1. INTRODUCCIÓN: EL HÍGADO COMO ÓRGANO DE PATRONES Y LA EDICIÓN QUE MANDA

La patología hepática obliga a trabajar de una manera distinta a la de muchos órganos sólidos. En una biopsia pequeña, el diagnóstico rara vez depende de una sola célula «característica»; depende de reconocer cómo se distribuye la lesión dentro del lobulillo y del espacio porta, qué compartimento está afectado, qué tipo de inflamación aparece, si existe colestasis, esteatosis, daño ductal, lesión vascular o fibrosis y, finalmente, si el patrón encaja con el contexto clínico. En una resección tumoral ocurre algo parecido: antes de pedir una batería inmunohistoquímica hay que decidir si la lesión parece hepatocelular, biliar, vascular, mesenquimal o metastásica.

En agosto de 2026 hay además una actualización clasificatoria que no puedes ignorar. La WHO Classification of Tumours: Digestive System Tumours, 6.ª edición, volumen 1, 2026, se publicó en formato impreso el 29 de julio de 2026 y sustituye para los tumores hepáticos al marco de la 5.ª edición. Es la primera entrega de la sexta edición de los Blue Books y revisa criterios diagnósticos, códigos ICD-O-4 y taxonomía. [Fuente: WHO Classification of Tumours Editorial Board, Digestive System Tumours, 6.ª ed., vol. 1, 2026; IARC, publicación 29/07/2026.]

El tema se organiza con una regla práctica: primero patrón, después etiología; primero morfología, después marcador. En enfermedad no neoplásica, la biopsia aporta una fotografía espacial de un proceso dinámico y debe integrarse con serología, bioquímica, imagen, fármacos y evolución. En neoplasia, la arquitectura y el contexto del hígado no tumoral ayudan a distinguir lesiones benignas, precursores y carcinomas, y orientan qué técnicas complementarias tienen valor real.

También conviene separar tres planos que el examen puede mezclar. La citología es útil para tipificar muchas lesiones focales y para obtener material para bloque celular y estudios moleculares, pero no siempre permite valorar invasión. La histología demuestra arquitectura, invasión estromal o vascular, relación con estructuras portales y patrón del hígado de fondo. El informe oncológico, por último, debe traducir esa información a un lenguaje reproducible mediante protocolos sin ópticos y estadificación vigente.

2. ARQUITECTURA NORMAL, ZONACIÓN Y MUESTRA DIAGNÓSTICA

La unidad morfofuncional clásica es el lobulillo, centrado por la vena central y limitado por espacios porta que contienen ramas de vena porta, arteria hepática y conductos biliares. Para interpretar daño metabólico o tóxico es especialmente útil el concepto de acino hepático, que organiza el parénquima por gradientes de oxígeno y nutrientes. La zona 1 es periportal; la zona 3, centrolobulillar o pericentral, recibe sangre con menor tensión de oxígeno y presenta un repertorio enzimático que la hace especialmente vulnerable a determinadas agresiones tóxicas y a la hipoxia.

El hepatocito se dispone en placas en relación estrecha con sinusoides tapizados por endotelio fenestrado. En el espacio de Disse se sitúan las células estrelladas hepáticas, fundamentales en la fibrogénesis cuando se activan y adquieren un fenotipo productor de matriz. Las células de Kupffer forman parte del sistema macrofágico residente. Los canalículos biliares no poseen pared propia: son espacios formados entre hepatocitos adyacentes y drenan hacia los canales de Hering y el árbol biliar. Esta organización explica por qué una reacción ductular periférica puede ser un marcador sensible de lesión colestática o regenerativa sin equivaler por sí sola a enfermedad primaria del conducto.

La calidad de la biopsia condiciona el diagnóstico. Una muestra escasa puede infraestimar fibrosis, no contener un tracto portal con la lesión ductal relevante o no representar una lesión focal heterogénea. Por eso el patólogo debe informar limitaciones de representatividad cuando sean significativas. En enfermedad difusa, la biopsia con aguja se orienta a patrón, actividad y estadio cuando estos parámetros son clínicamente necesarios; en una masa, la estrategia es obtener tejido viable de la lesión y, cuando sea posible, parénquima no tumoral que permita conocer el terreno sobre el que aparece.

3. PATRONES HISTOLÓGICOS BÁSICOS Y TINCIONES AUXILIARES

La forma más rentable de estudiar hepatopatología no neoplásica es organizarla por patrones de lesión. Un patrón no es una etiología: es la respuesta del hígado a una agresión. El mismo fármaco puede producir varios patrones y, a la inversa, un patrón de hepatitis de interfase puede aparecer en hepatitis autoinmune, viral o por fármacos. El trabajo del patólogo consiste en reducir el diferencial a partir de la distribución, la composición celular y los cambios acompañantes.

La hematoxilina-eosina sigue siendo la técnica central. El tricrómico ayuda a cartografiar fibrosis; la reticulina evalúa la trama de placas hepatocitarias y es especialmente útil en lesiones hepatocelulares; PAS y PAS-diastasa ayudan a identificar material intracitoplasmático y globos de alfa-1-antitripsina; Perls demuestra hierro; tinciones para cobre o proteína asociada a cobre pueden apoyar trastornos colestáticos o de metabolismo del cobre. Ninguna tinción debe interpretarse fuera de su distribución: hierro predominantemente hepatocitario y hierro reticuloendotelial no significan lo mismo.

El concepto de actividad debe distinguirse del de estadio. La actividad describe cuánto daño inflamatorio o hepatocitario está ocurriendo; el estadio, cuánto remodelado fibroso se ha acumulado. Una hepatopatía puede tener poca actividad en una biopsia y estar ya en cirrosis. De ahí que expresiones como «hepatitis leve» no deban inducir a concluir «enfermedad poco avanzada».

