1. INTRODUCCIÓN Y MARCO DE CLASIFICACIÓN VIGENTE

Este tema reúne tres territorios anatómicos contiguos pero biológicamente muy distintos. En la cavidad oral predominan las lesiones inflamatorias, los trastornos potencialmente malignos y el carcinoma escamoso; en el esófago conviven daño por reflujo, inflamación inmunomediada, metaplasia columnar, neoplasia escamosa y adenocarcinoma; en el estómago el diagnóstico exige leer el fondo mucoso —inflamación, atrofia, metaplasia— a la vez que la lesión focal, y hoy incorpora de forma sistemática biomarcadores con valor terapéutico. El hilo conductor es el mismo: el patólogo debe identificar qué compartimento está enfermo, qué secuencia precursora lo explica y qué dato histológico o molecular modifica realmente la conducta clínica.

La primera decisión de estudio en 2026 es qué edición de la WHO manda en cada territorio. Para la cavidad oral, la referencia sigue siendo WHO Classification of Head and Neck Tumours, 5.ª edición, volumen 9, 2024. En cambio, para esófago y estómago ya no debe utilizarse como marco principal la WHO Digestive System Tumours 5.ª edición: el 29 de julio de 2026 IARC anunció la disponibilidad impresa de Digestive System Tumours, WHO Classification of Tumours, 6.ª edición, volumen 1, 2026. Es la primera entrega de la sexta edición de los Blue Books y constituye desde ese momento la taxonomía vigente para los tumores digestivos. Fuentes: WHO Head and Neck Tumours, 5.ª ed., 2024; WHO Digestive System Tumours, 6.ª ed., 2026; Arends y cols., Histopathology 2026, PMID 41724188.

Para el informe oncológico, la fuente operativa es CAP. En cavidad oral, el protocolo vigente es Oral Cavity v4.3.0.0, abril de 2026; para esófago sigue vigente el protocolo v4.2.0.1, junio de 2022; para estómago, v4.4.0.0, marzo de 2023; y para GIST gástrico, v4.3.0.0, diciembre de 2022. Estos protocolos siguen empleando AJCC/UICC 8.ª edición para las localizaciones de este tema. Por tanto, no debes trasladar automáticamente a oral, esófago o estómago los cambios de TNM 9.ª que ya afectan a otros órganos: la edición de estadificación se comprueba por protocolo y por órgano.

La tercera capa es la patología predictiva. En adenocarcinoma gastroesofágico, el consenso español SEOM-SEAP 2025 identifica como biomarcadores esenciales HER2, estado MMR/MSI, PD-L1 y CLDN18.2. Además, la guía viva de ASCO se actualizó en julio de 2026, lo que confirma que el escenario terapéutico cambia con rapidez. Para el opositor, esto implica estudiar no solo «qué marcador se expresa», sino qué técnica, qué algoritmo y qué forma de informe exige cada marcador. Fuente: consenso SEOM-SEAP 2025, PMID 40072752; ASCO Living Guideline v2026.1.2.

2. HISTOLOGÍA NORMAL, CITOLOGÍA Y ESTRATEGIA DE MUESTREO

La calidad del diagnóstico empieza por reconocer qué mucosa debería haber en cada localización. La cavidad oral está revestida en gran parte por epitelio escamoso estratificado, con queratinización variable según el área y la función. La mucosa masticatoria —encía y paladar duro— es más queratinizada; otras zonas son predominantemente no queratinizadas. Esta heterogeneidad fisiológica importa porque una capa córnea gruesa no significa por sí misma leucoplasia ni displasia y porque el lugar de la biopsia condiciona el patrón basal esperado. Las glándulas salivales menores y estructuras odontogénicas amplían el diagnóstico diferencial, aunque sus tumores específicos se estudian en otros temas.

El esófago está revestido por epitelio escamoso estratificado no queratinizado. El patólogo valora la maduración desde la capa basal hacia la superficie, el grosor de la zona basal, la longitud de las papilas de la lámina propia, el tipo de infiltrado inflamatorio y la presencia de erosión o ulceración. No existe una «esofagitis por reflujo» basada en un único hallazgo: hiperplasia basal, elongación papilar y eosinófilos pueden aparecer en distintos contextos. El diagnóstico exige integrar distribución, intensidad y clínica. La identificación de mucosa columnar con células caliciformes en el esófago tubular, en el contexto endoscópico adecuado, introduce la secuencia de Barrett.

En el estómago la orientación topográfica es obligatoria. Antrum y cuerpo no son intercambiables: la mucosa oxíntica contiene glándulas con células parietales y principales, mientras que el antro presenta glándulas mucosas y células endocrinas con otra distribución. Por eso una biopsia «gástrica» sin sitio puede impedir distinguir gastritis autoinmune de infección por Helicobacter pylori, valorar extensión de metaplasia o interpretar hiperplasia endocrina. La guía MAPS III 2025 recomienda, para estadificación de condiciones precancerosas, biopsias de al menos dos áreas topográficas: dos de antro/incisura y dos de cuerpo, en frascos separados y correctamente etiquetados. Fuente: ESGE/EHMSG/ESP MAPS III 2025, PMID 40112834.

La citología tiene un papel desigual. En la cavidad oral, el cepillado o la citología exfoliativa puede detectar células atípicas y ser útil como herramienta complementaria, pero no sustituye la biopsia cuando existe una lesión clínicamente sospechosa: la gradación de displasia y la demostración de invasión son problemas arquitecturales. En el esófago, el cepillado puede complementar la biopsia en estenosis o lesiones superficiales, pero tampoco permite valorar profundidad. En estómago, la citología exfoliativa tiene hoy un papel mucho menor que la biopsia endoscópica. El mensaje de examen es sencillo: la citología puede sugerir malignidad; la histología establece arquitectura, invasión y buena parte de los criterios de clasificación.

En resecciones oncológicas, el tallado debe orientarse a las preguntas del pTNM: tamaño y profundidad, relación con márgenes, invasión linfovascular y perineural cuando sean relevantes, y ganglios. En lesiones precursoras o resecciones endoscópicas, la orientación y seriación permiten determinar si la lesión es intramucosa o invade submucosa y si los márgenes están libres. No tiene sentido pedir un panel molecular exhaustivo si antes no se ha protegido el tejido tumoral: el diagnóstico morfológico y la selección del bloque son parte de la fase preanalítica de la patología predictiva.

3. CAVIDAD ORAL: PATOLOGÍA NO NEOPLÁSICA E INFLAMATORIA

La patología oral no neoplásica es extensa, pero para una oposición de Anatomía Patológica conviene organizarla por patrones. El primer grupo son los procesos inflamatorios relacionados con placa, trauma e infección; el segundo, lesiones ulceradas o seudotumorales; el tercero, alteraciones epiteliales que pueden parecer neoplasia. La WHO Head and Neck 5.ª edición introdujo una sección específica de lesiones no neoplásicas en el capítulo de cavidad oral y lengua móvil, incluyendo entidades como sialometaplasia necrotizante, hiperplasia epitelial multifocal y melanoacantoma oral. Fuente: WHO Head and Neck Tumours, 5.ª ed., 2024; revisión de actualización, PMID 35312982.

La gingivitis y periodontitis ilustran bien cómo un proceso común puede generar preguntas de examen. La periodontitis es una enfermedad inflamatoria que destruye aparato de soporte dental, incluyendo ligamento periodontal y hueso alveolar, pero no puede explicarse de forma simplista como consecuencia exclusiva de «mala higiene». La microbiota de la placa subgingival, la respuesta del huésped y factores sistémicos interactúan. Histológicamente predominan inflamación crónica, pérdida de inserción y remodelado/destrucción ósea; una biopsia rara vez es necesaria para el diagnóstico clínico típico, pero el patólogo debe reconocer el contexto cuando recibe tejido de curetaje o una lesión que simula enfermedad periodontal.

La sialometaplasia necrotizante, aunque afecta glándulas salivales menores y se trata con más detalle en patología salival, merece recordarse por su capacidad de simular carcinoma. Suele aparecer en paladar y muestra necrosis isquémica lobulillar con metaplasia escamosa de conductos y acinos residuales; la arquitectura lobular, la maduración escamosa y el contexto permiten evitar un diagnóstico de carcinoma escamoso o mucoepidermoide. Precisamente su inclusión como lesión no neoplásica en WHO 5.ª refuerza su valor como pitfall.

