un territorio pequeño en volumen asistencial y, sin embargo, de una densidad diagnóstica extraordinaria. En una misma región anatómica pueden coincidir un órgano linfoide en involución, hiperplasias ligadas a autoinmunidad, quistes, timomas con proporciones variables de epitelio y linfocitos, carcinomas que imitan tumores de otros órganos, linfomas, tumores germinales y metástasis. Por eso el diagnóstico no se construye a partir de un marcador aislado ni de una impresión citológica: se construye integrando edad, compartimento mediastínico, arquitectura, población linfoide, fenotipo epitelial, contexto clínico y extensión anatómica.

El marco taxonómico de referencia sigue siendo la WHO Classification of Thoracic Tumours, 5.ª edición, volumen 5, 2021. La WHO mantiene los timomas A, AB, B1, B2 y B3, reconoce formas menos frecuentes —entre ellas timoma micronodular con estroma linfoide y timoma metaplásico— y separa claramente los carcinomas tímicos y las neoplasias neuroendocrinas tímicas. La clasificación no es un catálogo de nombres: intenta reproducir patrones de diferenciación del epitelio tímico y, sobre todo, proporcionar categorías diagnósticas reproducibles con correlación clínica. Fuente: WHO Classification of Thoracic Tumours, 5.ª edición, 2021.

En 2026 hay además una novedad que debe quedar fijada desde el comienzo: la estadificación de los tumores epiteliales tímicos ya no debe estudiarse exclusivamente con el esquema de la 8.ª edición. La AJCC Version 9 para timo se publicó en 2025 y la UICC 9.ª edición, publicada en 2025, se recomienda desde el 1 de enero de 2026. CAP incorporó los cambios de AJCC Version 9 al protocolo de timo v5.0.0.0, publicado en diciembre de 2024. Esto cambia especialmente la categoría T1, que pasa a subdividirse por tamaño, y amplía T2 para incluir invasión de pulmón o nervio frénico. Fuentes: CAP Thymus Protocol v5.0.0.0, 2024; AJCC Version 9, 2025; UICC TNM 9.ª, 2025.

2. HISTOLOGÍA NORMAL Y ORGANIZACIÓN FUNCIONAL DEL TIMO

Para reconocer una lesión tímica debes tener delante la arquitectura normal. El timo es un órgano linfoepitelial: la población más abundante en la corteza son timocitos inmaduros, pero el armazón funcional que les permite madurar está formado por células epiteliales tímicas y otras células estromales. La unidad básica está lobulada por tabiques conectivos. Cada lobulillo muestra una corteza intensamente basófila, rica en timocitos, y una médula más pálida, con menor densidad linfoide y mayor visibilidad del componente epitelial. La transición corticomedular es funcionalmente relevante porque organiza migración, selección y salida de los linfocitos T maduros. Fuente funcional actualizada: Lepanse y cols., 2025, PMID 40675741.

Las células epiteliales corticales participan en la selección positiva y generan un microambiente especializado para la diferenciación de los timocitos. En la médula, las células epiteliales medulares expresan programas de tolerancia central; entre ellos destaca AIRE, que facilita la presentación de antígenos tisulares y contribuye a eliminar o desviar clones autorreactivos. El patólogo no diagnostica un timo normal midiendo estos programas, pero comprenderlos explica por qué una alteración del microambiente tímico puede asociarse a autoinmunidad y por qué los timomas, al distorsionar la educación de los linfocitos T, se relacionan con síndromes paraneoplásicos.

Los corpúsculos de Hassall son estructuras medulares formadas por células epiteliales queratinizadas dispuestas concéntricamente. Su presencia ayuda a reconocer tejido tímico, especialmente en fragmentos atróficos, pared de quistes y áreas periféricas de lesiones. No deben confundirse con perlas córneas de un carcinoma escamoso: el contexto arquitectural y la ausencia de atipia citológica son decisivos. En el timo normal también pueden encontrarse células dendríticas, macrófagos y una red vascular particular, pero la impresión histológica dominante deriva del contraste corteza-médula.

La inmunohistoquímica reproduce esa organización. Los timocitos corticales inmaduros expresan habitualmente TdT y CD1a, junto con un fenotipo T inmaduro; la red epitelial se demuestra con pancitoqueratinas y marcadores epiteliales. Esta combinación es útil porque un timoma rico en linfocitos puede parecer un linfoma si no se demuestra la red epitelial, mientras que un linfoma linfoblástico T puede engañar si se interpreta la positividad para TdT como específica del tumor. TdT identifica inmadurez linfoide; no identifica por sí sola una neoplasia.

3. DESARROLLO, INVOLUCIÓN Y VARIANTES ANATÓMICAS

El timo deriva del aparato faríngeo embrionario y migra hacia el mediastino anterior. Esa migración explica la posibilidad de encontrar tejido tímico ectópico a lo largo del trayecto cervicomediastínico. En una biopsia cervical, un pequeño foco de tejido con lobulación corticomedular y corpúsculos de Hassall puede ser una variante anatómica y no una metástasis. Del mismo modo, restos embrionarios contribuyen a la formación de algunos quistes uniloculares. La anatomía del desarrollo, por tanto, tiene consecuencias directas en el diagnóstico diferencial.