4. HEPATITIS VÍRICAS: PATRONES AGUDOS Y CRÓNICOS

Las hepatitis víricas comparten mecanismos de lesión mediados en gran medida por la respuesta inmunitaria del huésped, pero no producen una histología idéntica ni patognomónica. En una hepatitis aguda pueden observarse desorganización lobulillar, hepatocitos apoptóticos, inflamación lobulillar y grados variables de colestasis. En formas intensas puede existir necrosis confluente o pérdida extensa de parénquima. La biopsia, cuando se realiza, debe describir el patrón y excluir alternativas; la etiología se establece integrando serología y técnicas virológicas.

En hepatitis crónica la arquitectura portal e interfaz cobra mayor importancia. La hepatitis de interfase describe inflamación que atraviesa la placa limitante y lesiona hepatocitos periportales. La inflamación portal puede acompañarse de focos lobulillares y, con el tiempo, de fibrosis portal, septos y remodelado nodular. Estos hallazgos no permiten por sí solos distinguir hepatitis B, hepatitis C, hepatitis autoinmune o determinadas lesiones por fármacos.

La hepatitis B puede mostrar hepatocitos con citoplasma finamente granular por acumulación de HBsAg; la demostración inmunohistoquímica de antígenos víricos puede ser útil en contextos seleccionados, pero la carga viral y el estado replicativo se evalúan por métodos clínicos y moleculares. En hepatitis C se han descrito agregados linfoides portales, cambios ductales y esteatosis en determinados contextos, pero tampoco constituyen una firma exclusiva.

Desde el punto de vista de oposición, lo importante es reconocer la secuencia lesión crónica → fibrosis → cirrosis → riesgo de carcinoma hepatocelular sin convertirla en un destino inevitable. La carcinogénesis depende del agente, del grado de fibrosis, de factores metabólicos y de mecanismos moleculares específicos. El patólogo debe evaluar además el hígado no tumoral de una resección por HCC, porque la etiología y el grado de fibrosis aportan contexto pronóstico y explican el terreno de carcinogénesis.

Las hepatitis virales también pueden generar patrones colestáticos, granulomatosos o de hepatitis aguda grave. Por ello, cuando la información clínica sea incompleta, el informe anatomopatológico debe preferir una formulación descriptiva —por ejemplo, «hepatitis lobulillar con apoptosis y colestasis»— y proponer un diferencial razonado antes que adjudicar un virus concreto únicamente por morfología.

5. HEPATITIS AUTOINMUNE Y LESIÓN HEPÁTICA POR FÁRMACOS

La hepatitis autoinmune representa uno de los mejores ejemplos de diagnóstico integrado. El patrón histológico típico incluye hepatitis de interfase y un infiltrado portal que puede ser rico en células plasmáticas, con actividad lobulillar variable. Sin embargo, las células plasmáticas no son obligatorias ni específicas, y la morfología debe integrarse con autoanticuerpos, IgG y exclusión de etiologías alternativas. En formas agudas puede predominar la lesión lobulillar y centrolobulillar, lo que recuerda que el «patrón clásico» no aparece siempre completo.

La lesión hepática inducida por fármacos o productos herbales (DILI) es el gran imitador. Puede producir hepatitis aguda, patrón colestático, patrón mixto hepatocelular-colestático, esteatohepatitis, lesión sinusoidal, granulomas, ductopenia o incluso un fenotipo que imite hepatitis autoinmune. El diagnóstico anatomopatológico, por tanto, rara vez es «DILI» sin más: el informe debe describir el patrón y señalar si es compatible con una lesión medicamentosa en el contexto apropiado.

En DILI es especialmente peligrosa la tentación de inferir causalidad a partir de eosinófilos. Los eosinófilos pueden acompañar algunas reacciones farmacológicas, pero aparecen en otros procesos y su ausencia no excluye un fármaco. De igual modo, la necrosis centrolobulillar puede ser tóxica, isquémica, autoinmune o parte de otras hepatitis agudas.

El objetivo final del informe es comunicar qué patrón se observa, si hay fibrosis y qué hallazgos apoyan o contradicen las principales hipótesis. Esta formulación es más útil para el clínico y protege frente a la falsa precisión diagnóstica de una biopsia que, por sí sola, no puede demostrar causalidad farmacológica.

6. HEPATOPATÍA RELACIONADA CON EL ALCOHOL

La hepatopatía relacionada con el alcohol comprende un espectro que incluye esteatosis, esteatohepatitis, fibrosis y cirrosis. La esteatosis macrovesicular es el cambio graso predominante: grandes vacuolas desplazan el núcleo hepatocitario, aunque puede coexistir componente microvesicular. La lesión suele ser más evidente inicialmente en zona 3, donde confluyen vulnerabilidad metabólica e hipoxia relativa.

La esteatohepatitis alcohólica añade balonización hepatocitaria, inflamación —con frecuencia neutrofílica— y daño citoplasmático que puede incluir cuerpos de Mallory-Denk. Estos agregados de filamentos intermedios y proteínas asociadas no son exclusivos del alcohol: pueden aparecer en esteatohepatitis metabólica y otras hepatopatías. La fibrosis típica comienza de manera pericelular y perisinusoidal, especialmente centrolobulillar, y puede extenderse formando septos y cirrosis.

La biopsia no permite calcular cuánto alcohol ha consumido una persona. Tampoco existe un hallazgo microscópico exclusivo que distinga con certeza una esteatohepatitis alcohólica de una metabólica cuando ambas comparten balonización, inflamación y fibrosis pericelular. El contexto clínico es imprescindible, y ambas causas pueden coexistir.

Macroscópicamente, el hígado esteatósico puede estar aumentado de tamaño y adquirir coloración amarillenta y consistencia grasa; en enfermedad terminal predomina el remodelado cirrótico. Para la oposición conviene no confundir el aspecto macroscópico de la esteatosis con el de una cirrosis avanzada, ni asumir que toda hepatopatía alcohólica pasa por una secuencia lineal idéntica en todos los pacientes.

