1. INTRODUCCIÓN Y MARCO DE CLASIFICACIÓN VIGENTE

El páncreas es un órgano pequeño en el que conviven dos sistemas biológicos muy diferentes: el componente exocrino, formado por acinos y conductos, y el componente endocrino, constituido por los islotes. Para el patólogo esta dualidad no es un detalle anatómico, porque condiciona la forma de clasificar, graduar y estadificar sus neoplasias. Un adenocarcinoma ductal, una neoplasia acinar y un tumor neuroendocrino bien diferenciado pueden ocupar el mismo órgano, pero no se interpretan con la misma taxonomía ni se informan con el mismo TNM.

En agosto de 2026 hay además una cuestión de vigencia que debes fijar desde el principio. La WHO Classification of Tumours: Digestive System Tumours, 6.ª edición, volumen 1, 2026, publicada por IARC en julio de 2026, ha sustituido a la 5.ª edición de 2019 como referencia principal para las neoplasias exocrinas y precursoras del páncreas. La clasificación neuroendocrina debe leerse de forma coordinada con la WHO Classification of Endocrine and Neuroendocrine Tumours, 5.ª edición, 2025 y con las precisiones introducidas en la 6.ª edición digestiva de 2026. Este cambio de edición importa porque modifica categorías y simplifica criterios de gradación de lesiones precursoras.

El segundo eje es el informe oncológico estandarizado. Para carcinoma exocrino pancreático, el protocolo CAP vigente es Pancreas (Exocrine) v4.3.0.2, junio de 2025, basado en AJCC 8.ª edición. Para tumor neuroendocrino pancreático bien diferenciado, el protocolo CAP vigente es Pancreas (Endocrine) v5.0.1.0, junio de 2024, que ya adopta AJCC Version 9. Esta asimetría es una trampa perfecta de examen: «páncreas» no equivale a un único sistema de estadificación.

El tercer eje es la citología. El sistema de referencia específico es el WHO Reporting System for Pancreaticobiliary Cytopathology, 1.ª edición, 2022, que sustituyó la lógica de categorías antiguas por siete grupos con significado clínico y manejo asociado. En una especialidad donde una parte importante del diagnóstico se realiza sobre PAAF o biopsia guiada por ecoendoscopia, saber separar una muestra no diagnóstica, una lesión benigna, una neoplasia pancreatobiliar de bajo riesgo y una lesión maligna no es un complemento: es parte central del razonamiento anatomopatológico.

Por último, no conviene estudiar «tumores del páncreas» como una lista. El método útil para la oposición es empezar por cuatro preguntas: ¿la lesión es sólida o quística?, ¿comunica con el sistema ductal?, ¿produce mucina o tiene estroma ovárico?, ¿su diferenciación es ductal, acinar, neuroendocrina o mixta? A partir de ahí se integran morfología, inmunofenotipo, genética y contexto clínico.

2. PÁNCREAS NORMAL, ANATOMÍA DIAGNÓSTICA Y MANEJO DE LA MUESTRA

La arquitectura normal explica buena parte de los errores diagnósticos. El páncreas exocrino está compuesto por acinos serosos con células piramidales, citoplasma basal basófilo rico en retículo endoplásmico y gránulos apicales de zimógeno. Los acinos drenan a células centroacinares y conductos intercalares; a diferencia de la glándula salival, no existe un sistema de conductos estriados. Los conductos progresivamente mayores están revestidos por epitelio cúbico o cilíndrico bajo. Los islotes de Langerhans aparecen como agregados más pálidos y vascularizados, distribuidos por el parénquima.

En una biopsia pequeña, el primer objetivo no es asignar un nombre raro, sino decidir si existe desorganización estructural, reacción desmoplásica, necrosis grasa, fibrosis lobulocéntrica, lesión ductal o proliferación endocrina. El páncreas puede mostrar cambios reactivos muy intensos alrededor de una obstrucción, y una pancreatitis crónica puede producir glándulas atrapadas en fibrosis que simulan carcinoma. La clave del adenocarcinoma no es «ver glándulas», sino demostrar un conjunto de criterios de malignidad: distribución irregular y no lobular, glándulas anguladas infiltrativas, desmoplasia, variación nuclear, mitosis anómalas cuando existen e, idealmente, invasión perineural o vascular.

El estudio macroscópico de una pancreaticoduodenectomía exige orientación tridimensional. Debes reconocer cabeza pancreática, proceso uncinado, colédoco distal, duodeno, ampolla, conducto pancreático, margen del cuello pancreático y superficie o margen del surco vascular. En el carcinoma de cabeza, la relación con el colédoco y la ampolla condiciona el diagnóstico diferencial del sitio primario. Una neoplasia periampular puede ser pancreática, distal biliar, ampular o duodenal, y cada origen tiene su propio protocolo.