Tras la pubertad, el timo experimenta una involución fisiológica progresiva, con reducción del parénquima linfoepitelial y aumento relativo del tejido adiposo. El punto clave es que involución no significa desaparición completa: persisten islotes de parénquima tímico funcionalmente reconocible entre adipocitos. En adultos y ancianos, encontrar poco tejido tímico rodeado de grasa puede ser normal para la edad. Por el contrario, interpretar como hiperplasia cualquier timo voluminoso sin considerar edad, tratamiento y contexto clínico puede conducir a sobrediagnóstico.

La hipoplasia o aplasia tímica puede formar parte de anomalías congénitas del desarrollo, clásicamente asociadas a alteraciones del desarrollo de los arcos faríngeos. En el síndrome por deleción 22q11.2 la magnitud del defecto tímico es variable y se correlaciona con la alteración de la inmunidad celular. Para el patólogo, la enseñanza es que la ausencia o marcada reducción del tejido tímico tiene sentido solo si se interpreta con edad y clínica; no es un diagnóstico basado en una cifra aislada de peso.

Existe además el fenómeno de rebote tímico tras situaciones de estrés sistémico o tratamiento que previamente han reducido el órgano. La recuperación puede producir un aumento de volumen que simule una masa radiológica. Histológicamente conserva arquitectura tímica y no muestra una proliferación epitelial clonal. La distinción con timoma se apoya en distribución difusa, arquitectura conservada y correlación temporal. La revisión sistemática de las hiperplasias tímicas publicada en 2026 enfatiza precisamente que hiperplasia verdadera, rebote e hiperplasia folicular son entidades biológicamente diferentes que comparten solo su naturaleza no neoplásica. Fuente: Cancers 2026, PMID 41514597.

4. HIPERPLASIAS TÍMICAS Y PATRONES REACTIVOS

El término «hiperplasia tímica» se utiliza para procesos distintos y conviene separarlos. La hiperplasia verdadera implica aumento del volumen o masa de parénquima tímico con conservación global de la arquitectura. Puede ser idiopática o aparecer en contextos clínicos específicos. El rebote tímico es una variante dinámica: el órgano aumenta tras retirarse un estímulo que había provocado atrofia o involución acelerada. En ambas, el patólogo debe reconocer corteza, médula y relación anatómica ordenada, sin una población epitelial neoplásica que distorsione el órgano.

La hiperplasia folicular o linfofolicular es diferente. Se caracteriza por folículos linfoides con centros germinales en un órgano que normalmente no los muestra de esa forma prominente. La asociación paradigmática es la miastenia gravis de inicio precoz con anticuerpos frente al receptor de acetilcolina. La revisión de 2025 sobre hiperplasia tímica en miastenia describe la formación de centros germinales y la producción intratímica de respuestas autorreactivas como parte de un microambiente inflamatorio. Fuente: Sikorski, Kaminski y Kusner, 2025, PMID 40666538.

Existe además un patrón denominado hiperplasia tímica tipo sialadenitis linfoepitelial o LESA-like, en el que la arquitectura puede estar intensamente distorsionada por proliferación linfoide, cambios epiteliales y componente quístico. La revisión de 2026 subraya su asociación con enfermedades autoinmunes no miasténicas y su importancia porque puede coexistir con proliferaciones linfoides de tipo MALT. No debe reducirse a «otra hiperplasia»: el patrón obliga a buscar el contexto sistémico y a excluir una neoplasia linfoide cuando la morfología lo sugiera. Fuente: PMID 41514597, revisión con literatura hasta noviembre de 2025.

5. MIASTENIA GRAVIS Y PATOLOGÍA TÍMICA

La relación entre timo y miastenia gravis es una de las asociaciones clinicopatológicas clásicas de la especialidad. La enfermedad autoinmune puede acompañarse de hiperplasia folicular, de timoma o de un timo atrófico, y esos patrones no son equivalentes. En la miastenia de inicio precoz asociada a anticuerpos frente al receptor de acetilcolina, la hiperplasia folicular es un hallazgo característico; los centros germinales actúan como nichos de activación B y favorecen la generación de autoanticuerpos. Fuente: revisión de 2025, PMID 40666538; revisión fisiopatológica 2025, PMID 40675741.

Histológicamente, el patólogo debe buscar folículos linfoides con centros germinales y valorar su distribución. Un muestreo escaso puede infradiagnosticar la hiperplasia porque los folículos no tienen por qué estar distribuidos de manera uniforme. La vieja enseñanza de examinar varios bloques sigue siendo conceptualmente válida: el diagnóstico de hiperplasia folicular depende de demostrar una alteración arquitectural representativa, no de ver un único agregado linfoide en un corte.

La asociación de miastenia con timoma plantea una cuestión diferente. El timoma genera un microambiente epitelial anómalo en el que maduran linfocitos T; la pérdida de una educación inmunológica normal contribuye a fenómenos autorreactivos. No todos los timomas se asocian a miastenia y no toda miastenia implica timoma. Por tanto, en una timectomía por miastenia es imprescindible muestrear el órgano para identificar tanto hiperplasia folicular como un tumor epitelial, incluso cuando la imagen haya sido poco llamativa.

6. QUISTES TÍMICOS

Los quistes tímicos se dividen de forma práctica en uniloculares y multiloculares, aunque la distinción real es etiopatogénica y morfológica. Los uniloculares suelen relacionarse con restos embrionarios y muestran pared fina con epitelio de revestimiento; los multiloculares son, en gran medida, procesos adquiridos y reactivos vinculados a inflamación. La presencia de corpúsculos de Hassall o de tejido tímico en la pared apoya el origen tímico. Fuente de revisión: Mediastinal thymic cysts, 2022/2023, PMCID PMC9792833.