7. ENFERMEDAD HEPÁTICA ESTEATÓSICA METABÓLICA: MASLD Y MASH

La nomenclatura internacional cambió en 2023 y las guías europeas consolidadas en 2024 utilizan MASLD (metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease) y MASH (metabolic dysfunction-associated steatohepatitis) en lugar de NAFLD/NASH. La definición clínica de MASLD exige enfermedad hepática esteatósica en asociación con al menos un factor cardiometabólico y dentro del marco etiológico establecido por el consenso. Para el patólogo, el cambio terminológico no altera la necesidad de describir con precisión la morfología. [Fuente: EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines on MASLD, 2024.]

La esteatosis suele ser macrovesicular y puede adoptar distribución zonal. La esteatohepatitis se reconoce por la combinación de esteatosis, balonización hepatocitaria e inflamación lobulillar en el contexto apropiado. La fibrosis inicial suele ser perisinusoidal/pericelular en zona 3 y, con progresión, puede hacerse portal, formar puentes y culminar en cirrosis. En fases avanzadas la grasa puede disminuir, de manera que una cirrosis metabólica no necesita conservar una esteatosis llamativa.

La balonización es una lesión hepatocitaria, no una simple vacuolización grasa. Los hepatocitos balonizados están aumentados, con citoplasma rarefacto y alteraciones del citoesqueleto. Los cuerpos de Mallory-Denk pueden acompañarla, pero no son obligatorios. La reacción ductular y la inflamación portal pueden aumentar con la progresión de fibrosis.

En una biopsia el patólogo debe separar grado de actividad de estadio de fibrosis. Los sistemas semicuantitativos son herramientas de comunicación y deben identificarse por nombre y versión cuando se usan. No es correcto mezclar puntuaciones de distintos sistemas ni convertir una puntuación de actividad en una escala pronóstica universal.

La relación con neoplasia es doble. MASLD/MASH constituye un terreno de fibrosis y carcinogénesis hepatocelular, pero algunos HCC aparecen sin cirrosis establecida. Además, la WHO reconoce un subtipo steatohepatitic HCC cuyo tumor reproduce rasgos de esteatohepatitis; el subtipo tumoral no debe inferirse únicamente porque el hígado no neoplásico muestre MASH.

8. COLESTASIS Y COLANGIOPATÍAS: PBC, PSC Y ATRESIA BILIAR

La colestasis puede ser hepatocitaria o canalicular y acompañarse de reacción ductular, edema portal y cambios secundarios. La primera tarea es decidir si el patrón sugiere obstrucción de gran vía, lesión de pequeños conductos, toxicidad o un proceso sistémico. La biopsia no sustituye a la colangiografía cuando la pregunta es una estenosis de gran vía.

La colangitis biliar primaria (PBC) es una enfermedad de pequeños conductos intrahepáticos. La lesión florida del conducto —inflamación portal centrada en un conducto interlobulillar con daño epitelial— es característica cuando está presente, y pueden aparecer granulomas. Con progresión se pierde el árbol ductal, aparece reacción ductular y finalmente fibrosis y cirrosis. La distribución es parcheada, de modo que una biopsia pequeña puede no contener la lesión «de libro».

La colangitis esclerosante primaria (PSC) afecta conductos intra y extrahepáticos y se diagnostica principalmente mediante la visualización del árbol biliar en el contexto clínico adecuado. Histológicamente puede observarse fibrosis periductal concéntrica, pérdida ductal y cambios colestáticos, pero la lesión clásica no aparece en todos los cortes. La asociación inflamatoria intestinal es fuerte, especialmente con colitis ulcerosa, y existe riesgo aumentado de colangiocarcinoma.

La atresia biliar es una colangiopatía obstructiva de la infancia. La biopsia puede mostrar proliferación ductular, tapones biliares, edema y fibrosis portal, pero su interpretación exige correlación con edad, imagen y cirugía. En muestras de la vía biliar, la obliteración fibrosa del lumen es un hallazgo directo de la lesión.

En colangiopatías crónicas puede acumularse cobre o proteína asociada a cobre en hepatocitos periportales. Este hallazgo apoya cronicidad colestática, pero no diagnostica por sí solo enfermedad de Wilson. La distribución y el contexto clínico impiden confundir un marcador de colestasis prolongada con un trastorno primario del metabolismo del cobre.

9. ENFERMEDADES METABÓLICAS Y GENÉTICAS: HIERRO, COBRE Y A1AT

Las enfermedades por depósito son un capítulo en el que la distribución importa tanto como la cantidad. En sobrecarga primaria de hierro, el depósito comienza preferentemente en hepatocitos y puede mostrar gradiente zonal; en sobrecarga secundaria vinculada a transfusiones o hemólisis, el sistema reticuloendotelial puede estar más implicado. La tinción de Perls demuestra hierro férrico y permite evaluar compartimentos, pero la cuantificación clínica y el diagnóstico etiológico requieren datos bioquímicos y genéticos.

En la enfermedad de Wilson, el cobre puede ser difícil de demostrar de forma uniforme. Las tinciones histoquímicas para cobre o proteína asociada a cobre tienen sensibilidad limitada y dependen de la fase. El espectro morfológico incluye esteatosis, hepatitis, necrosis, fibrosis y cirrosis; por ello, una biopsia no «parece Wilson» de una sola manera. La medición cuantitativa de cobre tisular y el estudio de ATP7B se interpretan en el contexto clínico correspondiente.

La deficiencia de alfa-1-antitripsina produce retención hepatocitaria de proteína anómala. Los globos citoplasmáticos PAS positivos y resistentes a diastasa, especialmente periportales, son una pista clásica; la inmunohistoquímica para A1AT puede apoyarla. Sin embargo, el diagnóstico final requiere correlación fenotípica/genotípica, y la ausencia de globos llamativos en una biopsia pequeña no excluye la enfermedad.