En resecciones de cuerpo y cola, la relación con bazo, vasos esplénicos, suprarrenal y grasa peripancreática debe documentarse. En lesiones quísticas, el muestreo debe buscar nódulos murales, áreas sólidas, engrosamientos focales y relación con el conducto principal. En IPMN y MCN el componente invasivo puede ser diminuto respecto al tamaño total del quiste; por eso el tamaño macroscópico del quiste no sustituye al tamaño del carcinoma invasivo para el pT.

Las biopsias obtenidas por ecoendoscopia plantean otro problema: el material puede ser citológico, histológico o mixto. Un bloque celular permite inmunohistoquímica y determinados estudios moleculares, pero el diagnóstico de invasión sigue limitado por la ausencia de arquitectura completa. La biopsia con aguja fina tipo core puede aportar estroma y relación glándula-tejido, aunque no elimina el sesgo de muestreo. En una lesión quística, el contenido mucinoso, el epitelio y la bioquímica del líquido se valoran de forma integrada; ninguna variable aislada reemplaza la morfología.

3. PANCREATITIS AGUDA: LESIÓN ACINAR, NECROSIS Y COMPLICACIONES

La pancreatitis aguda es un proceso de autodigestión enzimática causado por activación inapropiada de enzimas pancreáticas dentro del órgano. Desde el punto de vista anatomopatológico, el concepto clave es que la lesión primaria afecta al compartimento acinar y vascular y puede evolucionar desde edema intersticial hasta necrosis extensa. La morfología no debe describirse como una simple inflamación: hay que buscar la combinación de necrosis grasa, necrosis acinar, hemorragia, edema e infiltrado inflamatorio.

La necrosis grasa en el tejido pancreático y peripancreático se produce por liberación de lipasas, con hidrólisis de triglicéridos y formación de ácidos grasos que se combinan con calcio. Macroscópicamente pueden verse focos blanquecinos y yesosos; microscópicamente aparecen adipocitos fantasma, depósitos basófilos cálcicos e inflamación. La hemorragia refleja lesión vascular por enzimas proteolíticas y es un marcador de gravedad morfológica, aunque la valoración clínica de severidad no se establece únicamente por la histología.

La causa más frecuente en la práctica occidental se relaciona con litiasis biliar y alcohol, pero el patólogo debe conocer que también pueden intervenir hipertrigliceridemia, fármacos, trauma, procedimientos endoscópicos, alteraciones genéticas y causas autoinmunes o infecciosas. En una pieza quirúrgica o de autopsia, el objetivo no es atribuir etiología por intuición, sino documentar el patrón y correlacionarlo con los datos clínicos.

Las complicaciones locales tienen correlato anatomopatológico. Una colección necrótica contiene material necrótico y puede infectarse; una colección líquida que madura y desarrolla una pared de tejido fibroso y de granulación sin revestimiento epitelial constituye un pseudoquiste. La ausencia de epitelio es la diferencia definitoria frente a una neoplasia quística verdadera. El pseudoquiste puede complicarse con hemorragia, infección, rotura o compresión de estructuras vecinas.

En la fase reparativa, la organización puede generar fibrosis que dificulta distinguir una pancreatitis evolucionada de una neoplasia infiltrativa. La desmoplasia tumoral, sin embargo, suele acompañarse de glándulas neoplásicas distribuidas de forma irregular, invasión perineural o vascular y alteraciones citológicas que exceden los cambios reactivos. Este punto se vuelve especialmente importante en biopsias pequeñas tomadas de una masa inflamatoria de cabeza pancreática.

4. PANCREATITIS CRÓNICA, AUTOINMUNE Y DEL SURCO

La pancreatitis crónica es una lesión fibroinflamatoria irreversible caracterizada por pérdida progresiva de parénquima exocrino, fibrosis y distorsión ductal. Según etiología y fase puede existir infiltrado inflamatorio variable, metaplasia ductal, tapones proteináceos, calcificaciones y, en estadios avanzados, reducción marcada de acinos con relativa preservación inicial de islotes. El patrón de fibrosis y la distribución de la inflamación ayudan a orientar la causa, pero la histología aislada rara vez identifica todas las etiologías.

En la forma relacionada con alcohol y obstrucción ductal pueden coexistir dilatación de conductos, concreciones y fibrosis irregular. La pancreatitis hereditaria y otras formas genéticas comparten el resultado final de daño recurrente y fibrosis. La importancia oncológica del diagnóstico radica en que determinados contextos de pancreatitis crónica aumentan el riesgo de carcinoma pancreático y, sobre todo, en que la masa fibroinflamatoria puede simular un PDAC clínica, radiológica y microscópicamente.