El quiste tímico multilocular puede mostrar fibrosis, inflamación crónica, centros germinales, hemorragia, cristales de colesterol y reacción granulomatosa. Precisamente porque es un proceso inflamatorio, puede coexistir con condiciones sistémicas o con neoplasias. La serie clásica de Suster y Rosai lo definió como un proceso adquirido reactivo; estudios posteriores han documentado su asociación con timoma y carcinoma tímico. Fuentes: Suster y Rosai 1991, PMID 2006719; Shen y cols. 2018, PMID 29945642.

Desde el punto de vista diagnóstico, el peligro consiste en informar «quiste benigno» tras muestrear solo pared inflamada y pasar por alto un componente sólido neoplásico. Una lesión quística grande o compleja debe recibir un muestreo dirigido de zonas sólidas, engrosamientos murales, septos y nódulos. La imagen tampoco resuelve por sí sola el problema: una lesión multilocular puede contener componentes neoplásicos que no se distinguen con seguridad de los reactivos. En patología tímica, la parte sólida manda.

La aspiración citológica de un quiste suele ser poco específica. Puede obtener líquido, macrófagos, linfocitos y células epiteliales escasas. La ausencia de células malignas en el líquido no excluye un tumor mural, y una mezcla de epitelio y linfocitos puede incluso imitar un timoma. Por eso la citología debe integrarse con la imagen y, si existe un componente sólido, dirigirse a él.

7. OTRAS ENFERMEDADES NO NEOPLÁSICAS Y LESIONES SEUDOTUMORALES

El timo puede participar en procesos inflamatorios y autoinmunes más allá de la miastenia. En enfermedades sistémicas pueden aparecer hiperplasia folicular, plasmocitosis, cambios quísticos o patrones tipo LESA. La interpretación debe evitar dos extremos: considerar todo infiltrado linfoide como «reactivo» y, en sentido contrario, sobrediagnosticar linfoma ante cualquier folículo prominente. La distribución, la composición celular, el patrón de maduración y, cuando sea necesario, los estudios de clonabilidad o inmunofenotipo permiten separar ambos escenarios.

La atrofia tímica puede acompañar edad, estrés sistémico, tratamiento con glucocorticoides y otras situaciones. Morfológicamente predomina la pérdida de parénquima y el reemplazo adiposo, con islotes residuales. En piezas de adultos, distinguir involución fisiológica de una atrofia patológica requiere información clínica: la histología aislada raramente permite atribuir una causa concreta.

Los procesos infecciosos primarios del timo son poco frecuentes, pero una masa mediastínica inflamatoria puede afectar tejido tímico o simular una lesión tímica. Granulomas, necrosis o abscesificación obligan a plantear microbiología y tinciones especiales según el contexto, sin asumir que la localización convierte el proceso en una «timitis» específica. La prioridad es identificar el patrón lesional y buscar el agente cuando la morfología lo justifique.

También existen lesiones lipomatosas y mesenquimales que incorporan tejido tímico. El timolipoma, aunque históricamente asociado al timo, se clasifica en la WHO 5.ª edición dentro de los tumores mesenquimales del tórax, en el grupo adipocítico, no dentro de los tumores epiteliales tímicos. Esta ubicación taxonómica es importante porque evita mezclar en una misma clasificación entidades de linajes diferentes. Fuente: estructura oficial WHO Thoracic Tumours, 5.ª edición, 2021.

8. CITOLOGÍA, BIOPSIA Y ESTRATEGIA DE MUESTREO

La citología del mediastino anterior tiene un problema fundamental: muchas de las entidades relevantes se definen por arquitectura, proporción entre epitelio y linfocitos o invasión de estructuras vecinas. Una PAAF puede reconocer una población epitelial con timocitos y sugerir timoma, pero no siempre permite clasificar con seguridad un tumor heterogéneo. La biopsia con aguja gruesa aporta arquitectura y material para inmunohistoquímica, aunque también está limitada por el muestreo.

En un timoma rico en linfocitos, el extendido puede estar dominado por linfocitos pequeños o inmaduros y ocultar las células epiteliales. Si se interpreta solo la población linfoide, el diagnóstico diferencial con linfoma linfoblástico T se vuelve peligroso. En el otro extremo, un timoma B3 puede ser muy epitelial y simular carcinoma. La citología debe buscar deliberadamente la dualidad de poblaciones y correlacionarse con inmunocitoquímica o citobloque cuando exista material.

El linfoma linfoblástico T suele producir una población linfoide más monomorfa y expansiva. TdT y CD1a pueden ser positivos tanto en los linfoblastos como en timocitos normales, por lo que el valor discriminante aparece al integrar citometría de flujo, aberrancias fenotípicas y ausencia de una red epitelial tímica neoplásica. Una pancitoqueratina que dibuja una red tridimensional entre linfocitos apoya timoma; no obstante, fragmentos escasos de epitelio normal atrapado no deben sobreinterpretarse.