Existen otras hepatopatías metabólicas y hereditarias, pero para el examen la clave metodológica es la misma: no convertir una tinción especial en diagnóstico etiológico sin comprobar que el patrón de depósito y los datos clínicos sean coherentes. La biopsia puede descubrir una enfermedad insospechada, pero su fuerza está en demostrar la lesión tisular y orientar la prueba confirmatoria adecuada.

10. PATOLOGÍA VASCULAR, CONGESTIÓN Y LESIÓN SINUSOIDAL

La doble irrigación hepática y la organización sinusoidal generan patrones vasculares característicos. En la congestión pasiva crónica por insuficiencia cardiaca derecha predominan dilatación y congestión sinusoidal centrolobulillar, atrofia o necrosis de hepatocitos de zona 3 y, con persistencia, fibrosis centrolobulillar que puede conectarse entre venas centrales. Macroscópicamente, la alternancia de áreas congestionadas y más pálidas origina el aspecto clásico de «hígado en nuez moscada».

La obstrucción del flujo venoso de salida puede localizarse en vénulas centrales, venas hepáticas o vena cava. El síndrome de Budd-Chiari implica obstrucción de venas hepáticas de mayor calibre y produce congestión, necrosis y remodelado que dependen de duración y distribución. La enfermedad venooclusiva/síndrome de obstrucción sinusoidal afecta preferentemente sinusoides y vénulas terminales y puede aparecer tras determinados regímenes terapéuticos o trasplante.

La lesión sinusoidal por fármacos puede producir dilatación, peliosis o hiperplasia nodular regenerativa. La hiperplasia nodular regenerativa se caracteriza por transformación nodular del parénquima sin la fibrosis septal que define cirrosis; la reticulina es especialmente útil para demostrar alternancia de placas atróficas y regenerativas. Confundirla con cirrosis tiene consecuencias clínicas porque ambas pueden causar hipertensión portal por mecanismos distintos.

La peliosis hepática consiste en espacios llenos de sangre dentro del parénquima y puede asociarse a fármacos, enfermedades sistémicas o neoplasias. No debe confundirse con un tumor vascular por el mero aspecto hemorrágico; la relación con endotelio y arquitectura residual ayuda a resolver el diferencial.

En la isquemia sistémica, la zona 3 es especialmente vulnerable y puede aparecer necrosis centrolobulillar. En un contexto de shock, la morfología es compatible con lesión hipóxico-isquémica, pero no identifica por sí sola la causa hemodinámica. La distribución de necrosis debe correlacionarse con hipotensión, trombosis, sepsis, insuficiencia cardiaca y tóxicos.

11. GRANULOMAS, INFECCIONES Y OTROS DEPÓSITOS

El granuloma hepático es un patrón de reacción, no un diagnóstico. Debe describirse su localización, composición y presencia de necrosis, y buscar microorganismos cuando el contexto lo exige. Los diferenciales incluyen infecciones micobacterianas y fúngicas, PBC, sarcoidosis, fármacos y fiebre Q, entre otros. La ausencia de microorganismos en tinciones especiales no excluye infección cuando la carga es baja, y el diagnóstico puede requerir cultivo, PCR o serología.

En sarcoidosis suelen observarse granulomas epitelioides bien formados y relativamente poco inflamados, pero el diagnóstico requiere excluir infección y otras causas. En PBC los granulomas pueden acompañar a la lesión ductal. Los granulomas inducidos por fármacos pueden contener eosinófilos, pero esta asociación no es suficientemente específica para atribuir causalidad por sí sola.

El amiloide hepático se deposita extracelularmente y puede ocupar espacios sinusoidales o paredes vasculares. La confirmación clásica se realiza con rojo Congo y birrefringencia característica bajo luz polarizada; después, el problema relevante es tipificar la proteína amiloide mediante métodos validados. Un depósito abundante puede comprimir placas hepatocitarias, pero la morfología no permite conocer automáticamente el precursor proteico.

Otros depósitos y pigmentos —lipofuscina, bilis, hierro, cobre, material farmacológico— deben distinguirse mediante su color, localización y técnicas auxiliares. En hepatopatología la pregunta «¿qué hay depositado?» solo es la mitad del problema; la segunda mitad es «¿por qué está ahí y en qué compartimento?». Esa segunda pregunta es la que evita diagnosticar una enfermedad metabólica a partir de un pigmento inespecífico.

Las infecciones pueden además producir abscesos, microabscesos, colangitis o hepatitis lobulillar sin granulomas. El patólogo debe adaptar el estudio microbiológico a la morfología y al estado inmunitario. En un paciente inmunodeprimido, una reacción inflamatoria escasa no excluye una infección grave.

12. FIBROSIS, CIRROSIS Y NÓDULOS PRECURSORES

La fibrosis hepática es la consecuencia de activación sostenida de programas reparadores y depósito de matriz extracelular. Su distribución conserva memoria de la agresión: fibrosis pericelular centrolobulillar en esteatohepatitis, fibrosis portal y periportal en muchas hepatitis y colangiopatías, o fibrosis centrolobulillar en obstrucción venosa de salida. Con el avance aparecen septos, puenteado y remodelado nodular.

La cirrosis es un proceso difuso caracterizado por fibrosis y nódulos regenerativos que distorsionan la arquitectura. No es una simple «fibrosis grado alto»: implica reorganización vascular y parenquimatosa. El patrón micronodular o macronodular puede variar con etiología y tiempo y no debe utilizarse como sustituto de una investigación etiológica.

En hígados con riesgo de HCC pueden aparecer nódulos regenerativos y nódulos displásicos de bajo o alto grado. El gran problema es separar un nódulo displásico de alto grado de un HCC muy bien diferenciado. La evidencia histológica de invasión estromal —células neoplásicas que invaden el estroma portal o septal sin conservar el patrón benigno de interfase— sigue siendo una de las claves más robustas del carcinoma temprano. [Fuente: International Consensus Group for Hepatocellular Neoplasia, 2009, PMID 19177576.]