Las úlceras traumáticas, candidiasis y otras infecciones producen patrones reactivos que pueden acompañarse de atipia. En candidiasis, las pseudohifas superficiales se demuestran mejor con PAS o Grocott cuando la H&E no es concluyente. El epitelio puede mostrar espongiosis, exocitosis de neutrófilos y reacción reparativa. La atipia regenerativa se interpreta en el contexto de ulceración y maduración conservada, no por el tamaño nuclear aislado. Si la lesión persiste clínicamente o hay induración, se requiere muestreo suficiente para excluir neoplasia.

Las lesiones liquenoides y el liquen plano oral pueden mostrar infiltrado linfocitario en banda, daño de la interfase, cuerpos apoptóticos y alteraciones de la maduración. El problema del patólogo es separar inflamación crónica con cambios reactivos de verdadera displasia. La inflamación intensa puede distorsionar la maduración y aumentar la variabilidad citológica; por ello la gradación no debe basarse en un solo campo. En una lesión persistente, la correlación clínica y un muestreo representativo son parte del diagnóstico, especialmente cuando existe heterogeneidad entre áreas rojas y blancas.

4. TRASTORNOS ORALES POTENCIALMENTE MALIGNOS Y DISPLASIA EPITELIAL

La WHO 5.ª edición separa conceptualmente los trastornos orales potencialmente malignos de la displasia epitelial oral. El primero es un concepto clínico-patológico de riesgo; el segundo es un diagnóstico histológico. Una leucoplasia describe una placa blanca que no puede caracterizarse como otra entidad clínica específica, pero su biopsia puede mostrar hiperqueratosis sin displasia, displasia de distinto grado o carcinoma. La eritroplasia, por su parte, exige especial atención porque una lesión roja clínicamente bien definida puede corresponder a displasia de alto grado o carcinoma. El patólogo no debe confundir el nombre clínico con un grado histológico predeterminado.

En la displasia epitelial oral convencional, la WHO mantiene un sistema de tres grados y reconoce también la utilidad de aproximaciones binarias en determinados contextos. Las alteraciones arquitecturales incluyen pérdida de polaridad basal, maduración desordenada, mitosis por encima de la capa basal, queratinización prematura y arquitectura en crestas anómala; las citológicas incluyen pleomorfismo, hipercromasia, aumento de relación núcleo/citoplasma y mitosis atípicas. La actualización WHO insiste en que las alteraciones arquitecturales por sí mismas pueden ser relevantes; no hay que esperar una citología grotesca para reconocer displasia. Fuente: WHO Head and Neck 5.ª ed., 2024; PMID 35312982.

La leucoplasia verrucosa proliferativa se trata de forma diferenciada en WHO 5.ª por su comportamiento clínico: multifocalidad, recurrencia y progresión hacen que no pueda interpretarse como una simple leucoplasia aislada. Histológicamente puede ser engañosamente banal en fases tempranas, con hiperqueratosis y cambios verruciformes discretos; por eso el diagnóstico es longitudinal y clinicopatológico. Un informe que describa solo «hiperqueratosis» sin integrar la historia puede ser correcto morfológicamente pero insuficiente para el manejo de un paciente con lesiones multifocales progresivas.

La WHO 5.ª reconoce además la displasia oral asociada a HPV como entidad separada de la displasia convencional. Puede presentar una capa superficial intensamente eosinófila, a menudo paraqueratósica, sobre un epitelio con población basal/basaloide atípica. La demostración de infección oncogénica debe emplear métodos apropiados y no extrapolarse del algoritmo de orofaringe. En cavidad oral, p16 no debe utilizarse sin más como equivalente de un carcinoma orofaríngeo HPV-asociado; anatomía y contexto importan. Fuente: WHO Head and Neck 5.ª ed.; revisión PMID 35312982.

El diagnóstico diferencial con cambios reactivos se resuelve recordando que la displasia altera la organización de la unidad epitelial, no solo el núcleo de células aisladas. En una erosión, la atipia reactiva se concentra donde existe reparación; en una displasia verdadera, las anomalías arquitecturales y de maduración son coherentes con un proceso clonal. Si la muestra es tangencial o demasiado superficial, la conclusión más segura puede ser solicitar una nueva biopsia en vez de forzar un grado.

5. CARCINOMA ESCAMOSO DE CAVIDAD ORAL Y VARIANTES

El carcinoma escamoso oral (OSCC) es una neoplasia maligna del epitelio mucoso con diferenciación escamosa variable. Histológicamente se reconoce por invasión del estroma por nidos, cordones o células aisladas, con queratinización y puentes intercelulares en los tumores mejor diferenciados y mayor atipia/menor maduración en los peor diferenciados. La invasión es el dato que separa carcinoma de displasia: irregularidad de la interfase, respuesta desmoplásica, crecimiento infiltrativo y relación con vasos o nervios son más importantes que la mera intensidad de la atipia superficial.

La WHO Head and Neck 5.ª edición reorganizó el capítulo y otorga entidades específicas al carcinoma verrucoso y al carcinoma cuniculatum. El carcinoma verrucoso presenta una proliferación exofítica, muy bien diferenciada, con frentes amplios que «empujan» el estroma y escasa atipia citológica. El carcinoma cuniculatum muestra canales y espacios epiteliales ramificados, queratinizantes, que penetran profundamente con una arquitectura característica. En ambos, una biopsia superficial puede ser insuficiente y generar el peligro inverso: informar hiperplasia benigna cuando la arquitectura invasiva solo se aprecia en profundidad. Fuente: WHO Head and Neck Tumours, 5.ª ed., 2024.

El patrón de invasión importa porque refleja la capacidad del tumor para desprender pequeños grupos o células individuales. La infiltración perineural y la invasión linfovascular deben buscarse de forma deliberada. La invasión perineural no equivale a que el tumor esté simplemente cerca de un nervio; requiere una relación histológica compatible con invasión del espacio perineural o envoltura significativa. En informes modernos, estos hallazgos son elementos de riesgo y no deben quedar ocultos en una descripción narrativa.

La inmunohistoquímica del carcinoma escamoso típico es sencilla cuando la morfología es concluyente: pancitoqueratinas, p40 y p63 apoyan diferenciación escamosa. Sin embargo, el panel se justifica sobre todo en tumores poco diferenciados o en metástasis. p40 suele ser más específico para diferenciación escamosa que p63, pero ningún marcador sustituye al contexto anatómico. Si la biopsia procede de región posterior de lengua u orofaringe, la cuestión HPV adquiere otro peso y el caso ya puede pertenecer a un sistema de clasificación distinto del de cavidad oral.

Una de las trampas más rentables es confundir cavidad oral con orofaringe. La base de lengua y amígdala pertenecen a orofaringe y el carcinoma escamoso HPV-asociado tiene una biología y estadificación propias. La lengua móvil anterior, suelo de boca, mucosa yugal, encía, trígono retromolar, paladar duro y labios mucosos pertenecen al ámbito oral. Esta separación anatómica condiciona tanto el estudio de HPV como el pTNM y el protocolo CAP aplicable.

6. LESIONES ODONTOGÉNICAS DE INTERÉS PARA EL DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Aunque los tumores odontogénicos tienen su propia complejidad taxonómica, en este tema interesa reconocer las lesiones quísticas que se presentan clínicamente como patología oral y maxilar. El queratoquiste odontogénico es especialmente rentable porque puede ser múltiple y formar parte de un síndrome tumoral. Histológicamente presenta una pared fibrosa revestida por epitelio escamoso estratificado fino, con superficie paraqueratinizada corrugada y capa basal de células relativamente uniformes y polarizadas. La inflamación secundaria puede borrar parte de estos rasgos, por lo que el diagnóstico exige muestrear adecuadamente.

La aparición de queratoquistes odontogénicos múltiples en un paciente joven, especialmente junto con carcinomas basocelulares, obliga a pensar en el síndrome de carcinoma basocelular nevoide (síndrome de Gorlin), relacionado con alteraciones de la vía Hedgehog, de forma clásica PTCH1. La pregunta de examen no exige secuenciación para reconocer el patrón: edad, bilateralidad/multiplicidad mandibular y antecedentes cutáneos forman un síndrome clínico-patológico.

El quiste dentígero se asocia a la corona de un diente no erupcionado; su revestimiento puede ser muy fino y no queratinizado. Los quistes radiculares o periapicales se relacionan con inflamación odontógena y necrosis pulpar. Estas entidades son mucho más frecuentes que los tumores odontogénicos, y el patólogo debe utilizar radiología y relación con el diente para evitar diagnósticos excesivos. La histología sin localización radiográfica puede ser inespecífica, especialmente si existe inflamación intensa.