En el carcinoma tímico, la citología puede mostrar franca atipia epitelial, necrosis y queratinización si se trata de un carcinoma escamoso. El problema ya no es demostrar malignidad, sino probar origen tímico frente a carcinoma pulmonar, metastásico o de otra procedencia. Marcadores como CD5 y CD117 pueden apoyar carcinoma tímico en el contexto correcto, pero no son absolutamente sensibles ni específicos. La revisión de 2024 sobre tumores epiteliales tímicos insiste en resolver el diferencial con morfología, inmunohistoquímica dirigida y, cuando procede, diagnóstico molecular. Fuente: von der Thüsen, Histopathology 2024, PMID 37994555.

9. CLASIFICACIÓN WHO 5.ª EDICIÓN DE LOS TUMORES DEL TIMO

La WHO 5.ª edición de tumores torácicos, publicada en 2021, organiza los tumores del timo en dos grandes familias de interés directo para este tema: tumores epiteliales y neoplasias neuroendocrinas tímicas. Dentro de los epiteliales separa timomas y carcinomas tímicos. Esta clasificación es la referencia que debe prevalecer sobre nomenclaturas antiguas como «timoma medular», «timoma cortical» o «timoma tipo C», que aparecen en literatura histórica y en sistemas de codificación pero no deben sustituir a la terminología WHO actual.

La lista anterior reproduce la estructura oficial de la WHO en 2021. Los tumores germinales mediastínicos y los tumores hematolinfoides se clasifican en capítulos/familias separadas, aunque formen parte del diagnóstico diferencial de una masa anterior mediastínica. Esta separación tiene una consecuencia práctica: un linfoma linfoblástico T que ocupa el timo no se convierte por ello en «tumor tímico epitelial».

10. TIMOMA: CONCEPTO, MACROSCOPIA Y PRINCIPIOS DIAGNÓSTICOS

El timoma es una neoplasia de células epiteliales tímicas acompañada en grado variable por timocitos no neoplásicos. Esa frase contiene la clave del grupo: el componente linfoide puede dominar la imagen, pero la célula neoplásica es la epitelial. La clasificación WHO se apoya en la morfología de las células epiteliales, la cantidad y distribución de timocitos y la recreación —o pérdida— de patrones del timo normal.

Macroscópicamente, muchos timomas son masas bien delimitadas y pueden parecer encapsuladas. Sin embargo, la presencia de una cápsula no demuestra benignidad biológica. La evaluación de invasión microscópica hacia grasa, pleura, pericardio, pulmón u otras estructuras es esencial para la estadificación. También pueden existir áreas de hemorragia, fibrosis, cambios quísticos o necrosis, que obligan a un muestreo generoso porque el subtipo histológico puede ser heterogéneo.

La heterogeneidad histológica obliga a informar los componentes relevantes. CAP e ICCR recomiendan seguir la clasificación WHO y, cuando un timoma presenta más de un patrón, describir el predominante y los componentes menores; el tipo AB, en cambio, se informa como entidad propia y no como simple suma de A y B. Fuentes: WHO 5.ª, 2021; ICCR Thymic Epithelial Tumours, 3.ª edición, 2022; CAP Thymus Protocol v5.0.0.0, 2024.

La clasificación histológica no reemplaza a la estadificación. Un timoma de apariencia citológica blanda puede invadir estructuras, y un timoma B3, más epitelial, puede seguir un curso diferente sin convertirse por ello en carcinoma. El diagnóstico final debe separar con claridad tipo histológico, extensión anatómica y estado de márgenes.

11. TIMOMAS TIPO A Y AB

El timoma tipo A está compuesto predominantemente por células epiteliales fusiformes u ovales con escasos timocitos. Puede organizarse en fascículos, remolinos o patrones que recuerdan tejido mesenquimal, de modo que el diagnóstico diferencial incluye tumor fibroso solitario, neoplasias de vaina nerviosa y otros tumores fusocelulares del mediastino. La demostración de naturaleza epitelial mediante citoqueratinas es decisiva cuando la morfología no lo deja claro.

La WHO 5.ª edición mantiene un subtipo atípico del timoma A. El concepto no debe improvisarse con un simple «aspecto feo»: requiere rasgos definidos por la clasificación. En material pequeño, la prudencia es especialmente importante porque necrosis focal, áreas hipercelulares o cambios degenerativos pueden no ser representativos del tumor completo. Cuando se dispone de resección, el muestreo amplio permite valorar heterogeneidad y excluir un carcinoma sarcomatoide o un timoma metaplásico.

El timoma AB mezcla áreas de tipo A con regiones ricas en linfocitos inmaduros. La transición puede ser abrupta o gradual, pero el patrón global es característico. No se debe diagnosticar como «timoma A + timoma B1» por mera aritmética: la WHO reconoce AB como entidad. Este principio es importante en preguntas de examen porque las clasificaciones antiguas usaban términos como «mixto» y pueden inducir a confusión.

En el plano molecular, los timomas A y AB muestran una asociación característica con la mutación GTF2I, considerada una de las alteraciones más distintivas del grupo; su frecuencia es mayor en los subtipos A/AB que en los timomas B y es excepcional en carcinomas. La revisión molecular de 2021 la identifica como una alteración característica y potencialmente útil en casos seleccionados. Fuente: Marx y cols., Virchows Archiv 2021, PMID 33674910. No es un marcador que deba pedirse rutinariamente en todo timoma: la morfología sigue siendo la base del diagnóstico.