La arquitectura puede mostrar aumento de densidad celular, irregularidad de placas, pseudoglandulas, arterias no acompañadas, pérdida de tractos portales intralesionales y cambios de reticulina. Ningún hallazgo aislado resuelve todos los casos. En biopsias muy pequeñas, la integración de morfología, reticulina e inmunohistoquímica es más segura que una regla binaria.

La cirrosis además cambia la probabilidad pretest de las lesiones focales. Una masa hepatocelular en un hígado cirrótico se interpreta en un marco distinto al de una mujer joven con hígado no cirrótico y una lesión compatible con adenoma. El contexto del parénquima de fondo debe figurar en el razonamiento diagnóstico.

13. LESIONES HEPATOCELULARES BENIGNAS: FNH Y ADENOMA HEPATOCELULAR

La hiperplasia nodular focal (FNH) es una lesión hiperplásica relacionada con una respuesta a alteraciones vasculares y no una neoplasia hepatocelular clonal típica. Histológicamente suele mostrar arquitectura nodular, septos fibrosos, arterias de pared gruesa y reacción ductular. La glutamina sintetasa muestra un patrón característico de distribución «en mapa» en los casos típicos, mientras que la beta-catenina mantiene localización membranosa y no debe interpretarse como activación nuclear. La biopsia puede ser problemática si solo representa una zona periférica.

El adenoma hepatocelular (HCA) sí es una neoplasia y la WHO 6.ª edición de 2026 consolida una clasificación morfomolecular. Reconoce HCA inactivado para HNF1A, HCA inflamatorio, HCA activado por beta-catenina, HCA inflamatorio activado por beta-catenina y el nuevo HCA relacionado con sonic hedgehog (SHH-HCA). [Fuente: WHO Digestive System Tumours, 6.ª ed., 2026; Arends et al., 2026.]

La revisión de cambios de la WHO 6.ª señala que SHH-HCA representa aproximadamente 5–10% de los HCA y suele derivar de pequeñas deleciones somáticas que fusionan el promotor de INHBE con GLI1. Se asocia a riesgo elevado de hemorragia y, en la evidencia que sustentó la clasificación, no muestra un riesgo significativo de transformación maligna comparable al de los subgrupos beta-catenina activados. [Fuente: Arends et al., Histopathology 2026.]

En la práctica, el diagnóstico de HCA no se hace con un único anticuerpo. La morfología y un panel dirigido permiten subtipificar, y el estudio molecular puede resolver casos discordantes. La principal frontera peligrosa es HCA frente a HCC bien diferenciado, especialmente en lesiones con activación de beta-catenina, atipia o arquitectura compleja. El informe debe evitar términos tranquilizadores si la muestra no permite excluir malignidad.

14. CARCINOMA HEPATOCELULAR: DIAGNÓSTICO, ARQUITECTURA Y GRADO

El carcinoma hepatocelular (HCC) es la principal neoplasia maligna primaria de diferenciación hepatocelular. Su diagnóstico puede establecerse radiológicamente en determinados pacientes de alto riesgo, pero cuando existe tejido el patólogo debe confirmar diferenciación, excluir imitadores y describir características pronósticas relevantes. La EASL recomienda que, si se obtiene biopsia, se informe diferenciación y subtipo de acuerdo con WHO. [Fuente: EASL Clinical Practice Guidelines on HCC, 2025, PMID 39690085; WHO 6.ª ed., 2026.]

Los patrones arquitecturales fundamentales son trabecular, sólido/compacto y pseudoglandular o acinar, que pueden coexistir. Entre las pistas de diferenciación hepatocelular están producción de bilis, arquitectura trabecular con revestimiento sinusoidal y patrón canalicular. La pérdida o fragmentación de la trama de reticulina, el aumento del espesor de placas y las arterias no acompañadas ayudan en lesiones bien diferenciadas.

La citología puede variar desde células que se parecen mucho a hepatocitos normales hasta tumores pleomórficos de alto grado. No debes exigir nucleolos enormes o anaplasia para llamar HCC: la malignidad puede residir en la arquitectura y en la invasión. El grado histológico se informa conforme al sistema adoptado por el protocolo de reporte y no debe confundirse con el subtipo WHO.

La evaluación macroscópica documenta número de nódulos, tamaño, relación con cápsula, satélites, invasión vascular y distancia a márgenes. El hígado no tumoral merece muestreo porque puede revelar cirrosis, esteatohepatitis, hepatitis crónica, depósitos u otra enfermedad subyacente.

15. SUBTIPOS DE HCC EN WHO 6.ª EDICIÓN

La WHO 6.ª edición reconoce nueve subtipos específicos de HCC. Una revisión de agosto de 2026 que desarrolla la clasificación señala que, en conjunto, representan alrededor del 35% de los HCC, mientras que el resto se clasifica como HCC convencional/NOS. [Fuente: Rhee y Park, Clin Mol Hepatol 2026, PMID 42576691; WHO 6.ª ed., 2026.]

La sexta edición amplía además el mapa morfomolecular con patrones asociados a biología específica, como el patrón de vessels encapsulating tumour clusters y el patrón relacionado con HCC mutado en CTNNB1. No todos estos patrones constituyen subtipos separados: esta distinción entre «subtipo» y «patrón» es importante para no inflar artificialmente la lista WHO.

El subtipo debe asignarse cuando el tumor cumple los criterios morfológicos correspondientes. Un HCC con esteatosis focal no es automáticamente steatohepatitic HCC, y unas pocas áreas fusocelulares degenerativas no justifican un subtipo sarcomatoide sin el contexto adecuado. La clasificación debe reflejar el componente biológicamente significativo y el muestreo disponible.