En lesiones con epitelio odontogénico proliferativo, el diferencial puede incluir ameloblastoma y otras neoplasias. Lo esencial para este tema no es memorizar todos los tumores maxilofaciales, sino entender que el epitelio quístico reactivo puede adquirir cambios escamosos, mucosos o inflamatorios. Ante una lesión recurrente o multilocular se debe muestrear ampliamente, porque un fragmento banal puede no representar el componente que explica el comportamiento clínico.

7. CAVIDAD ORAL: INMUNOHISTOQUÍMICA, ESTADIFICACIÓN E INFORME

El protocolo CAP Oral Cavity v4.3.0.0 (abril de 2026) mantiene como estándar AJCC/UICC 8.ª edición. Los elementos que más pesan en el examen y en la práctica son sitio, tamaño, profundidad de invasión (DOI), histotipo, invasión linfovascular, invasión perineural, márgenes y estado ganglionar, incluida extensión extranodal (ENE). La incorporación de DOI al pT y de ENE al pN fueron dos cambios fundamentales de AJCC 8 para cavidad oral.

DOI no es grosor tumoral. El grosor mide desde la superficie tumoral hasta el punto más profundo; DOI se mide conceptualmente desde el nivel reconstruido de la membrana basal de la mucosa normal adyacente hasta el punto de invasión más profundo. Una lesión exofítica puede ser gruesa y tener DOI relativamente pequeño; una úlcera puede parecer fina y tener invasión profunda. Si el espécimen está fragmentado o no contiene mucosa adyacente suficiente, la medición puede ser imposible o menos fiable.

Fuente de los puntos de corte: CAP Oral Cavity Protocol v4.3.0.0, abril 2026, estándar AJCC/UICC 8.ª edición. El protocolo CAP muestra la tabla de pT por tamaño y DOI y hace obligatorios varios elementos nodales, entre ellos datos de ENE. La formulación exacta debe consultarse siempre en la versión del protocolo usada por el laboratorio.

Los márgenes requieren orientación anatómica y tinta. El informe debe distinguir carcinoma invasivo de displasia/carcinoma in situ en el margen cuando proceda. Un margen «cercano» no debe convertirse en una categoría universal inventada: distintos protocolos clínicos pueden utilizar umbrales distintos y CAP prioriza que se informe la distancia medida y el estado. Para el patólogo, lo reproducible es identificar el margen, medir la menor distancia del carcinoma invasivo y señalar si existe lesión intraepitelial relevante en el borde.

La inmunohistoquímica se reserva para preguntas concretas. p40/p63 apoyan diferenciación escamosa; pancitoqueratinas demuestran linaje epitelial; marcadores adicionales se eligen según diferencial. En un carcinoma escamoso convencional bien diferenciado, un panel amplio aporta poco. El mayor error es usar un marcador como sustituto de la anatomía: la designación de carcinoma HPV-asociado y su estadificación específica corresponden fundamentalmente a orofaringe, no a cualquier carcinoma p16 positivo de la boca.

8. ESÓFAGO: PATOLOGÍA NO NEOPLÁSICA, INFECCIOSA Y POR LESIÓN QUÍMICA

El patrón más común de daño esofágico es el asociado a reflujo gastroesofágico. Histológicamente puede mostrar hiperplasia de la zona basal, elongación de papilas, espongiosis y eosinófilos intraepiteliales. Ninguno de estos hallazgos es totalmente específico. La intensidad y distribución, el número de eosinófilos y los datos clínico-endoscópicos separan reflujo de esofagitis eosinofílica y otras causas. En una biopsia pequeña, el informe debe describir el patrón y evitar atribuir una etiología no demostrada cuando la morfología es inespecífica.

Las esofagitis infecciosas son especialmente relevantes en inmunosupresión. Candida produce pseudohifas y levaduras que infiltran detritus y epitelio superficial; PAS o Grocott facilitan su demostración. El virus herpes simple suele producir ulceración con células escamosas infectadas en el borde de la úlcera, con multinucleación, moldeamiento nuclear y marginación de cromatina; la inmunohistoquímica viral puede confirmarlo. El citomegalovirus tiende a afectar células estromales/endoteliales de la base de la úlcera y genera inclusiones nucleares y citoplasmáticas características. La localización de las células diagnósticas guía dónde mirar en el corte.

La lesión por fármacos puede producir úlceras y esofagitis, con hallazgos a menudo inespecíficos. La correlación con historia de comprimidos retenidos y localización es clave. Las sustancias cáusticas provocan necrosis aguda y, en fases tardías, fibrosis y estenosis; la biopsia no siempre es necesaria en la fase aguda por riesgo, pero el patólogo puede recibir material de complicaciones o resecciones tardías. La radioterapia y distintos tratamientos oncológicos también generan cambios reactivos, apoptosis y ulceración que deben distinguirse de infección y tumor residual.

La esofagitis linfocítica es un patrón histológico caracterizado por incremento de linfocitos intraepiteliales, con distribución peripapilar en muchos casos y escasos granulocitos. No es una etiología única: puede asociarse a trastornos motores, enfermedad inflamatoria, autoinmunidad u otros contextos. Su reconocimiento es útil porque evita encajar todos los casos en reflujo o EoE, pero el informe debe reflejar que se trata de un patrón que requiere correlación clínica.

En ulceración intensa, la biopsia puede contener únicamente tejido de granulación. En ese escenario, el patólogo debe buscar de forma dirigida agentes infecciosos y células malignas, solicitar niveles adicionales si es necesario y valorar inmunohistoquímica con una pregunta concreta. El objetivo no es «hacer tinciones por si acaso», sino cerrar los diagnósticos con mayor consecuencia: infección tratable y carcinoma.

9. ESOFAGITIS EOSINOFÍLICA

La esofagitis eosinofílica (EoE) es una enfermedad crónica inmunomediada del esófago que se diagnostica combinando síntomas de disfunción esofágica con inflamación esofágica de predominio eosinofílico y exclusión razonada de otras causas. La actualización ACG de 2025 mantiene como umbral histológico central un pico de ≥15 eosinófilos por campo de gran aumento en biopsia esofágica, pero el dato no se interpreta de forma aislada: reflujo, infección, enfermedad inflamatoria, fármacos y otros procesos pueden acompañarse de eosinofilia. Fuente: ACG Clinical Guideline 2025, PMID 39745304.

La distribución puede ser parcheada, de modo que una única biopsia distal no es un muestreo adecuado para excluir la enfermedad. La guía ACG 2025 recomienda obtener biopsias de varios niveles esofágicos y valorar la histología junto con la clínica y la endoscopia. Para el patólogo, el recuento debe realizarse en la zona de máxima densidad y expresarse con conocimiento del tamaño real del campo del microscopio; por eso, cuando se comparan laboratorios, la densidad por área puede ser metodológicamente más robusta que un «campo» no estandarizado.

Además del recuento, la EoE puede mostrar microabscesos eosinofílicos, eosinófilos superficiales, hiperplasia basal, elongación papilar, espongiosis y fibrosis de la lámina propia cuando esta está representada. La fibrosis es clínicamente importante porque encaja con el componente fibroestenótico de la enfermedad. Una biopsia superficial puede no incluir suficiente lámina propia, de modo que la ausencia de fibrosis no excluye remodelado subepitelial.

Un cambio conceptual importante respecto a algoritmos antiguos es que la respuesta a inhibidores de la bomba de protones ya no se usa como prueba excluyente para definir una entidad separada. Los IBP son una opción terapéutica dentro del manejo de EoE. Esto evita la vieja dicotomía «EoE frente a eosinofilia esofágica sensible a IBP», que había hecho del tratamiento una parte artificial de la definición diagnóstica. El patólogo debe informar el patrón y la carga eosinofílica, no inferir respuesta terapéutica a partir de la H&E.

10. ESÓFAGO DE BARRETT Y DISPLASIA ASOCIADA

El esófago de Barrett es el principal precursor reconocido del adenocarcinoma esofágico. La guía ACG actualizada de 2022 recomienda que el diagnóstico requiera metaplasia intestinal en el esófago tubular y propone que exista al menos 1 cm de mucosa columnar para aplicar el diagnóstico. En ausencia de lesión visible, una línea Z normal o una irregularidad de <1 cm no debe someterse rutinariamente a biopsias para etiquetar Barrett. Fuente: ACG 2022, PMID 35354777.