12. TIMOMAS B1, B2 Y B3

Los timomas B forman un continuo práctico en el que cambia la relación entre timocitos inmaduros y células epiteliales neoplásicas. Esta relación no debe memorizarse como tres fotografías aisladas; conviene entenderla como una progresión desde un tumor que se parece mucho al timo normal hasta otro dominado por epitelio neoplásico.

El timoma B1 reproduce con gran fidelidad la arquitectura tímica normal, con abundantes timocitos y áreas medulares reconocibles. El reto es demostrar que se trata de una neoplasia y no de hiperplasia: una masa bien definida, alteración de la lobulación y distribución anómala de las áreas medulares orientan al tumor. La existencia de corpúsculos de Hassall o de áreas medulares no excluye timoma; al contrario, la semejanza organotípica es parte del patrón B1.

El timoma B2 mantiene abundantes timocitos pero las células epiteliales se hacen más numerosas y conspicuas. Se reconocen células epiteliales grandes dispersas o formando una red evidente entre los linfocitos. En una biopsia pequeña puede confundirse con B1 o B3 dependiendo de qué zona haya alcanzado la aguja. Por eso la clasificación definitiva de una resección debe integrar todas las áreas y puede incluir porcentajes de componentes según las recomendaciones de informe.

El timoma B3 es predominantemente epitelial. Las células suelen ser poligonales, con atipia leve o moderada, organizadas en láminas o nidos y acompañadas por menos linfocitos. La frontera crítica es el carcinoma tímico escamoso. En B3 debe persistir una morfología compatible con timoma y pueden encontrarse timocitos inmaduros; en carcinoma aparecen rasgos citológicos y arquitecturales de carcinoma, y el inmunofenotipo puede aportar apoyo adicional.

Los timocitos de los timomas B suelen expresar TdT y CD1a, reflejo de inmadurez normal en el microambiente tímico. El epitelio expresa citoqueratinas. Este doble fenotipo es útil en el diagnóstico diferencial con linfoma, pero la inmunohistoquímica no debe utilizarse para «contar» subtipos B de manera mecánica: la clasificación sigue siendo fundamentalmente morfológica según WHO 2021.

13. TIMOMAS INFRECUENTES Y ENTIDADES MOLECULARES DEFINIDAS

La WHO 5.ª edición conserva varias formas infrecuentes que conviene conocer porque su diagnóstico diferencial puede ser más difícil que el de los timomas convencionales. El timoma micronodular con estroma linfoide se caracteriza por nódulos de células epiteliales neoplásicas separados por un estroma linfoide prominente. La población linfoide estromal no reproduce necesariamente el patrón de timocitos inmaduros de un timoma B, y pueden aparecer folículos. En una biopsia limitada, ese contraste entre pequeños islotes epiteliales y abundante tejido linfoide puede simular una proliferación linfoide con epitelio atrapado.

El timoma metaplásico es especialmente importante porque la patología molecular ha añadido una herramienta diagnóstica muy específica. Histológicamente presenta un patrón bifásico de células epitelioides y fusiformes, habitualmente bien delimitado y de curso relativamente indolente. Estudios moleculares demostraron la fusión recurrente YAP1::MAML2, alteración que ha pasado a formar parte del razonamiento diagnóstico de los casos difíciles. Fuente: Vivero y cols., Modern Pathology 2020, PMID 31641231; Zhao y cols., 2021, PMID 34354947.

El valor de YAP1::MAML2 es conceptual: muestra cómo la clasificación tímica ya no es exclusivamente morfológica. En una lesión bifásica que plantea timoma metaplásico frente a timoma A, sarcoma o carcinoma sarcomatoide, la demostración de la fusión puede resolver el caso. A la inversa, no debe utilizarse como sustituto de la histología en una lesión que no tiene el patrón esperado. La revisión de la WHO 2021 destacó precisamente la incorporación de alteraciones moleculares recurrentes en entidades tímicas raras. Fuente: Marx y cols., J Thorac Oncol 2022, PMID 34695605.

El lipofibroadenoma del timo figura en la estructura WHO 2021 dentro de los timomas. Es una entidad rara que combina elementos epiteliales tímicos y estroma adiposo/fibroso con una arquitectura particular. Su importancia para el opositor es sobre todo taxonómica: no confundirlo con timolipoma, que la misma WHO sitúa entre los tumores mesenquimales adipocíticos del tórax.

La biología molecular de los timomas también ha descrito KMT2A::MAML2 en un subconjunto raro de timomas B2/B3 y perfiles moleculares relacionados con GTF2I. Estas alteraciones son interesantes para el especialista, pero no deben convertirse en una batería molecular rutinaria sin indicación. En 2026, la morfología WHO continúa siendo el eje y la genética se utiliza como apoyo en entidades o diferenciales concretos. Fuente de síntesis: Marx y cols., Virchows Archiv 2021, PMID 33674910.

14. CARCINOMA TÍMICO

El carcinoma tímico es una neoplasia epitelial maligna que muestra morfología de carcinoma y pierde la arquitectura organotípica de los timomas. Esta definición es más útil que memorizar que «es más agresivo»: primero debes reconocer que el tumor ya no intenta reproducir el microambiente tímico. Las células epiteliales forman nidos, láminas o estructuras glandulares según el subtipo, muestran atipia franca y pueden acompañarse de necrosis. Los linfocitos presentes son acompañantes y no constituyen la población de timocitos inmaduros organizada que caracteriza a muchos timomas.