La pancreatitis autoinmune tipo 1 corresponde a la manifestación pancreática de la enfermedad relacionada con IgG4. El patrón clásico es la pancreatitis esclerosante linfoplasmocitaria: infiltrado linfoplasmocitario denso, fibrosis estoriforme y flebitis obliterante. Los criterios diagnósticos internacionales de 2011 y revisiones posteriores integran imagen, serología, afectación de otros órganos, histología y respuesta a esteroides; no debe diagnosticarse por un número aislado de células IgG4 positivas.

La pancreatitis autoinmune tipo 2 no es una enfermedad relacionada con IgG4. Su lesión característica es la lesión epitelial granulocítica, con infiltración neutrofílica del epitelio ductal y daño del conducto en un contexto inflamatorio. Puede asociarse a enfermedad inflamatoria intestinal. En biopsias pequeñas, reconocer la lesión ductal es más útil que buscar un «panel» inespecífico.

La pancreatitis del surco es una forma de pancreatitis crónica centrada en el espacio entre cabeza pancreática, duodeno y colédoco. Puede producir engrosamiento duodenal, quistes en pared o surco y una masa que imita carcinoma. Histológicamente domina la fibrosis con cambios quísticos y reacción inflamatoria. La revisión de 2024 sobre esta entidad subraya que el diagnóstico exige correlación radiológica y topográfica, ya que una biopsia superficial puede captar solo fibrosis inespecífica.

5. QUISTES NO NEOPLÁSICOS Y DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL INICIAL

Ante una lesión quística pancreática, la primera bifurcación útil es no neoplásica frente a neoplásica. El pseudoquiste es la lesión no neoplásica más importante por frecuencia y por capacidad de imitar una neoplasia. Suele existir antecedente de pancreatitis y carece de epitelio verdadero. Otros quistes no neoplásicos incluyen quistes de retención, quistes congénitos y lesiones linfoepiteliales; el diagnóstico depende de su revestimiento y contexto.

El quiste de retención resulta de obstrucción ductal y está revestido por epitelio ductal sin una proliferación neoplásica auténtica. Por eso, cuando aparece cerca de un carcinoma, no debe asumirse que el quiste es el tumor: puede ser una consecuencia obstructiva. El muestreo del parénquima adyacente y del punto de estenosis es crucial.

El quiste linfoepitelial presenta revestimiento escamoso estratificado queratinizante rodeado por tejido linfoide. Puede producir un contenido pastoso rico en queratina y, en citología, confundirse con otras lesiones escamosas. La combinación de epitelio escamoso maduro, queratina anucleada y componente linfoide favorece el diagnóstico, siempre que se descarte contaminación y no existan rasgos de malignidad.

Las neoplasias quísticas verdaderas se organizan por su biología: serosas, habitualmente benignas; mucinosas, con potencial precursor; e intraductales, que se definen por su relación con los conductos y su arquitectura. Esta clasificación conceptual permite resolver la mayoría de preguntas de oposición. El patrón microquístico es típico de neoplasia serosa; la mucina obliga a pensar en IPMN, MCN u otras lesiones mucinosas; y la presencia de estroma de tipo ovárico identifica MCN.

La interpretación actual debe incorporar además un cambio de WHO 6.ª: la transformación quística acinar se considera no neoplásica y deja de formar parte del catálogo tumoral, mientras que aparece la categoría de quiste mucinoso simple como lesión neoplásica. Este ejemplo demuestra por qué en Anatomía Patológica la edición no es un adorno bibliográfico.

6. LESIONES PRECURSORAS Y CAMBIOS WHO 6.ª EDICIÓN

El adenocarcinoma ductal pancreático no surge de novo en todos los casos. Existen lesiones precursoras definidas: PanIN, IPMN y MCN, además de las neoplasias intraductales IOPN e ITPN. La WHO 6.ª edición de 2026 refuerza una gradación binaria de los precursores, con categorías de bajo grado y alto grado. La antigua categoría «intermedia» se absorbe en bajo grado, simplificando la comunicación y alineando la terminología entre órganos digestivos.

La neoplasia intraepitelial pancreática (PanIN) es una proliferación microscópica de epitelio mucinoso en conductos pequeños. La PanIN de bajo grado muestra arquitectura plana o micropapilar y atipia limitada; la PanIN de alto grado exhibe pérdida de polaridad, estratificación compleja, pleomorfismo y alteración nuclear marcada. El diagnóstico de alto grado es importante porque representa una lesión preinvasiva avanzada, pero no debe confundirse con carcinoma infiltrante si no hay invasión estromal.