Histológicamente, la metaplasia intestinal se reconoce por células caliciformes entre epitelio columnar. El problema práctico es el muestreo: la metaplasia intestinal puede ser focal, por lo que una biopsia negativa no demuestra necesariamente que toda la mucosa columnar carezca de células caliciformes. El diagnóstico patológico debe correlacionarse con la localización endoscópica, ya que la metaplasia intestinal del cardias gástrico no es equivalente a Barrett. El frasco debe identificar la zona y el informe endoscópico debe situar unión gastroesofágica y extensión de mucosa columnar.

La displasia en Barrett se gradúa como bajo o alto grado, y la distinción puede ser difícil en presencia de inflamación y ulceración. La displasia de bajo grado muestra alteración nuclear y arquitectural con cierta maduración superficial; la de alto grado presenta mayor complejidad glandular, pérdida de polaridad y atipia que alcanza la superficie. El diagnóstico «indefinido para displasia» es apropiado cuando la inflamación o el daño impiden una clasificación fiable. Dado el impacto terapéutico, la confirmación por un patólogo gastrointestinal experto es una práctica recomendada en las guías clínicas.

La inmunohistoquímica para p53 puede ser un complemento en casos difíciles, pero no convierte una biopsia en una prueba binaria. Patrones aberrantes —sobreexpresión intensa y difusa o pérdida completa en el epitelio sospechoso con controles internos adecuados— pueden apoyar clonalidad, mientras que un patrón heterogéneo de tipo salvaje no excluye displasia. El diagnóstico sigue siendo morfológico y debe interpretarse con controles internos y contexto.

El examen también ha preguntado la diferencia entre segmento largo y corto. En la pregunta 84 de 2022, el SAS consideró errónea la afirmación de que el segmento largo tuviera menor riesgo de displasia/carcinoma. La idea correcta es la contraria: la mayor extensión de Barrett se asocia a mayor riesgo de progresión y condiciona estrategias de vigilancia. La longitud se expresa endoscópicamente con criterios estandarizados, no se estima en la biopsia.

11. METAPLASIA EPIDERMOIDE Y NEOPLASIA ESCAMOSA ESOFÁGICA

La WHO Digestive System Tumours 6.ª edición (2026) incorpora la metaplasia epidermoide esofágica como una entrada específica. Se define como un área bien delimitada de hiperplasia epitelial con capa granulosa prominente e hiperortoqueratosis, es decir, una transformación de la mucosa escamosa esofágica hacia un fenotipo «cutáneo». Se relaciona con lesión crónica y aparece asociada a neoplasia escamosa; se han identificado alteraciones como TP53 compartidas con carcinomas escamosos asociados, apoyando una relación precursora. Fuente: WHO Digestive 6.ª ed. 2026; Arends y cols., PMID 41724188.

La displasia escamosa es el precursor morfológico del carcinoma escamoso. Las alteraciones comienzan en capas basales y pueden extenderse progresivamente hacia la superficie, con pérdida de maduración, pleomorfismo, hipercromasia y mitosis anómalas. La nomenclatura y gradación deben seguir la WHO vigente; en biopsias con ulceración o inflamación intensa puede ser preferible describir atipia y solicitar nuevo muestreo antes que sobrediagnosticar una lesión de alto grado.

El carcinoma escamoso esofágico forma nidos y cordones infiltrativos con diferenciación escamosa variable. La queratinización puede ser franca o mínima. En tumores poco diferenciados, p40 y p63 apoyan linaje escamoso; pancitoqueratinas confirman diferenciación epitelial. p63 es sensible pero menos específico que p40 en determinados diferenciales. La interpretación debe evitar absolutos: no todos los tumores muestran el mismo perfil y el panel se diseña para excluir las alternativas morfológicas reales.

En el diagnóstico diferencial de una neoplasia poco diferenciada deben considerarse adenocarcinoma, carcinoma neuroendocrino, melanoma y metástasis, además de tumores infrecuentes. Un panel inicial puede combinar queratinas, p40, marcadores neuroendocrinos y marcadores dirigidos por la morfología. El error es convertir el panel en una lista fija: cada anticuerpo debe responder a una hipótesis.

La WHO 6.ª también reorganiza los tumores digestivos en capítulos que separan los epiteliales por sitio de las familias neuroendocrinas, mesenquimales y hematolinfoides. Por eso, al estudiar esófago, conviene pensar primero si el tumor es epitelial escamoso/glandular o pertenece a otro linaje, y solo después elegir la entidad. Esta estructura reduce la mezcla histórica de tumores definidos por órgano con tumores definidos por linaje.

12. ADENOCARCINOMA DE ESÓFAGO Y UNIÓN GASTROESOFÁGICA

El adenocarcinoma esofágico suele surgir en el esófago distal, frecuentemente sobre Barrett. Morfológicamente muestra glándulas infiltrativas, producción de mucina variable y desmoplasia. La diferenciación oscila desde estructuras glandulares bien formadas a carcinomas poco cohesivos. En una biopsia, demostrar invasión puede ser difícil si solo se observa epitelio displásico complejo; la presencia de estroma desmoplásico o glándulas irregulares en planos profundos apoya carcinoma invasivo.

La unión gastroesofágica (UGE/EGJ) es una fuente clásica de errores de clasificación. Según CAP Esophagus v4.2.0.1 (2022), AJCC 8, los tumores que involucran la UGE y cuyo punto medio está a ≤2 cm en el estómago proximal se estadifican con el sistema esofágico; si el punto medio está a >2 cm distal de la UGE, aun cuando la unión esté afectada, se utiliza el sistema gástrico. Además, si el tumor está en estómago proximal pero no afecta la UGE, corresponde el protocolo gástrico. Este dato es de alta rentabilidad porque decide qué pT y qué agrupación de estadio se aplican.

La morfología puede mostrar patrones intestinales, tubulares, papilares o poco cohesivos, y a veces componente mucinoso. En biopsias pequeñas, el patólogo debe conservar tejido para biomarcadores, especialmente en enfermedad avanzada. HER2, MMR/MSI, PD-L1 y CLDN18.2 son hoy variables con impacto terapéutico en adenocarcinoma gastroesofágico. La secuencia de técnicas se estudia más adelante, pero desde el diagnóstico inicial debe pensarse en la suficiencia del material.

La distinción entre adenocarcinoma esofágico primario y extensión desde estómago depende más de anatomía y relación con UGE que de un panel inmunohistoquímico. CDX2 y CK7/CK20 pueden mostrar patrones variables y no «geolocalizan» con precisión un carcinoma de la unión. La descripción endoscópica y macroscópica del epicentro es, por tanto, un dato patológico esencial.

En resecciones postneoadyuvancia, la lesión puede estar reemplazada en gran parte por fibrosis, inflamación y lagos de mucina acelular. El patólogo debe buscar tumor residual de forma sistemática y registrar respuesta según el sistema empleado por el protocolo. Una biopsia pretratamiento y una pieza tratada pueden tener apariencias muy diferentes; no debe suponerse que una discrepancia morfológica implica necesariamente un segundo tumor.

13. OTRAS NEOPLASIAS ESOFÁGICAS Y NEUROENDOCRINAS

Las neoplasias neuroendocrinas del esófago son infrecuentes, pero son examinables porque obligan a separar tumores neuroendocrinos bien diferenciados de carcinomas neuroendocrinos poco diferenciados. La WHO 6.ª del sistema digestivo alinea la clasificación neuroendocrina en un capítulo dedicado, lo que refuerza que diferenciación y grado no son sinónimos. Un tumor puede ser bien diferenciado y mostrar mayor actividad proliferativa, mientras que el carcinoma neuroendocrino es por definición una neoplasia de alto grado y mala diferenciación.

La confirmación de diferenciación neuroendocrina se apoya en synaptophysin, chromogranin A e INSM1, interpretados con morfología. En un carcinoma poco diferenciado, synaptophysin e INSM1 suelen ser especialmente útiles; la expresión focal de un marcador neuroendocrino en un carcinoma no basta para reclasificarlo. La evaluación proliferativa mediante mitosis y Ki-67 forma parte del grado de los NET bien diferenciados según los criterios WHO vigentes del sistema digestivo.