La WHO 5.ª edición reconoce múltiples subtipos. El más importante en la práctica es el carcinoma escamoso del timo. La clasificación incluye también carcinoma basaloide, carcinoma linfoepitelial, NUT carcinoma del tórax, carcinoma de células claras, adenocarcinomas —incluidos tipos de bajo grado y enteric-type—, carcinoma mucoepidermoide, carcinoma con rasgos de adenoide quístico, adenoescamoso, sarcomatoide, indiferenciado y carcinoma tímico NOS. Fuente: WHO Classification of Thoracic Tumours, 5.ª edición, 2021.

El diagnóstico de carcinoma tímico exige demostrar que el tumor es primario del timo o, al menos, que el conjunto clinicopatológico lo apoya. Un carcinoma escamoso pulmonar, de cabeza y cuello o de otro origen puede metastatizar al mediastino y ser morfológicamente idéntico. El diagnóstico no se resuelve con una citoqueratina: todos son carcinomas. Deben integrarse distribución radiológica, relación con timo, antecedentes y un panel inmunohistoquímico racional.

CD5 y CD117 son marcadores útiles de apoyo en carcinoma tímico, particularmente en el diferencial con timoma B3, pero no deben presentarse como marcadores patognomónicos. Una revisión sistemática de inmunohistoquímica demostró diferencias de expresión entre carcinoma tímico y timoma para varios marcadores, entre ellos CD5, CD117, GLUT1 y MUC1, y concluyó que los paneles son útiles en conjunto. Fuente: Diagnostic Roles of Immunohistochemistry in Thymic Tumors, 2020, PMID 32640732.

El carcinoma linfoepitelial plantea además la cuestión de EBV según contexto y geografía, mientras que el NUT carcinoma requiere demostrar la alteración de NUTM1 mediante inmunohistoquímica o técnica molecular cuando la morfología y la edad lo sugieran. La WHO 2021 lo denomina NUT carcinoma del tórax porque no se restringe al timo como órgano anatómico. Esa precisión evita forzar un origen tímico solo por la localización mediastínica.

15. NEOPLASIAS NEUROENDOCRINAS TÍMICAS

La WHO 5.ª edición agrupa por separado las neoplasias neuroendocrinas tímicas. Reconoce el carcinoide/tumor neuroendocrino del timo y los carcinomas neuroendocrinos de células pequeñas y de células grandes. Esta separación es importante porque la clasificación y el grado se apoyan en morfología neuroendocrina, actividad proliferativa y necrosis, y porque el diagnóstico diferencial con una neoplasia neuroendocrina pulmonar que afecta el mediastino puede ser extremadamente difícil.

La inmunohistoquímica demuestra diferenciación neuroendocrina con marcadores como sinaptofisina, cromogranina e INSM1, pero ninguno de ellos establece por sí solo el origen tímico. La localización, la relación con el pulmón y la ausencia de una neoplasia primaria en otro sitio son parte del diagnóstico. En un carcinoma de células pequeñas mediastínico, la pregunta crítica no es solo «¿es neuroendocrino?», sino «¿de dónde procede?». El mismo razonamiento se aplica a lesiones bien diferenciadas.

Las neoplasias neuroendocrinas tímicas pueden asociarse a síndromes endocrinos hereditarios o funcionales en contextos seleccionados, pero el temario anatomopatológico debe centrarse en reconocer el patrón y evitar asignar origen sin evidencia. En el informe de resección, la estadificación actual para las neoplasias neuroendocrinas tímicas se integra en el sistema TNM del timo. Fuente: WHO 5.ª edición, 2021; AJCC Version 9 Thymus, 2025; UICC TNM 9.ª, 2025.

16. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE UNA MASA TÍMICA

El mediastino anterior concentra diagnósticos de linajes distintos. El método más seguro consiste en clasificar primero la lesión como epitelial, linfoide, germinal, mesenquimal o metastásica. Solo después se afina el subtipo. Esta estrategia evita paneles indiscriminados y conserva tejido, un aspecto especialmente importante en biopsias pequeñas.

16.1. Timoma rico en linfocitos frente a linfoma linfoblástico T

Ambos pueden contener abundantes células TdT positivas. En timoma, los linfocitos son timocitos no neoplásicos que maduran dentro de una red de células epiteliales neoplásicas. La pancitoqueratina puede demostrar esa red. En linfoma linfoblástico T, la población linfoide es la neoplasia y suele mostrar monotonía y aberrancias inmunofenotípicas; la citometría de flujo es especialmente útil. La presencia aislada de epitelio tímico residual en una biopsia no basta: hay que valorar si forma parte de la lesión o es tejido atrapado.

16.2. Timoma B3 frente a carcinoma tímico escamoso

El B3 mantiene rasgos de timoma, puede conservar timocitos inmaduros y suele mostrar atipia menos franca. El carcinoma escamoso muestra diferenciación carcinomatosa más evidente. CD5 y CD117 favorecen carcinoma en el contexto correcto, mientras que marcadores de diferenciación tímica cortical como beta-5t pueden apoyar timoma. Ningún marcador aislado debe decidir el caso. Fuente de apoyo inmunohistoquímico: PMID 32640732.