La evolución molecular de PanIN y PDAC comparte alteraciones. KRAS aparece precozmente en la secuencia neoplásica, mientras que la inactivación de CDKN2A, TP53 y SMAD4 se acumula en etapas más avanzadas. El valor de este modelo en oposición es comprender que los conductos microscópicos precursores y el carcinoma invasivo forman una continuidad biológica, aunque ninguna mutación aislada convierta automáticamente una muestra en maligna.

La WHO 6.ª introduce como entidad el quiste mucinoso simple. Se trata de una lesión quística neoplásica mucinosa sin la arquitectura papilar de una IPMN y sin el estroma ovárico de una MCN. La nueva categoría es relevante porque evita encajar a la fuerza lesiones mucinosas que no cumplen los criterios de las entidades clásicas. La literatura molecular que sustentó su reconocimiento describió alteraciones en vías compartidas con precursores pancreáticos, pero el diagnóstico se apoya primero en criterios morfológicos.

La relación entre precursor e invasión debe constar en el informe. Un carcinoma asociado a IPMN o MCN no se estadifica por el diámetro global del quiste. El protocolo CAP exocrino de junio de 2025 indica que, cuando existe carcinoma invasivo asociado a una neoplasia intraductal o mucinosa quística, el tamaño relevante para pT es el del componente invasivo. Esto exige muestreo amplio de nódulos y áreas sospechosas.

7. IPMN: ARQUITECTURA, SUBTIPOS Y PROGRESIÓN

La neoplasia papilar mucinosa intraductal (IPMN) es una neoplasia epitelial mucinosa que crece dentro del sistema ductal pancreático y produce dilatación ductal. Puede afectar al conducto principal, a ramas secundarias o a ambos. Esta relación anatómica es fundamental porque la comunicación con los conductos ayuda a diferenciarla de la MCN, que típicamente no comunica con el sistema ductal.

Histológicamente, la IPMN se clasifica por patrón epitelial. Las guías internacionales de Kyoto 2024 y la clasificación WHO vigente reconocen tres grandes subtipos morfológicos de IPMN: gástrico, intestinal y pancreatobiliar. La antigua IPMN oncocítica se separa como IOPN, una entidad intraductal propia sustentada por alteraciones moleculares características. Esta separación es otro punto donde estudiar nomenclatura antigua sin fecharla conduce a error.

La gradación debe expresarse como bajo grado o alto grado de acuerdo con WHO 6.ª. La atipia de alto grado implica arquitectura compleja, pérdida de polaridad y alteraciones citológicas marcadas. El riesgo de invasión no se deduce de una sola papila: la lesión puede ser extensa y heterogénea, de modo que el muestreo debe incluir nódulos murales, zonas sólidas y áreas con aspecto diferente.

El carcinoma invasivo asociado a IPMN puede ser tubular, semejante a un PDAC convencional, o coloide, caracterizado por abundantes lagos de mucina con células neoplásicas flotantes. El carcinoma coloide se asocia especialmente al fenotipo intestinal. Para el patólogo, identificar el precursor asociado aporta información biológica y evita catalogar de manera simplista todos los carcinomas como PDAC «de novo».

En citología, una IPMN de bajo grado puede ofrecer mucina y células epiteliales relativamente uniformes, mientras que el alto grado muestra mayor complejidad y atipia. La ausencia de células muy atípicas no excluye una lesión de riesgo si la muestra es escasa. Por eso el sistema WHO de citología separa las neoplasias pancreatobiliares de bajo y alto riesgo, incorporando la idea de que una neoplasia puede ser verdadera aun sin ser francamente maligna en la muestra.

8. MCN, IOPN, ITPN Y NEOPLASIAS SEROSAS

8.1. Neoplasia quística mucinosa

La neoplasia quística mucinosa (MCN) se define por dos elementos: epitelio mucinoso y estroma subepitelial de tipo ovárico. Este estroma es el rasgo diagnóstico que la separa de otras lesiones mucinosas. Suele localizarse en cuerpo o cola y afecta predominantemente a mujeres. A diferencia de IPMN, no se caracteriza por comunicación con el sistema ductal principal.

El epitelio puede mostrar displasia de bajo o alto grado. La búsqueda de carcinoma invasivo requiere muestreo exhaustivo de áreas sólidas, nódulos y engrosamientos. El estroma ovárico puede ser más evidente en unas zonas que en otras; por eso una pequeña biopsia o una muestra citológica puede no demostrarlo y hacer difícil distinguir MCN de IPMN.