Entre los tumores mesenquimales esofágicos, el leiomioma es una entidad benigna clásica; los GIST pueden aparecer pero son mucho menos frecuentes que en estómago. La inmunohistoquímica separa linajes: leiomioma con desmina y h-caldesmon; GIST con KIT/DOG1 en la mayoría de casos, interpretando siempre la morfología y recordando que existen GIST KIT negativos. Los schwannomas muestran S100/SOX10 y un contexto morfológico distinto.

El melanoma mucoso es raro y puede presentarse como lesión polipoide pigmentada o amelanótica. En la forma amelanótica, SOX10/S100 y marcadores melanocíticos ayudan a separarlo de carcinoma. Como en otros órganos, no se debe iniciar un panel «de todas las posibilidades» si la morfología permite agrupar primero el linaje.

Los linfomas esofágicos primarios son poco frecuentes. Una infiltración linfoide monomorfa debe estudiarse según algoritmos hematolinfoides actuales, no con una clasificación «esofágica» propia. Esta es precisamente la lógica de la reestructuración WHO 6.ª: algunos tumores se entienden mejor por linaje que por órgano.

14. ESÓFAGO: ESTADIFICACIÓN, RESPUESTA AL TRATAMIENTO E INFORME

El protocolo CAP Esophagus v4.2.0.1, junio de 2022 utiliza AJCC/UICC 8.ª edición. La categoría pT se basa en la profundidad anatómica: pT1a invade lámina propia o muscular de la mucosa; pT1b invade submucosa; pT2 invade muscular propia; pT3 alcanza adventicia; y pT4 invade estructuras adyacentes, con subcategorías según resecabilidad/estructura. Esta secuencia es más importante que memorizar milímetros, porque el esófago carece de serosa en gran parte de su trayecto.

La categoría ganglionar es numérica en AJCC 8: pN1: 1-2 ganglios regionales, pN2: 3-6 y pN3: 7 o más. Fuente: CAP Esophagus v4.2.0.1, 2022. Esto obliga a una disección ganglionar cuidadosa en la pieza y a informar el número total examinado y el número afectado. No basta con «ganglios positivos/negativos» si se pretende asignar pN.

En resecciones tras tratamiento neoadyuvante, CAP solicita documentar la respuesta tumoral. El patólogo debe mapear el lecho tumoral, identificar células viables residuales y distinguirlas de cambios terapéuticos: fibrosis, histiocitos, calcificación, inflamación y mucina acelular. Una respuesta completa requiere ausencia de tumor viable en el material adecuadamente muestreado; no se infiere por una única sección negativa.

Los márgenes incluyen proximal, distal y radial/circunferencial según el procedimiento. El margen radial es especialmente relevante en esophagectomía porque el tumor puede acercarse a la superficie no peritonealizada. El informe debe identificar qué margen está afectado y por qué componente. En un carcinoma de UGE, la correcta asignación al protocolo esofágico o gástrico debe resolverse antes de emitir pTNM.

Otros elementos importantes son histotipo, grado cuando aplique, tamaño, localización, invasión linfovascular y, en tumores tratados, prefijo y. La estadificación no sustituye al informe descriptivo: un pT1b puede implicar riesgos distintos según profundidad submucosa, LVI y otros factores que influyen en decisiones tras resección endoscópica, aunque no todos formen parte del pT formal.

15. GASTRITIS: HELICOBACTER PYLORI, AUTOINMUNE Y PATRONES REACTIVOS

La biopsia gástrica debe responder dos preguntas antes de buscar una neoplasia: qué patrón de gastritis existe y dónde se distribuye. La infección por Helicobacter pylori produce típicamente gastritis crónica activa con linfocitos, células plasmáticas y neutrófilos, y los microorganismos se sitúan en la capa de moco superficial y fovéolas. La densidad puede disminuir con tratamiento, inhibidores de bomba de protones, atrofia y metaplasia, por lo que una H&E negativa no excluye infección en un contexto apropiado. Inmunohistoquímica o tinciones especiales pueden aumentar sensibilidad cuando la sospecha es alta.

La secuencia de daño crónico puede progresar a atrofia y metaplasia intestinal. El riesgo de adenocarcinoma gástrico se relaciona con extensión y severidad de cambios precancerosos, y la infección por H. pylori también se relaciona con linfoma MALT gástrico. Las guías europeas MAPS III 2025 insisten en erradicación de H. pylori en pacientes con condiciones precancerosas y en un muestreo topográfico capaz de estadificar la mucosa. Fuentes: MAPS III 2025, PMID 40112834; Maastricht VI/Florence 2022, PMID 35944925.

La gastritis autoinmune muestra afectación predominante de cuerpo y fundus con pérdida de glándulas oxínticas, metaplasia y relativa preservación antral. La pérdida de células parietales produce hipoclorhidria/acloro­hidria y altera el eje de gastrina, favoreciendo hiperplasia de células ECL y, en determinados pacientes, neoplasias neuroendocrinas gástricas bien diferenciadas de tipo asociado a hipergastrinemia. Histológicamente pueden verse infiltrado linfoplasmocitario profundo, destrucción glandular y metaplasias pseudopilórica e intestinal.

La gastropatía reactiva se caracteriza por elongación y tortuosidad foveolar, edema, congestión y proliferación fibromuscular de lámina propia con inflamación relativamente escasa. Puede asociarse a reflujo biliar, antiinflamatorios y otros irritantes. El término «gastropatía» es útil porque el rasgo dominante no es una infiltración inflamatoria densa. No debe confundirse la hiperplasia foveolar reactiva con displasia: la maduración superficial y el contexto arquitectural ayudan a separarlas.

Otras gastritis incluyen patrones linfocítico, eosinofílico, granulomatoso e infeccioso. Un granuloma obliga a un diferencial que incluye infección, enfermedad de Crohn, sarcoidosis, reacción a cuerpo extraño y otras causas; no existe un «granuloma de Crohn» patognomónico. La eosinofilia gástrica se interpreta con clínica y distribución, y debe distinguirse de infiltrados secundarios a parásitos, fármacos o enfermedad sistémica.

16. ATROFIA, METAPLASIA Y DISPLASIA GÁSTRICA

La carcinogénesis gástrica de tipo intestinal se entiende como una secuencia en la que inflamación crónica puede conducir a atrofia, metaplasia intestinal, displasia y adenocarcinoma. La atrofia significa pérdida apropiada de glándulas y puede acompañarse de reemplazo metaplásico. La metaplasia intestinal introduce células caliciformes y otros fenotipos intestinales en la mucosa gástrica. Para estratificar riesgo no basta con encontrar «un foco»: importan extensión y distribución.

Los sistemas OLGA y OLGIM integran severidad y topografía de atrofia o metaplasia intestinal. MAPS III 2025 considera de alto riesgo los estadios avanzados OLGA/OLGIM III-IV y recomienda un muestreo de antrum/incisura y cuerpo en recipientes separados. Estos sistemas no sustituyen la descripción histológica, pero fuerzan a pensar en el estómago como órgano completo y no como colección de biopsias aisladas. Fuente: MAPS III 2025, PMID 40112834.

La WHO Digestive 6.ª edición (2026) introduce un cambio terminológico importante: las secciones antes separadas de displasia gástrica, adenoma de tipo intestinal y adenoma de tipo gástrico se consolidan dentro de una sección de displasia gástrica, definida como lesión neoplásica inequívoca del epitelio gástrico sin invasión estromal. Esto reconoce que muchas lesiones polipoides displásicas surgen sobre mucosa dañada y no deben trasladarse mecánicamente al modelo del adenoma colorrectal. Fuentes: WHO 6.ª 2026; Arends y cols., PMID 41724188; análisis de cambios 2026.

La displasia se reconoce por alteraciones citológicas y arquitecturales: glándulas apiñadas, ramificadas o complejas, pérdida de polaridad, núcleos hipercromáticos y maduración anormal. Debe distinguirse de regeneración, especialmente cerca de erosiones. La displasia de alto grado presenta complejidad y atipia más marcadas, pero la demostración de invasión estromal cambia la categoría a carcinoma. En biopsias muy superficiales, la imposibilidad de evaluar invasión puede justificar una formulación cautelosa.

Las metaplasias gástricas no son todas equivalentes. La metaplasia pseudopilórica puede aparecer en gastritis autoinmune del cuerpo; la metaplasia intestinal se asocia al riesgo neoplásico según contexto y extensión. La interpretación del fondo mucoso debe acompañar a la lesión focal: informar solo «adenocarcinoma» en una gastrectomía sin describir gastritis, metaplasia u otros hallazgos relevantes puede perder información etiopatogénica y sindrómica.