16. INMUNOHISTOQUÍMICA Y DIAGNÓSTICO DEL HCC BIEN DIFERENCIADO

La inmunohistoquímica en una lesión hepatocelular debe responder a dos preguntas distintas: ¿existe diferenciación hepatocelular? y ¿la lesión es maligna?. Arginase-1 y HepPar-1 son marcadores de diferenciación hepatocelular; el patrón canalicular de CEA policlonal o CD10 puede ser útil. Glypican-3 puede apoyar malignidad en el contexto adecuado, pero no debe emplearse como sinónimo universal de HCC ni como marcador de origen exclusivamente hepático.

Para diferenciar HCC bien diferenciado de nódulos displásicos se ha utilizado el panel HSP70, glypican-3 y glutamina sintetasa. El estudio de Di Tommaso y colaboradores y el consenso internacional de 2009 demostraron utilidad cuando al menos dos marcadores del panel eran positivos en el contexto de cirrosis, con alta especificidad para HCC temprano frente a lesiones displásicas en aquellas cohortes. [Fuente: Di Tommaso et al., Hepatology 2007, PMID 17326147; International Consensus Group for Hepatocellular Neoplasia, Hepatology 2009, PMID 19177576.]

Este panel debe estudiarse con su contexto histórico y de indicación. No significa que todo HCC necesite tres anticuerpos ni que la positividad de uno de ellos convierta automáticamente un adenoma en carcinoma. La evolución de la clasificación de HCA, especialmente la activación beta-catenina y los patrones de glutamina sintetasa, hace todavía más importante interpretar la inmunohistoquímica dentro de la entidad morfológica.

Cuando el diferencial es HCC frente a adenocarcinoma metastásico o iCCA, el panel debe incorporar marcadores epiteliales y del origen sospechado. La selección depende de la morfología y de la historia clínica; un panel indiscriminado aumenta resultados discordantes y falsa seguridad.

17. CARCINOMA HEPATOCELULAR FIBROLAMELAR

El HCC fibrolamelar es una entidad de biología y contexto distintos del HCC convencional. Suele aparecer en pacientes jóvenes y, de forma característica, en un hígado sin la cirrosis que acompaña a muchos HCC convencionales. Histológicamente está formado por células grandes poligonales con citoplasma eosinófilo abundante y fibrosis lamelar; pueden aparecer inclusiones citoplasmáticas y nucléolos prominentes.

La alteración molecular característica es la fusión DNAJB1::PRKACA, producida por una deleción recurrente. Su demostración puede ser especialmente útil cuando la morfología es atípica o en metástasis. El inmunofenotipo puede incluir CK7 y otros marcadores, pero la fusión constituye una herramienta de confirmación mucho más específica en el contexto adecuado. [Fuente: WHO Digestive System Tumours, 6.ª ed., 2026.]

El diferencial incluye HCC convencional con fibrosis, carcinoma de células eosinófilas y determinadas neoplasias metastásicas. La fibrosis por sí sola no define fibrolamellar; debe existir el conjunto morfológico y, cuando haya duda, apoyo molecular.

La WHO 6.ª mantiene fibrolamellar entre los subtipos específicos de HCC. La revisión de 2026 lo sitúa entre los subtipos de pronóstico global comparable al HCC convencional, aunque su comportamiento clínico depende de estadio y resecabilidad. Para oposición es mejor recordar su contexto no cirrótico, edad típica, fibrosis lamelar y fusión DNAJB1::PRKACA que memorizar cifras de supervivencia variables entre series.

18. COLANGIOCARCINOMA INTRAHEPÁTICO Y TUMORES BILIARES PRIMARIOS

El colangiocarcinoma intrahepático (iCCA) es un adenocarcinoma primario originado en el sistema biliar intrahepático. La gran actualización de WHO 6.ª es que el iCCA de conducto pequeño (small-duct) y el iCCA de conducto grande (large-duct), que en la 5.ª edición se proponían como subtipos, pasan a considerarse dos entidades separadas por diferencias etiológicas, morfológicas, moleculares y clínicas. [Fuente: WHO 6.ª ed., 2026; Arends et al., Histopathology 2026.]

El CAP vigente para resección de vía biliar intrahepática es Intrahepatic Bile Ducts v4.3.0.0, junio de 2025, que ya distingue large-duct y small-duct en el campo de tipo histológico y utiliza AJCC 8.ª edición como estándar de estadificación. [Fuente: CAP Cancer Protocol, Intrahepatic Bile Ducts v4.3.0.0, 2025.]

La inmunohistoquímica por sí sola puede no distinguir iCCA de un adenocarcinoma metastásico pancreatobiliar o gastrointestinal. CK7/CK19 apoyan diferenciación biliar, pero carecen de especificidad de órgano. El diagnóstico exige correlación radiológica, clínica y, en muchos casos, molecular. La presencia de mucina favorece el fenotipo de conducto grande; el small-duct puede ser más compacto y ductular.

Los precursores del árbol biliar incluyen lesiones intraepiteliales y neoplasias intraductales/císticas. La sexta edición también reorganiza estas categorías; en el hígado cobran especial importancia las neoplasias intraductales del conducto biliar y la neoplasia mucinosa quística. No deben confundirse con un iCCA convencional simplemente porque exista carcinoma invasivo asociado: el componente precursor forma parte del diagnóstico integrado.

19. CARCINOMA COMBINADO HEPATOCELULAR-COLANGIOCARCINOMA

El carcinoma combinado hepatocelular-colangiocarcinoma (cHCC-CCA) es una neoplasia primaria hepática que muestra diferenciación hepatocelular y colangiocítica inequívocas dentro del mismo tumor. El diagnóstico es fundamentalmente morfológico. No basta con que un HCC exprese CK7 focalmente ni con que un iCCA exprese un marcador habitualmente asociado a hepatocitos.