8.2. IOPN e ITPN

La neoplasia papilar oncocítica intraductal (IOPN) es una neoplasia intraductal con células oncocíticas, arquitectura papilar compleja y abundante citoplasma granular. Su separación de IPMN se apoya en la biología molecular: las fusiones de PRKACA o PRKACB son alteraciones características descritas y consolidadas en las revisiones recientes. No debe llamarse simplemente «IPMN oncocítica» en un material actualizado.

La neoplasia tubulopapilar intraductal (ITPN) muestra crecimiento predominantemente tubular, componente papilar limitado y producción de mucina escasa. La ausencia de la mucina abundante típica de IPMN es una pista, pero el diagnóstico final integra arquitectura e inmunofenotipo. Puede asociarse a carcinoma invasivo y, al igual que otras lesiones intraductales, debe muestrearse buscando focos de invasión.

8.3. Neoplasias serosas

El espectro seroso incluye el patrón clásico microquístico, con múltiples pequeños quistes revestidos por células cúbicas de citoplasma claro rico en glucógeno y núcleos uniformes. La asociación molecular con VHL es una característica bien establecida. Puede existir cicatriz central y calcificación. La mayor parte de estas neoplasias presenta comportamiento benigno; la malignidad se define por metástasis y es excepcional, no por tamaño o atipia aislados.

En el diferencial de una lesión quística es útil una tabla mental: comunicación ductal → IPMN; estroma ovárico → MCN; microquistes + células claras → serosa; oncocitos + arquitectura intraductal compleja → IOPN; túbulos intraductales con poca mucina → ITPN. La realidad puede ser más compleja, pero este algoritmo disminuye el error inicial.

9. ADENOCARCINOMA DUCTAL PANCREÁTICO: MORFOLOGÍA, INVASIÓN Y VARIANTES

El adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) es el carcinoma exocrino prototípico y la neoplasia pancreática de mayor impacto clínico. La mayoría se origina en la cabeza, lo que explica la presentación frecuente con obstrucción biliar, pero el diagnóstico anatomopatológico no debe inferirse por la clínica. Macroscópicamente suele ser una lesión firme, mal delimitada, blanquecina, que infiltra el parénquima y estructuras vecinas.

Microscópicamente está formado por glándulas infiltrativas en un estroma desmoplásico intenso. Las glándulas pueden parecer sorprendentemente bien diferenciadas, de modo que la malignidad se reconoce por su distribución y comportamiento: contornos angulados, glándulas incompletas, variación de tamaño y forma, células con pérdida de polaridad y, sobre todo, relación anómala con nervios, vasos y grasa. La invasión perineural es muy característica y puede ser una clave definitiva en una biopsia.

La desmoplasia es parte de la biología tumoral y no una simple cicatriz. Fibroblastos activados, matriz extracelular, vasos, células inmunitarias y señales tumorales generan un microambiente denso. Sin embargo, la fibrosis por sí sola no diagnostica PDAC: la pancreatitis crónica también produce fibrosis. Lo que debe demostrarse es la coexistencia de un epitelio neoplásico infiltrativo con ese estroma.

WHO 6.ª mantiene un espectro de variantes histológicas que no deben confundirse con tumores de otra línea. Entre ellas se incluyen carcinoma adenoescamoso, carcinoma indiferenciado y carcinoma indiferenciado con células gigantes tipo osteoclasto, carcinoma coloide y otros patrones definidos. El carcinoma coloide suele relacionarse con IPMN intestinal y se caracteriza por lagos extensos de mucina. El adenoescamoso exige un componente escamoso verdadero, no metaplasia focal.

El grado histológico del carcinoma ductal en el protocolo CAP exocrino vigente se informa como G1 bien diferenciado, G2 moderadamente diferenciado o G3 pobremente diferenciado. El grado complementa, pero no sustituye, al estadio anatómico. En resecciones posneoadyuvancia debe además valorarse el efecto del tratamiento, documentar márgenes y distinguir tumor residual viable de fibrosis terapéutica.

10. PATOLOGÍA MOLECULAR DEL ADENOCARCINOMA DUCTAL Y BIOMARCADORES

El modelo molecular canónico del PDAC se organiza alrededor de cuatro genes: KRAS, CDKN2A, TP53 y SMAD4. La revisión WHO 6.ª de 2026 mantiene este eje como base de la carcinogénesis ductal. KRAS participa tempranamente y aparece en precursores; CDKN2A altera el control del ciclo celular; TP53 afecta la respuesta al daño genómico; y SMAD4 perturba la señalización TGF-β. El patrón global es más informativo que memorizar un porcentaje aislado.

La alteración molecular no se utiliza de forma idéntica en todos los escenarios. En una biopsia diagnóstica, una mutación de KRAS puede apoyar neoplasia pero no distingue por sí sola una PanIN/IPMN de bajo grado de un carcinoma invasivo. En cambio, la pérdida de expresión nuclear de SMAD4 por inmunohistoquímica puede apoyar malignidad y origen pancreatobiliar en el contexto apropiado. No es un marcador absolutamente específico y no debe emplearse sin morfología.