En pacientes sometidos a resección endoscópica, MAPS III 2025 define categorías histológicas de riesgo en función de resección en bloque, márgenes, profundidad, diferenciación, ulceración y LVI. Para este tema conviene retener el principio más que convertirlo en una tabla terapéutica: profundidad submucosa, LVI y margen vertical son variables críticas para decidir si una resección endoscópica ha sido curativa. Los puntos de corte terapéuticos deben consultarse en la versión vigente de la guía, no memorizarse sin edición.

17. PÓLIPOS Y LESIONES EPITELIALES GÁSTRICAS NO INVASIVAS

Los pólipos gástricos no constituyen una sola familia. El diagnóstico depende de reconocer si la lesión procede de glándulas fúndicas, epitelio foveolar, glándulas pilóricas o epitelio displásico, y de valorar el fondo mucoso. La localización endoscópica es parte del diagnóstico: un pólipo de glándulas fúndicas en cuerpo/fundus tiene un contexto completamente distinto de una lesión hiperplásica antral sobre gastritis crónica.

Los pólipos de glándulas fúndicas suelen ser lesiones pequeñas, bien delimitadas y de superficie lisa, únicas o múltiples, localizadas en cuerpo y fondo. Histológicamente muestran dilatación quística de glándulas oxínticas revestidas por células parietales, principales y mucosas. La inflamación suele ser mínima. Los casos esporádicos y los asociados a determinados tratamientos tienen un contexto distinto de los asociados a poliposis adenomatosa familiar (PAF); en esta última, la displasia es más relevante y obliga a interpretar la multiplicidad en un marco sindrómico.

El pólipo hiperplásico suele surgir en mucosa con lesión crónica o reactiva. Presenta fovéolas elongadas, tortuosas y quísticamente dilatadas, con lámina propia inflamada y edematosa. Puede erosionarse y mostrar atipia regenerativa. El fondo mucoso debe estudiarse para H. pylori, gastritis autoinmune, metaplasia o gastropatía química. Aunque la mayoría no son neoplásicos, pueden contener focos displásicos, especialmente en lesiones mayores o con cambios morfológicos sospechosos; por ello el muestreo debe ser suficiente.

Los adenomas de glándulas pilóricas y las neoplasias de glándulas oxínticas ilustran cómo la clasificación moderna se aleja de un modelo único. El adenoma pilórico está compuesto por glándulas densamente agrupadas con diferenciación tipo glándula pilórica/mucous neck y puede aparecer sobre mucosa atrófica, incluida la gastritis autoinmune. Las neoplasias de glándulas oxínticas muestran diferenciación hacia células principales, parietales o mucous neck y reciben una definición más afinada en WHO 6.ª. No deben confundirse con pólipos de glándulas fúndicas, que son lesiones fundamentalmente quísticas y no una proliferación neoplásica equivalente.

La nueva WHO 6.ª obliga a estudiar estas lesiones con una lógica basada en tipo de diferenciación, invasión y contexto mucoso. El nombre «adenoma» no se aplica de manera uniforme a toda protrusión displásica. En la práctica, lo más importante es separar hiperplasia no neoplásica, displasia no invasiva y carcinoma, e indicar si existe un síndrome o una gastritis de fondo que modifique el riesgo.

18. ADENOCARCINOMA GÁSTRICO: MORFOLOGÍA Y CLASIFICACIÓN

El adenocarcinoma gástrico no es una única entidad biológica. La WHO Digestive 6.ª edición organiza los carcinomas epiteliales gástricos por morfología e integra cada vez más información molecular, mientras que clasificaciones históricas como Lauren siguen siendo útiles para describir patrones intestinal y difuso. El patrón intestinal forma glándulas de complejidad variable y suele surgir en la secuencia de gastritis crónica-atrofia-metaplasia-displasia. El patrón difuso se caracteriza por células poco cohesivas y puede mostrar células en anillo de sello, con infiltración dispersa de la pared.

El término carcinoma poco cohesivo describe una neoplasia en la que predominan células aisladas o pequeños grupos sin formación glandular organizada. Las células en anillo de sello son un fenotipo dentro de este espectro y se definen por mucina intracitoplasmática que desplaza el núcleo. No todo carcinoma poco cohesivo está formado exclusivamente por células en anillo de sello, y no toda célula vacuolada en una biopsia inflamada es tumoral. Pancitoqueratinas pueden ayudar a demostrar células epiteliales dispersas en casos difíciles, pero la interpretación debe evitar confundir histiocitos o células degeneradas.

Los carcinomas con estroma linfoide prominente tienen especial interés por su asociación con virus de Epstein-Barr (EBV). Histológicamente puede observarse un carcinoma relativamente circunscrito con densos linfocitos intratumorales y estromales. La demostración de EBV se realiza mediante hibridación in situ para EBER, que localiza el virus en las células tumorales. La inmunohistoquímica para LMP1 no es la técnica estándar para definir la categoría. El diagnóstico tiene además interés biológico porque los carcinomas EBV-asociados constituyen un grupo molecular reconocible.

La clasificación molecular de los adenocarcinomas gástricos ha demostrado grupos relacionados con EBV, inestabilidad de microsatélites, alteraciones cromosómicas y fenotipos genómicamente estables. No obstante, el informe rutinario no debe convertirse en una clasificación de investigación si no aporta una decisión clínica. En 2026, la traducción práctica más importante es determinar MMR/MSI, HER2, PD-L1 y CLDN18.2 en los escenarios indicados, porque estos biomarcadores guían tratamiento. El patólogo debe saber qué preguntas clínicas responden y conservar material para ellas.

La macroscopia también orienta. Los tumores exofíticos, ulcerados o infiltrativos pueden tener correlatos histológicos distintos; la linitis plástica corresponde a infiltración difusa de la pared, frecuentemente por carcinoma poco cohesivo, con desmoplasia que engrosa y rigidiza el estómago. Una biopsia superficial puede ser negativa si el tumor infiltra predominantemente planos profundos, de modo que una endoscopia altamente sospechosa con biopsias banales exige reevaluación y nuevo muestreo.

El carcinoma gástrico debe diferenciarse de metástasis —por ejemplo, carcinoma lobulillar mamario o melanoma— y de neoplasias hematolinfoides. La inmunohistoquímica se diseña según clínica y morfología. E-cadherina puede ser anómala en tumores con alteración de CDH1, pero una tinción aislada no diagnostica un síndrome hereditario. Ante carcinoma difuso en paciente joven o con historia familiar, el informe puede señalar la conveniencia de valoración genética conforme a circuitos clínicos, sin inferir una variante germinal solo por la histología.

19. BIOMARCADORES DEL CARCINOMA GASTROESOFÁGICO

La patología del adenocarcinoma gastroesofágico se ha convertido en patología predictiva. El consenso SEOM-SEAP 2025 considera esenciales cuatro biomarcadores en el escenario terapéutico actual: HER2, MMR/MSI, PD-L1 y CLDN18.2. La guía viva de ASCO v2026.1.2, actualizada el 22 de julio de 2026, confirma que estos resultados deben estar disponibles con rapidez para orientar primera línea en enfermedad avanzada. Fuentes: SEOM-SEAP 2025, PMID 40072752; ASCO Living Guideline v2026.1.2, PMID 42607281.

19.1. HER2

HER2 debe evaluarse con el algoritmo específico de adenocarcinoma gastroesofágico, no con las reglas de mama. La guía CAP-ASCP-ASCO vigente recomienda comenzar con inmunohistoquímica. Los casos IHC 3+ se consideran positivos y los 0/1+ negativos; los IHC 2+ son equívocos y requieren ISH para establecer amplificación. La heterogeneidad intratumoral es frecuente, por lo que la selección del bloque y el número de biopsias influyen en la sensibilidad. Fuente: CAP-ASCP-ASCO HER2 GEA guideline; PMID 28129524; CAP current guidelines, consultada 2026.

19.2. MMR/MSI

La evaluación del sistema de reparación de errores de apareamiento puede realizarse con inmunohistoquímica para MLH1, PMS2, MSH2 y MSH6 o mediante una metodología molecular validada para MSI. El consenso SEOM-SEAP 2025 recomienda evaluar MMR/MSI en los nuevos adenocarcinomas gastroesofágicos porque tiene valor predictivo para inmunoterapia y puede plantear implicaciones hereditarias. La interpretación inmunohistoquímica exige controles internos positivos; una «pérdida» sin control interno no es interpretable.