La dificultad aumenta en biopsia porque el tumor puede ser heterogéneo: una aguja puede muestrear solo el componente hepatocelular o solo el glandular. Ante discordancia entre imagen, morfología e inmunofenotipo, la posibilidad de un tumor combinado debe mantenerse y puede justificar nuevo muestreo.

La inmunohistoquímica se utiliza para demostrar o apoyar las líneas de diferenciación observadas, no para crear un tumor «mixto» a partir de dos positividades. Arginase-1/HepPar-1 y patrones canaliculares apoyan diferenciación hepatocelular; CK7/CK19 y mucinas pueden apoyar diferenciación biliar, pero la interpretación se ancla en arquitectura y citología.

El CAP de vía biliar intrahepática 2025 incluye el carcinoma combinado entre sus tipos histológicos reportables. La estadificación y el manejo deben seguir el marco apropiado al tumor y a la versión vigente del sistema. [Fuente: CAP Intrahepatic Bile Ducts v4.3.0.0, 2025; WHO 6.ª ed., 2026.]

20. TUMORES HEPÁTICOS PEDIÁTRICOS: HEPATOBLASTOMA Y DIFERENCIALES

El hepatoblastoma es la neoplasia maligna hepática prototípica de la primera infancia. Su morfología refleja programas de diferenciación hepática embrionaria y fetal, con componentes epiteliales y, en algunos casos, mesenquimales. El diagnóstico debe integrar edad, AFP sérica, imagen y morfología; la clasificación histológica y la respuesta al tratamiento tienen implicaciones pronósticas y de reporte.

Los patrones epiteliales incluyen diferenciación fetal y embrionaria en proporciones variables. Puede existir componente mesenquimal con osteoide o cartílago y otros patrones menos frecuentes. La vía WNT/β-catenina desempeña un papel central y la inmunohistoquímica puede mostrar acumulación nuclear de β-catenina en muchos casos, pero la interpretación depende del patrón y no sustituye al diagnóstico morfológico.

El protocolo CAP vigente específico para hepatoblastoma es la versión v5.0.0.1, junio de 2025. Para la oposición es importante saber que el hepatoblastoma dispone de un marco de reporte propio y no debe informarse como si fuera un HCC adulto. [Fuente: CAP Current Cancer Protocols, 2025-2026.]

El diferencial en un niño incluye HCC pediátrico, tumores embrionarios extrahepáticos metastásicos y lesiones mesenquimales. La edad y el patrón morfológico estrechan mucho el diagnóstico, pero no deben utilizarse como criterio absoluto. En lesiones tratadas previamente, la necrosis y la composición residual pueden alterar mucho el aspecto original.

El HCC fibrolamellar aparece en pacientes más jóvenes que el HCC convencional pero no es sinónimo de tumor de primera infancia. Esta distinción temporal explica por qué el examen puede enfrentar hepatoblastoma, HCC, colangiocarcinoma y angiosarcoma en un niño pequeño.

21. TUMORES VASCULARES Y MESENQUIMALES DEL HÍGADO

El hígado alberga lesiones vasculares benignas frecuentes y neoplasias malignas mucho menos comunes. El hemangioma es una lesión vascular benigna formada por espacios vasculares revestidos por endotelio sin atipia significativa. En una biopsia muy pequeña, especialmente si existe trombosis u organización, es fundamental no sobrediagnosticar malignidad por la mera presencia de sangre y fibrosis.

El hemangioendotelioma epitelioide es una neoplasia vascular maligna con células epitelioides en estroma hialino/mixoide y vacuolas intracitoplasmáticas que pueden simular luces. La fusión WWTR1::CAMTA1 caracteriza la mayoría de casos y la expresión nuclear de CAMTA1 puede apoyar el diagnóstico. Un subgrupo molecular alternativo presenta alteraciones diferentes y requiere correlación especializada. [Fuente: WHO Soft Tissue and Bone Tumours, 5.ª ed., 2020, aplicable al linaje mesenquimal; correlación con WHO Digestive 6.ª, 2026.]

El angiosarcoma hepático muestra proliferación endotelial maligna infiltrativa, con canales irregulares o áreas sólidas, atipia y destrucción sinusoidal. La inmunohistoquímica endotelial —CD31, ERG y otros marcadores— apoya linaje, pero el diagnóstico necesita morfología porque algunos carcinomas pueden expresar de forma aberrante determinados marcadores menos específicos.

El angiomiolipoma hepático pertenece a la familia PEComa y puede contener proporciones variables de vasos, músculo liso y tejido adiposo. Los casos pobres en grasa o predominantemente epitelioides pueden imitar HCC. La expresión de marcadores melanocíticos como HMB45 y Melan-A, junto a marcadores de músculo liso, es una pista fundamental.

Otros tumores mesenquimales hepáticos son raros y su diagnóstico se apoya en la misma estrategia: arquitectura, linaje inmunohistoquímico y alteración molecular cuando la entidad la define. Ante una masa fusocelular o epitelioide, no hay que asumir carcinoma solo por estar en hígado.

22. METÁSTASIS HEPÁTICAS Y DIAGNÓSTICO DEL ORIGEN

En la práctica, gran parte de las neoplasias malignas encontradas en hígado son metastásicas. El primer paso no es buscar un marcador «hepático», sino decidir si la morfología parece adenocarcinoma, carcinoma neuroendocrino, escamoso, melanoma, sarcoma u otro linaje y utilizar la historia clínica para construir un panel limitado.

Los adenocarcinomas colorrectales suelen mostrar arquitectura glandular y necrosis «sucia» y pueden expresar CDX2 y SATB2; los pancreatobiliares suelen ser CK7 positivos y pueden perder SMAD4; los mamarios, pulmonares y ginecológicos requieren paneles diferentes. Ningún marcador de estos grupos es perfectamente específico, por lo que la interpretación debe expresar grados de apoyo y no certidumbre ficticia.