16.3. Carcinoma tímico frente a metástasis

Es el diferencial en el que la historia clínica pesa más. TTF-1 y Napsin A pueden apoyar adenocarcinoma pulmonar; PAX8 debe interpretarse con cautela porque distintos clones reconocen proteínas relacionadas y algunos tumores tímicos pueden mostrar positividad. El panel debe partir de la morfología y de los posibles primarios. Una batería extensa sin hipótesis previa aumenta falsos positivos y consume muestra.

16.4. Tumor fusocelular

El timoma A puede parecer un tumor mesenquimal. Citoqueratinas ayudan a demostrar su naturaleza epitelial. En el tumor fibroso solitario, STAT6 nuclear apoya la alteración NAB2::STAT6 y orienta a ese diagnóstico. En schwannoma, S100/SOX10 y la arquitectura neural dirigen el caso. En timoma metaplásico, la biphasia y YAP1::MAML2 pueden ser decisivas.

16.5. Tumor germinal mediastínico

Seminoma, tumor del saco vitelino, carcinoma embrionario y otros tumores germinales pueden situarse en el mismo compartimento. SALL4 identifica diferenciación germinal en un contexto adecuado; OCT3/4, CD30, glypican-3 y otros marcadores se seleccionan según la hipótesis. Este bloque pertenece taxonómicamente a tumores germinales mediastínicos, no a tumores epiteliales del timo, aunque el diagnóstico diferencial sea cotidiano.

17. INMUNOHISTOQUÍMICA Y PATOLOGÍA MOLECULAR APLICADA

La inmunohistoquímica en patología tímica es una herramienta de resolución de problemas, no una clasificación automática. La revisión clásica de Weissferdt y Moran ya advertía que no existe un marcador único capaz de separar todos los tumores epiteliales tímicos de sus imitadores, y la literatura más reciente mantiene ese principio. El panel debe responder a una pregunta concreta: ¿hay epitelio?, ¿la población linfoide es reactiva o neoplásica?, ¿B3 o carcinoma?, ¿primario tímico o metástasis?, ¿entidad molecular rara?

Para distinguir carcinoma tímico de timoma, un metaanálisis inmunohistoquímico de 2020 encontró diferencias relevantes para múltiples marcadores, con mayor expresión en carcinoma de CD5, CD117, MUC1, GLUT1 y otros, y destacó beta-5t como marcador útil para timoma en el contexto adecuado. La conclusión práctica es importante: el rendimiento aumenta al combinar marcadores, y la morfología sigue siendo el punto de partida. Fuente: PMID 32640732.

En tumores fusocelulares o bifásicos, la patología molecular puede tener más valor. La fusión YAP1::MAML2 está fuertemente asociada al timoma metaplásico y se ha confirmado mediante secuenciación, FISH y RT-PCR. En timomas A/AB, GTF2I constituye una alteración molecular característica. La WHO 2021 incorporó estos avances como parte de la modernización del capítulo del timo. Fuentes: PMID 31641231, 34354947, 33674910 y 34695605.

18. ESTADIFICACIÓN: DEL MASAOKA-KOGA AL TNM 9.ª EDICIÓN

La estadificación de los tumores epiteliales tímicos ha cambiado de forma relevante. El sistema Masaoka-Koga fue durante décadas el lenguaje clínico dominante y continúa apareciendo en series históricas y comparaciones pronósticas. La 8.ª edición AJCC/UICC introdujo por primera vez un TNM formal para timoma, carcinoma tímico y neoplasias neuroendocrinas. Sin embargo, para un tema actualizado a agosto de 2026 debes estudiar como vigente la AJCC/UICC 9.ª edición, con aplicación recomendada por UICC desde el 1 de enero de 2026. Fuentes: AJCC Version 9 Thymus, 2025; UICC TNM 9.ª, 2025; ITMIG Staging, actualización enero de 2025.

La principal novedad de T es que T1 se subdivide por tamaño. ITMIG resume T1a para tumores de 5 cm o menos y T1b para tumores de más de 5 cm; la invasión de grasa mediastínica o pleura mediastínica deja de ser el eje de la subdivisión como ocurría en la 8.ª. T2 incluye invasión directa de pericardio y, como cambio de la Version 9, también invasión de pulmón o nervio frénico. T3 y T4 quedan reservados para estructuras de mayor jerarquía anatómica. Fuentes: AJCC 2025; ITMIG 2025.

La categoría N mantiene una división anatómica. N1 corresponde a ganglios anteriores —peritímicos o prevasculares y grupos relacionados—, mientras que N2 incluye ganglios cervicales profundos o intratorácicos profundos. La categoría M separa M1a, con nódulos pleurales o pericárdicos separados, de M1b, que representa metástasis distante más allá de pleura/pericardio e incluye nódulo pulmonar intraparenquimatoso metastásico. Fuente: ITMIG, TNM 9.ª, 2025.

19. TALLADO, INFORME SINÓPTICO Y FACTORES QUE NO PUEDEN FALTAR

El diagnóstico de una timectomía comienza en la mesa de tallado. La orientación anatómica debe quedar documentada antes de seccionar la pieza porque la superficie posterior y las relaciones con pericardio, pleura, pulmón o grandes vasos condicionan la valoración de invasión y márgenes. Si el cirujano ha incluido estructuras adyacentes, deben identificarse por separado. CAP e ICCR insisten en que la completitud de la resección es un parámetro de gran relevancia clínica y que los márgenes deben poder correlacionarse con la anatomía quirúrgica. Fuentes: CAP Thymus Protocol v5.0.0.0, 2024; ICCR, 3.ª edición 2022 y artículo 2023, PMID 37722860.