En enfermedad avanzada, la patología molecular tiene una finalidad predictiva. Deben reconocerse situaciones menos frecuentes pero accionables, como tumores con alteraciones reparadoras de ADN, fusiones en genes susceptibles de terapias dirigidas o inestabilidad de microsatélites. El detalle terapéutico cambia con rapidez y no debe fijarse en un tema como una lista inmutable; lo estable para el patólogo es la necesidad de preservar material, seleccionar tejido tumoral adecuado y emitir un resultado interpretable con método y límite de detección.

La calidad preanalítica es especialmente importante en pequeñas biopsias. Necrosis extensa, escasez tumoral, fijación inadecuada y agotamiento del bloque pueden impedir estudios moleculares. El tallado debe anticipar esa necesidad: no consumir todo el material en una batería inmunohistoquímica indiscriminada y priorizar un panel corto dirigido por el diagnóstico diferencial.

11. INMUNOHISTOQUÍMICA Y DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DEL CARCINOMA PANCREÁTICO

La inmunohistoquímica en páncreas debe responder a una pregunta morfológica concreta. No existe un panel universal para «masa pancreática». En una lesión glandular infiltrativa, la cuestión puede ser distinguir carcinoma de glándulas reactivas; en una metástasis hepática, establecer si el perfil es compatible con origen pancreatobiliar; en una neoplasia sólida, separar diferenciación ductal, acinar, neuroendocrina y pseudopapilar. La elección de anticuerpos cambia en cada escenario.

El PDAC suele expresar queratinas de bajo peso molecular y marcadores epiteliales, y con frecuencia presenta un fenotipo mucinoso. Sin embargo, esos marcadores se comparten con adenocarcinomas de otros órganos. Por ello, la pérdida de SMAD4 es útil como pieza adicional, especialmente en una lesión glandular sospechosa, pero su retención no excluye PDAC. Marcadores como CDX2, SATB2, TTF-1, GATA3, PAX8 o receptores hormonales se seleccionan cuando la historia clínica plantea un origen alternativo, no como batería fija.

En pancreatitis crónica, las glándulas benignas atrapadas pueden mostrar atipia reactiva. La evidencia de un patrón lobular conservado, núcleos relativamente uniformes y ausencia de invasión favorece benignidad. Algunos marcadores de supresión tumoral o mucinas pueden ayudar, pero una inmunotinción aberrante aislada no reemplaza el criterio histológico. Cuando la muestra es escasa y la arquitectura no permite certeza, es preferible emitir una categoría diagnóstica prudente y recomendar correlación o nueva muestra que forzar un carcinoma.

El carcinoma acinar expresa enzimas digestivas, y el uso de tripsina, quimotripsina o BCL10 puede documentar diferenciación acinar. En una neoplasia neuroendocrina, sinaptofisina y cromogranina A continúan siendo marcadores básicos, con INSM1 como marcador nuclear de diferenciación neuroendocrina. No obstante, un carcinoma convencional puede mostrar expresión focal de un marcador neuroendocrino sin convertirse por ello en MiNEN.

La neoplasia sólida pseudopapilar presenta activación de la vía WNT/β-catenina por alteraciones de CTNNB1, lo que se refleja en acumulación nuclear de β-catenina. Esa asociación es especialmente útil cuando se integra con pseudopapilas, células monomorfas, vasos delicados y cambios degenerativos. De nuevo, el anticuerpo es una confirmación de un patrón, no un sustituto de la morfología.

12. CARCINOMA ACINAR, PANCREATOBLASTOMA Y NEOPLASIA SÓLIDA PSEUDOPAPILAR

12.1. Carcinoma de células acinares

El carcinoma de células acinares es una neoplasia maligna epitelial con diferenciación hacia células acinares. Su importancia para la oposición reside en que puede confundirse con PanNET, SPN o incluso con un PDAC pobremente diferenciado, pero tiene una biología molecular y un inmunofenotipo propios. Las células suelen organizarse en acinos, trabéculas o láminas y muestran citoplasma granular eosinófilo por los gránulos de zimógeno.

La confirmación se basa en marcadores de diferenciación acinar, especialmente tripsina, quimotripsina y BCL10. La revisión de 2026 sobre carcinoma acinar subraya su separación molecular del PDAC: puede mostrar alteraciones de reparación de ADN, vía WNT y fusiones de RAF, mientras que el patrón clásico dominado por KRAS del PDAC no lo define. Este dato tiene implicación diagnóstica y, en casos seleccionados, terapéutica.