19.3. PD-L1

PD-L1 se interpreta en adenocarcinoma gastroesofágico mediante combined positive score (CPS) en los escenarios y ensayos correspondientes. El consenso SEOM-SEAP 2025 recomienda informar el valor numérico de CPS y evitar reducirlo a «positivo/negativo», porque los umbrales terapéuticos dependen de indicación, fármaco y actualización regulatoria. El clon, plataforma y control deben quedar documentados conforme al sistema validado del laboratorio.

19.4. CLDN18.2

CLDN18.2 se ha convertido en un biomarcador terapéutico real en Europa. La AEMPS/EMA define como candidato al tratamiento con zolbetuximab el adenocarcinoma gástrico o de UGE HER2 negativo, localmente avanzado irresecable o metastásico, con tumor CLDN18.2 positivo. En la ficha técnica europea, positividad significa tinción membranosa por IHQ de intensidad moderada a intensa en ≥75 % de las células tumorales, utilizando el ensayo diagnóstico apropiado o una alternativa validada. Fuentes: EMA autorización 19/09/2024; ficha técnica AEMPS/EMA actualizada 2026.

La interacción entre biomarcadores obliga a abandonar el razonamiento lineal. Un tumor puede ser simultáneamente HER2 positivo y PD-L1 expresor, o mostrar MMR deficiente con otros marcadores. La guía ASCO 2026 actualiza recomendaciones precisamente porque las combinaciones terapéuticas han cambiado. El patólogo no decide el tratamiento, pero debe entregar resultados analíticamente robustos, con denominación exacta del ensayo, suficiente tumor viable y tiempos compatibles con la decisión oncológica.

FGFR2b y otros biomarcadores están en desarrollo o incorporación progresiva, pero el consenso SEOM-SEAP 2025 los sitúa aún por detrás de los cuatro esenciales señalados. En un tema de oposición actualizado conviene mencionarlos como campo emergente sin inventar un algoritmo obligatorio que todavía puede cambiar. La jerarquía es clara: primero los biomarcadores consolidados y regulatoriamente accionables.

20. GIST GÁSTRICO Y OTRAS NEOPLASIAS MESENQUIMALES

El tumor del estroma gastrointestinal (GIST) es la neoplasia mesenquimal más característica del tubo digestivo y el estómago es su localización más frecuente. Morfológicamente puede ser fusocelular, epitelioide o mixto. Las células fusiformes forman fascículos y remolinos; las epitelioides pueden disponerse en nidos o láminas. La necrosis, celularidad, pleomorfismo y actividad mitótica son variables, pero el diagnóstico no se basa solo en «aspecto estromal»: exige integrar morfología con inmunofenotipo y, cuando procede, genética.

La mayoría de GIST expresan KIT (CD117) y DOG1. CD34 es frecuente pero menos específico. Existe un subconjunto de tumores con expresión KIT débil o ausente, por lo que DOG1 es particularmente útil. El diferencial incluye leiomioma/leiomiosarcoma —desmina y h-caldesmon—, schwannoma —S100/SOX10— y otras neoplasias. Un panel razonable se adapta a la morfología y al sitio.

La genética divide GIST en grupos con significado terapéutico. Son frecuentes las alteraciones de KIT y PDGFRA; otros tumores pueden relacionarse con SDH, NF1, BRAF u otras vías. La deficiencia de SDH es especialmente relevante en GIST gástricos de pacientes jóvenes y puede demostrarse por pérdida de expresión de SDHB en inmunohistoquímica con controles internos conservados. Estos tumores tienen una biología diferente de los GIST KIT/PDGFRA mutados.

El riesgo de progresión de GIST se estima con variables como tamaño, actividad mitótica y localización anatómica, además de ruptura tumoral en los sistemas que la incorporan. El protocolo CAP Stomach GIST v4.3.0.0 (2022) recoge tamaño, índice mitótico, histotipo, necrosis, tratamiento previo, márgenes y pTNM, entre otros elementos. El tamaño tumoral se usa en pT de GIST con categorías específicas, distintas del carcinoma gástrico. No mezcles el TNM del adenocarcinoma con el del GIST.

La actividad mitótica debe expresarse sobre un área estandarizada según el protocolo vigente, no mediante el ambiguo «10 campos de gran aumento» si el tamaño del campo no está definido. Esta estandarización es importante porque los microscopios tienen áreas de campo distintas. El patólogo debe buscar mitosis en áreas de mayor actividad y evitar contar apoptosis o núcleos hipercromáticos degenerados como figuras mitóticas.

La ruptura tumoral, espontánea o intraoperatoria, tiene gran impacto pronóstico y debe documentarse si se conoce. Las metástasis ganglionares son poco habituales en los GIST convencionales, de modo que la linfadenectomía sistemática no tiene el mismo papel que en el adenocarcinoma. Sin embargo, determinados subgrupos —incluidos algunos GIST SDH-deficientes— pueden mostrar patrones clínicos distintos, otro motivo para no tratar GIST como una entidad homogénea.

21. NEOPLASIAS NEUROENDOCRINAS GÁSTRICAS

Las neoplasias neuroendocrinas gástricas requieren separar tumores neuroendocrinos bien diferenciados (NET) de carcinomas neuroendocrinos (NEC). La WHO Digestive 6.ª edición mantiene una organización neuroendocrina armonizada en un capítulo específico. En los NET, el grado se basa en proliferación, evaluando mitosis y Ki-67 conforme a los criterios WHO vigentes; el NEC, en cambio, es una neoplasia poco diferenciada de alto grado, de células pequeñas o grandes.

La clínica y el fondo mucoso ayudan a clasificar los NET gástricos. Los tumores asociados a gastritis autoinmune e hipergastrinemia surgen sobre mucosa oxíntica atrófica con hiperplasia de células ECL y suelen ser múltiples y pequeños. Otro grupo se asocia a hipergastrinemia por síndrome de Zollinger-Ellison/MEN1. Los NET gástricos esporádicos sin hipergastrinemia tienen un contexto diferente y pueden comportarse de forma más agresiva. Esta clasificación clinicopatológica no debe deducirse solo de la morfología del nódulo: se necesita conocer gastrina, enfermedad de fondo y distribución.

Histológicamente, los NET forman nidos, trabéculas o estructuras organoides de células relativamente monomorfas con cromatina finamente granular. Expresan synaptophysin, chromogranin A e INSM1. Ki-67 se valora en áreas de máxima proliferación y debe expresarse de forma reproducible. La gradación exacta debe seguir la tabla WHO vigente y no una cifra recordada de una edición anterior, porque el proyecto exige que todo punto de corte se feche.

El carcinoma neuroendocrino presenta atipia marcada, necrosis y actividad proliferativa alta. Puede coexistir con componente no neuroendocrino, formando neoplasias mixtas según criterios WHO. En biopsias pequeñas, un carcinoma gástrico poco diferenciado puede expresar focalmente marcadores neuroendocrinos; una expresión focal aislada no basta para definir NEC. La morfología y la extensión del componente neuroendocrino son esenciales.

El informe debe registrar tipo, grado cuando proceda, tamaño, profundidad, LVI, márgenes y ganglios según el protocolo específico para neoplasias neuroendocrinas gástricas. No se debe usar la plantilla de adenocarcinoma gástrico por comodidad. CAP mantiene protocolos diferenciados porque los sistemas de pTNM y factores pronósticos no son idénticos.

22. LINFOMAS GÁSTRICOS Y LESIÓN LINFOEPITELIAL

El estómago es una localización clásica de linfoma extranodal de la zona marginal de tejido linfoide asociado a mucosas (MALT). El vínculo etiopatogénico con H. pylori demuestra cómo una inflamación crónica puede generar tejido linfoide adquirido y, en un subconjunto, una proliferación clonal. Histológicamente se observan linfocitos B de pequeño tamaño, células de aspecto centrocitoide, plasmocitosis variable y lesiones linfoepiteliales, en las que células neoplásicas infiltran y destruyen glándulas.

Una gastritis por H. pylori puede contener agregados y folículos linfoides prominentes sin ser linfoma. La distinción se basa en arquitectura, monotonía, distribución, lesiones linfoepiteliales, inmunofenotipo y, en casos seleccionados, estudios de clonabilidad o genética. El diagnóstico no debe basarse en una única glándula infiltrada por linfocitos. La correlación con endoscopia y el muestreo de múltiples áreas aumenta la capacidad de diferenciar infiltrado reactivo de neoplasia.