La masa se mide en tres dimensiones y se describe su relación con la cápsula, grasa mediastínica y estructuras anexas. Deben muestrearse de forma dirigida las zonas de posible invasión, los cambios de aspecto, la necrosis, los nódulos satélite y las áreas quísticas. La heterogeneidad de los timomas obliga a no confiar en unos pocos bloques centrales: el subtipo minoritario puede ser clínicamente o diagnósticamente relevante y la invasión puede localizarse en una interfaz focal.

El informe debe recoger tipo histológico WHO 2021, tamaño, extensión/invasión, estado de márgenes, afectación ganglionar cuando se hayan remitido ganglios, metástasis pleurales/pericárdicas si forman parte de la pieza y pTNM según la edición vigente. Cuando existen varios patrones de timoma, se recomienda consignar el predominante y los componentes menores, respetando la categoría AB como entidad propia. Los carcinomas y neoplasias neuroendocrinas se clasifican según WHO y se estadifican en el mismo marco TNM del timo.

La correlación con el sistema Masaoka-Koga puede mantenerse cuando el protocolo institucional o la discusión multidisciplinar lo requiera, pero no debe desplazar al TNM vigente. La aparición simultánea de ambos sistemas en informes históricos es una fuente de confusión frecuente; por eso el informe debe indicar siempre qué edición se está utilizando.

20. CLAVES DE EXAMEN, TRAMPAS Y RAZONAMIENTO DIAGNÓSTICO

El SAS ha preguntado el timo desde tres ángulos muy distintos: función inmunológica, enfermedad no neoplásica y tumor epitelial. Esto obliga a preparar el tema con conexiones, no como una lista de entidades. La primera conexión es básica: el timo es un órgano linfoide primario, por lo que la presencia de timocitos inmaduros es fisiológica y explica por qué TdT no distingue por sí sola timoma de linfoma. La segunda conecta autoinmunidad y morfología: en miastenia gravis, la hiperplasia linfofolicular es la lesión clásica no neoplásica. La tercera conecta macroscopia y estadificación: muchos timomas están circunscritos o encapsulados, pero eso no convierte la cápsula en sinónimo de benignidad.

La convocatoria de 2025 incluyó además una pregunta práctica con imagen cuyo diagnóstico oficial fue timoma de predominio B3. Esa pregunta confirma que el tribunal puede exigir reconocimiento morfológico e inmunohistoquímico, pero no se reproduce aquí como pregunta propia porque depende de la microfotografía. Para preparar ese tipo de caso, recuerda que B3 es epitelialmente dominante y que el diferencial central es carcinoma tímico y otros tumores epiteliales/metastásicos.

20.1. Trampas que debes desactivar

• TdT positivo = linfoma: falso. Los timocitos normales e intratimomatosos son inmaduros y pueden expresar TdT.
• Invasivo = carcinoma: falso. Un timoma puede ser invasivo y seguir siendo timoma.
• Encapsulado = benigno: simplificación peligrosa. El estadio depende de tamaño e invasión según TNM 9.ª.
• Miastenia = timoma: falso. La hiperplasia folicular es una asociación clásica y frecuente.
• CD5/CD117 = origen tímico demostrado: falso. Son marcadores de apoyo, no absolutos.
• Quiste = benignidad: falso. Los quistes multiloculares o complejos pueden coexistir con neoplasia.
• B1/B2/B3 = grado: no los trates como una escala de grado convencional. Son tipos morfológicos WHO.
• AJCC 8.ª sigue siendo la vigente: falso en 2026 para timo; la referencia actual es Version 9 / UICC 9.ª.

20.2. Cómo resolver un caso en 30 segundos

1. Confirma que la masa está en compartimento prevascular/anterior y que el timo es origen plausible.
2. Decide si predomina epitelio, linfocitos, patrón fusocelular, germinal o neuroendocrino.
3. Si hay muchos linfocitos, busca red epitelial y patrón de maduración.
4. Si predomina epitelio, decide timoma B3 frente a carcinoma y metástasis.
5. Si es fusocelular, separa timoma A/metaplásico de SFT y tumores neurales.
6. Si es resección, olvida el «aspecto encapsulado» y busca invasión real, mide y estadifica con TNM 9.ª.

21. MAPA CONCEPTUAL Y SÍNTESIS DE REPASO

El tema se puede resumir en una idea: el timo es un órgano linfoepitelial y sus tumores conservan o pierden, en distintos grados, esa identidad. La hiperplasia conserva la arquitectura; el timoma de tipo B1 la imita; B2 y B3 hacen progresivamente más visible el epitelio neoplásico; el carcinoma pierde el patrón organotípico y adopta morfología de carcinoma. La inmunohistoquímica funciona mejor cuando se usa para demostrar esos compartimentos que cuando se intenta convertir en una tabla de positividades absolutas.

Para el examen, la anatomía funcional explica la primera trampa: un linfocito inmaduro TdT positivo puede ser normal en el timo. La inmunología explica la segunda: la hiperplasia folicular se asocia a miastenia gravis. La clasificación WHO explica la tercera: A, AB y B1-B3 son tipos morfológicos, no estadios. La estadificación explica la cuarta: en 2026 hay que medir el tumor porque TNM 9.ª subdivide T1 a 5 cm.