La pérdida de SMAD4 es útil como parte de un conjunto, no un sello exclusivo de páncreas. Del mismo modo, HepPar-1 puede aparecer en tumores extrahepáticos con diferenciación hepatoide y glypican-3 puede expresarse fuera de HCC. Cuando existe duda entre HCC y metástasis, arginase-1 y un patrón canalicular pueden ser más informativos que un único marcador aislado.

La relación con el parénquima no tumoral aporta pistas. Una masa múltiple en hígado no cirrótico en un paciente con carcinoma conocido plantea una probabilidad distinta a un nódulo arterializado en hígado cirrótico. El informe debe reflejar la correlación clínico-radiológica y, cuando el origen no puede determinarse con seguridad, es preferible informar «carcinoma metastásico compatible con…» y especificar el nivel de certeza.

23. CITOLOGÍA HEPÁTICA Y MATERIAL DE BIOPSIA MÍNIMA

La citología por PAAF puede ser muy útil en lesiones focales hepáticas, especialmente para distinguir carcinoma, metástasis, tumores neuroendocrinos y algunas neoplasias mesenquimales. El bloque celular amplía la capacidad diagnóstica porque permite inmunohistoquímica y, con material suficiente, estudios moleculares. Sin embargo, la citología tiene limitaciones intrínsecas para valorar invasión estromal, relación con conductos, arquitectura global y determinados criterios de lesiones hepatocelulares bien diferenciadas.

En HCC, los extendidos pueden mostrar trabéculas, grupos pseudoacinares, células poligonales con citoplasma granular, endotelio que rodea fragmentos, núcleos desnudos y, en algunos casos, pigmento biliar. Los subtipos pueden dejar pistas en citología, pero la clasificación completa es más segura en histología, porque muchos criterios dependen de proporciones y arquitectura.

El iCCA suele producir grupos glandulares y células con mucina en un fondo que puede ser necrótico; la desmoplasia se aprecia mejor en biopsia. El gran reto es distinguirlo de adenocarcinoma metastásico. Aquí el bloque celular y la historia oncológica son especialmente valiosos.

En una lesión hepatocelular bien diferenciada, la PAAF puede mostrar células muy monótonas. La ausencia de atipia marcada no excluye HCC y, a la inversa, cambios reactivos pueden parecer alarmantes. La reticulina y la valoración de estroma/invasión requieren tejido histológico, de modo que una biopsia core puede aportar información decisiva cuando la PAAF queda en una categoría indeterminada.

El material citológico también puede utilizarse para NGS o pruebas de fusiones si está validado. En iCCA avanzado, la identificación de alteraciones terapéuticamente relevantes convierte la conservación del bloque celular en una cuestión práctica. Debe priorizarse el uso racional del tejido: cada inmunotinción innecesaria consume material que podría necesitarse para el estudio molecular.

24. MUESTREO, INFORME SINÓPTICO Y ESTADIFICACIÓN

El muestreo de una pieza hepática tumoral debe documentar el tumor y el hígado de fondo. En HCC se estudian tamaño, número de focos, cápsula o interfase, necrosis, invasión vascular, márgenes y relación con estructuras vecinas. En iCCA son igualmente relevantes tipo histológico, patrón de crecimiento, invasión vascular y perineural, márgenes y ganglios cuando estén presentes. El objetivo es que el informe pueda transformarse sin ambigüedad en pTNM.

En agosto de 2026, el protocolo CAP vigente para Hepatocellular Carcinoma es v4.3.0.0, junio de 2022 y emplea AJCC/UICC 8.ª edición. Para Intrahepatic Bile Ducts, el vigente es v4.3.0.0, junio de 2025, también con AJCC 8. [Fuente: CAP Current Cancer Protocols, consultado agosto 2026.]

[Fuente del cuadro: CAP Hepatocellular Carcinoma Protocol v4.3.0.0, 2022; AJCC/UICC 8.ª edición.]

El hígado no neoplásico debe valorarse para fibrosis/cirrosis, esteatosis/esteatohepatitis, hepatitis crónica, sobrecarga de hierro y otras alteraciones relevantes. CAP incluye estos hallazgos adicionales precisamente porque el tumor y el «terreno» forman una unidad clínica.

En iCCA, CAP 2025 ya ofrece small-duct y large-duct como opciones de tipo histológico. La WHO 6.ª va un paso más allá al reconocerlos como entidades separadas. Esta diferencia temporal debe conocerse para interpretar informes y bases de datos generados en años previos.

25. PITFALLS DIAGNÓSTICOS Y PERLAS OFICIALES SAS

Este tema concentra trampas que se repiten porque enfrentan conceptos muy próximos. La primera es macrovesicular frente a microvesicular en alcohol: la forma predominante es macrovesicular. La segunda es intracelular frente a extracelular: Mallory-Denk es intracelular, amiloide extracelular. La tercera es cirrosis frente a hígado normal en fibrolamellar: el subtipo clásico surge en hígado no cirrótico. La cuarta es linaje frente a malignidad en inmunohistoquímica: HepPar-1 o arginase-1 apoyan diferenciación hepatocelular, no demuestran por sí solos carcinoma.

Las preguntas 148 de 2022 y 124 de 2025 se consideran válidas como perlas oficiales con contexto, pero no se convierten en preguntas propias del banco porque dependían de microfotografías. Tampoco se duplica el examen 2022 APES, que reproduce el extraordinario, ni el 2018 de promoción interna para inflar el número de recurrencias.

Otra trampa es aplicar una regla clínica como si fuera histológica. Por ejemplo, una alteración molecular frecuente en small-duct iCCA no permite clasificar todo tumor con esa alteración sin morfología; y una masa en cirrosis no es HCC únicamente por el contexto. El examen de especialista premia precisamente la capacidad de integrar niveles sin sustituir uno por otro.