Una minoría produce cantidades suficientes de lipasa para causar un síndrome sistémico con paniculitis y poliartralgia. No debes convertirlo en requisito: la mayoría de carcinomas acinares se diagnostican sin ese síndrome. El concepto examinable es que la diferenciación acinar es una línea tumoral propia y no una variante de adenocarcinoma ductal.

12.2. Pancreatoblastoma

El pancreatoblastoma es una neoplasia epitelial pancreática que aparece preferentemente en población pediátrica, aunque existe en adultos. Su rasgo morfológico clásico son los corpúsculos o nidos escamoides dentro de una proliferación con diferenciación predominantemente acinar. Pueden coexistir componentes neuroendocrinos y otras líneas de diferenciación, por lo que una biopsia pequeña puede resultar engañosa.

Los estudios moleculares han demostrado activación de la vía WNT en parte de los casos, con alteraciones de CTNNB1 o APC. Una serie de adultos publicada en 2023 confirmó nidos escamoides, expresión de enzimas acinares y, en algunos tumores, β-catenina nuclear. La presencia de corpúsculos escamoides en el contexto adecuado es una perla morfológica de alto rendimiento.

12.3. Neoplasia sólida pseudopapilar

La neoplasia sólida pseudopapilar (SPN) afecta típicamente a mujeres jóvenes y suele presentarse como una masa bien delimitada con áreas sólidas, hemorrágicas y quísticas. Microscópicamente, la degeneración de las células alejadas de los vasos genera pseudopapilas con un eje fibrovascular central. Puede haber histiocitos espumosos, cristales de colesterol y glóbulos hialinos.

La alteración molecular característica es una mutación activadora de CTNNB1, habitualmente en el exón 3, con localización nuclear de β-catenina. La revisión de 2026 de esta entidad refuerza la centralidad de la vía WNT. El comportamiento suele ser de bajo grado, pero el tumor posee potencial maligno y puede metastatizar; no debe clasificarse como «benigno» solo por su aspecto circunscrito.

13. NEOPLASIAS NEUROENDOCRINAS PANCREÁTICAS: CLASIFICACIÓN Y GRADO

Las neoplasias neuroendocrinas pancreáticas se separan en tumores neuroendocrinos bien diferenciados (PanNET) y carcinomas neuroendocrinos pobremente diferenciados (PanNEC). Esta distinción no es solo de grado: son familias biológicas diferentes. Un PanNET puede ser G1, G2 o G3 y conservar arquitectura y citología bien diferenciadas; un NEC es, por definición, de alto grado y presenta morfología de célula pequeña o célula grande.

La gradación vigente de los NET gastroenteropancreáticos utiliza índice Ki-67 y recuento mitótico. La WHO 6.ª digestiva de 2026 mantiene: G1: <2 mitosis/2 mm² y Ki-67 <3%; G2: 2-20 mitosis/2 mm² o Ki-67 3-20%; G3: >20 mitosis/2 mm² o Ki-67 >20%. Si existe discrepancia entre ambos parámetros, se asigna el grado más alto. El Ki-67 debe valorarse en la zona de mayor marcaje nuclear, el hotspot.

La WHO 6.ª de 2026 reconoce que en PanNET existen datos que apoyan subdividir potencialmente el G2 en G2A, Ki-67 3% a <10%, y G2B, Ki-67 10% a 20%, pero señala que todavía no se modifican los parámetros generales de gradación. Por tanto, para examen debes conocer la propuesta sin convertirla en un sistema obligatorio que haya reemplazado G2.

Los PanNET pueden ser funcionantes o no funcionantes. La funcionalidad se define por un síndrome clínico relacionado con secreción hormonal, no por una inmunotinción positiva. Un tumor puede expresar una hormona y ser clínicamente silente. Entre los síndromes clásicos se encuentran insulinoma, gastrinoma, glucagonoma, VIPoma y somatostatinoma. En el informe anatomopatológico, el tipo funcional depende de información clínica.

Desde el punto de vista molecular, los PanNET se asocian a alteraciones diferentes de las de PanNEC. Los PanNET pueden mostrar cambios en MEN1, DAXX o ATRX y vías de regulación cromatínica y mTOR, mientras que los NEC se aproximan más a carcinomas de alto grado con alteraciones de TP53/RB. Esta divergencia ayuda en casos difíciles, aunque el diagnóstico primario continúa siendo morfológico.

La inmunohistoquímica muestra expresión de sinaptofisina y cromogranina A en la mayoría de PanNET. INSM1 es un marcador nuclear útil. La pérdida de DAXX o ATRX puede apoyar determinados perfiles moleculares, pero no es obligatoria para diagnosticar un PanNET. Para diferenciar NET G3 de NEC, la arquitectura, citología y un panel dirigido son más útiles que un único corte de Ki-67.