El MALT gástrico suele expresar marcadores B como CD20/PAX5 y carecer de los perfiles que definen otras neoplasias B. El panel diferencial puede incluir CD5, CD10, BCL6, cyclin D1, SOX11 y otros marcadores según morfología. No existe un «panel universal MALT»: primero se decide qué linfomas deben excluirse. La demostración de determinadas alteraciones genéticas puede tener valor en casos seleccionados, incluido su potencial para predecir menor dependencia de H. pylori, pero el estudio debe ajustarse a la práctica vigente del laboratorio.

El linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) puede aparecer de novo o en relación con un componente MALT. Muestra células grandes, destrucción arquitectural y alta proliferación. El diagnóstico y subclasificación siguen las clasificaciones hematolinfoides vigentes, no una clasificación digestiva simplificada. La biopsia gástrica debe proporcionar material suficiente para inmunofenotipo y, cuando sea necesario, FISH u otros estudios.

El antecedente de H. pylori importa porque la erradicación puede inducir regresión en muchos linfomas MALT dependientes del estímulo antigénico. El patólogo debe documentar el microorganismo cuando sea visible o recomendar una técnica adicional si la sospecha clínica lo justifica. Una biopsia posterior al tratamiento puede mostrar infiltrado residual difícil de interpretar; comparar con material previo y evaluar evolución arquitectural ayuda a evitar tanto falso positivo como falsa sensación de curación.

23. ESTÓMAGO: ESTADIFICACIÓN, TALLADO E INFORME SINÓPTICO

El protocolo CAP Stomach v4.4.0.0, marzo de 2023 utiliza AJCC/UICC 8.ª edición para carcinoma gástrico. La secuencia pT es anatómica: pT1a invade lámina propia o muscular de la mucosa; pT1b, submucosa; pT2, muscular propia; pT3, tejido conjuntivo subseroso sin invadir peritoneo visceral; pT4a, serosa/peritoneo visceral; y pT4b, estructuras adyacentes. Esta secuencia debe dominarse visualizando las capas de la pared gástrica.

La categoría ganglionar es numérica: pN1: 1-2 ganglios, pN2: 3-6, pN3a: 7-15 y pN3b: 16 o más. CAP indica que en gastrectomías deben extraerse y evaluarse patológicamente al menos 16 ganglios regionales. Fuente: CAP Stomach v4.4.0.0, 2023. Este punto es especialmente importante porque un recuento ganglionar insuficiente puede limitar la precisión del estadio.

El tallado debe documentar epicentro, tamaño, relación con UGE y píloro, profundidad aparente, serosa, márgenes y ganglios. La superficie serosa debe inspeccionarse y muestrearse en las zonas de mayor sospecha de penetración tumoral. En linitis plástica, el tumor puede ser difuso y poco visible; el muestreo tiene que abarcar pared engrosada y límites, no solo una úlcera dominante.

Los márgenes dependen del tipo de gastrectomía e incluyen proximal, distal y otros márgenes quirúrgicos cuando existan. En tumores de UGE, la regla del punto medio determina si el protocolo aplicable es esofágico o gástrico. Esta decisión debe quedar resuelta con la macroscopia y datos endoscópicos, porque una misma lesión no puede recibir simultáneamente dos pTNM distintos.

El informe debe incluir histotipo, grado cuando aplique, extensión, LVI, PNI si corresponde, márgenes, ganglios y tratamiento previo. Tras neoadyuvancia se añade evaluación de respuesta tumoral. La regresión puede ser heterogénea; el lecho debe muestrearse ampliamente y distinguir mucina acelular, fibrosis y células tumorales viables. Un foco microscópico residual puede cambiar la categoría de respuesta aunque el volumen tumoral sea mínimo.

Los biomarcadores no siempre forman parte del mismo documento sinóptico de resección, pero deben estar integrados en el circuito diagnóstico. Si la enfermedad avanzada requiere HER2, MMR/MSI, PD-L1 o CLDN18.2, el laboratorio debe poder rastrear qué bloque se utilizó, qué ensayo, qué controles y qué resultado. La trazabilidad molecular es hoy parte de la calidad del informe oncológico.

24. CLAVES DE EXAMEN Y MAPA CONCEPTUAL

El SAS ha preguntado este tema con un patrón muy reconocible: toma una entidad y selecciona el dato que la separa de su competidor. En Barrett pregunta por células caliciformes y riesgo según longitud; en EoE por el umbral eosinofílico; en carcinoma escamoso esofágico por p63; en gastritis por H. pylori por su relación con adenocarcinoma y linfoma; en pólipos fúndicos por localización y asociación con PAF; en adenocarcinoma gástrico con estroma linfoide por EBV; y en GIST joven sin mutaciones habituales por SDH. No son preguntas de listas interminables: son preguntas de discriminantes.

24.1. Trampas de redacción

«Exclusivamente», «siempre», «nunca» son palabras de alarma. La periodontitis no depende exclusivamente de higiene; un carcinoma escamoso no tiene una única localización; CD117 no es exclusivo de GIST; p16 no equivale siempre a HPV causal; y una biopsia sin H. pylori visible no excluye infección si el muestreo o tratamiento reduce la carga. El examen explota estos absolutos porque obligan a razonar.

No mezcles órganos contiguos. Oral y orofaringe tienen marcos HPV y pTNM diferentes. Esófago y estómago comparten UGE, pero la regla de los 2 cm decide el sistema. Barrett es esófago tubular; metaplasia intestinal del cardias no debe etiquetarse automáticamente como Barrett. Estos límites anatómicos son más rentables que memorizar paneles indiscriminados.

No mezcles edición. El cambio más importante de este tema en agosto de 2026 es WHO Digestive 6.ª edición. Si una fuente de 2019 o 2022 describe una taxonomía digestiva, puede seguir siendo útil para mecanismos y morfología, pero la nomenclatura final debe contrastarse con WHO 6.ª. En cavidad oral, la referencia sigue siendo WHO Head and Neck 5.ª edición, volumen 9, 2024.

24.2. Perlas oficiales SAS verificadas

• 2018 P66 (B): carcinoma escamoso esofágico suele expresar p63.
• 2018 P67 (B): Barrett: epitelio columnar especializado con células caliciformes en esófago distal.
• 2021 P63 (A): EoE: mínimo 15 eosinófilos/campo de gran aumento.
• 2021 P89 (C): adenocarcinoma gástrico con estroma linfoide asociado a EBV.
• 2021 P98 (B): NET esofágico bien diferenciado con proliferación intermedia del caso planteado = G2.
• 2022 P50 (D): pólipos de glándulas fúndicas: cuerpo/fundus, lisos, inflamación escasa y displasia posible en PAF.
• 2022 P83 (D, opción incorrecta): H. pylori sí se asocia a adenocarcinoma y linfoma gástrico.
• 2022 P84 (B, opción errónea): el Barrett largo no tiene menor riesgo que el corto.
• 2025 P65 (C): Gorlin clínico → queratoquiste odontogénico.
• 2025 P66 (B, opción falsa): periodontitis no se asocia exclusivamente a mala higiene.
• 2025 P67 (B): GIST gástrico joven sin KIT/PDGFRA/BRAF/NF1 → deficiencia SDH.

25. REFERENCIAS Y VIGENCIA DE FUENTES

Vigencia de fuentes · corte agosto de 2026

• Cavidad oral: WHO Head and Neck Tumours 5.ª edición, Vol. 9, 2024; CAP Oral Cavity v4.3.0.0, abril 2026; AJCC/UICC 8 en el protocolo CAP vigente.
• Esófago y estómago: WHO Digestive System Tumours 6.ª edición, Vol. 1, 2026. Esta edición sustituye como marco taxonómico a la 5.ª para los órganos digestivos del tema.
• Esófago: CAP v4.2.0.1 (2022), AJCC/UICC 8; ACG Barrett 2022; ACG EoE 2025.
• Estómago: CAP v4.4.0.0 (2023), AJCC/UICC 8; MAPS III 2025; Maastricht VI 2022.
• GIST: CAP GIST gástrico v4.3.0.0 (2022); taxonomía digestiva revisada bajo WHO 6.ª 2026.
• Biomarcadores: SEOM-SEAP 2025; CAP/ASCP/ASCO HER2 sigue vigente en CAP 2026; ASCO living guideline v2026.1.2; EMA/AEMPS zolbetuximab actualizada en 2026.