14. MiNEN Y CARCINOMA AMPHICRINE-LIKE: LA FRONTERA MIXTA

Las neoplasias mixtas neuroendocrinas-no neuroendocrinas (MiNEN) contienen componentes morfológicamente diferenciables de ambas líneas. El criterio convencional vigente exige que cada componente represente al menos el 30% de la neoplasia. Es un umbral práctico y en parte arbitrario, pero sigue siendo el utilizado por las guías actuales y es, además, un dato que el SAS ha preguntado de forma directa.

No basta con demostrar sinaptofisina focal en un adenocarcinoma. La definición requiere morfología de dos componentes y confirmación inmunofenotípica. En resecciones, los dos componentes pueden formar zonas o nódulos distintos. En una biopsia pequeña, el muestreo puede captar uno solo y subestimar la naturaleza mixta; por eso la categoría debe utilizarse con cautela cuando no se ha visto la masa completa.

La WHO 6.ª digestiva introduce y delimita el concepto de carcinoma amphicrine-like. A diferencia del MiNEN, en el que existen zonas morfológicamente distintas, en el carcinoma amphicrine-like las líneas neuroendocrina y no neuroendocrina están íntimamente mezcladas o incluso coexistiendo en las mismas células. La WHO 6.ª propone criterios morfológicos e inmunohistoquímicos específicos y exige evidencia significativa de diferenciación neuroendocrina.

Esta distinción afecta al estadiaje: los carcinomas amphicrine-like se estadifican como sus contrapartes carcinomatosas no neuroendocrinas del órgano y no con el TNM de NET. Del mismo modo, un NEC pancreático y un MiNEN no deben introducirse en el protocolo CAP de PanNET bien diferenciado; el CAP endocrino v5.0.1.0 remite los carcinomas pobremente diferenciados y los tumores mixtos al protocolo de carcinoma pancreático correspondiente.

15. CITOLOGÍA PANCREATOBILIAR Y SISTEMA WHO DE REPORTE

La citología pancreática se obtiene principalmente mediante PAAF guiada por ecoendoscopia, cepillado pancreatobiliar o muestras derivadas del contenido de lesiones quísticas. La biopsia con aguja fina tipo core ha aumentado la disponibilidad de arquitectura y tejido para inmunohistoquímica, pero la citología continúa siendo esencial. El objetivo no es solo «maligno/benigno»: el sistema WHO de 2022 organiza las muestras en categorías que comunican riesgo y orientan el siguiente paso clínico.

El WHO Reporting System for Pancreaticobiliary Cytopathology, 1.ª edición, 2022 utiliza siete categorías: 1 insuficiente/no diagnóstica, 2 benigna/negativa, 3 atípica, 4 neoplasia pancreatobiliar de bajo riesgo/grado (PaN-low), 5 neoplasia pancreatobiliar de alto riesgo/grado (PaN-high), 6 sospechosa de malignidad y 7 maligna. Esta estructura separa las neoplasias precursoras verdaderas de bajo grado de las lesiones francamente malignas.

En PDAC, la citología puede mostrar grupos tridimensionales desorganizados, anisonucleosis, membranas nucleares irregulares, nucléolos, necrosis y «diátesis» tumoral. El problema es que una pancreatitis puede producir cambios reactivos y un carcinoma bien diferenciado puede ser citológicamente sutil. La interpretación debe comparar la atipia dentro de cada grupo, buscar pérdida de polaridad y considerar la cantidad y calidad del material.

En lesiones quísticas, el líquido mucinoso y las células epiteliales orientan, pero la muestra puede no representar la zona de mayor grado. Una IPMN heterogénea puede contener epitelio de bajo y alto grado en distintos sectores. El patólogo debe informar el grado máximo observado sin extrapolar que una muestra de bajo grado excluye un nódulo mural de alto grado no muestreado.

Los PanNET suelen mostrar células monomorfas aisladas o en pequeños grupos, cromatina finamente granular y citoplasma moderado. El diagnóstico se confirma en bloque celular mediante marcadores neuroendocrinos y, si es posible, se estima Ki-67; sin embargo, el grado definitivo puede cambiar por heterogeneidad entre biopsia y resección. La SPN puede mostrar pseudopapilas y células monomorfas con material vascular, mientras que el carcinoma acinar puede presentar grupos acinares y citoplasma granular.

16. INFORME DE RESECCIÓN EXOCRINA Y TNM AJCC 8.ª

El protocolo CAP vigente para Pancreas (Exocrine) v4.3.0.2, junio de 2025 exige un informe sinóptico que recoja procedimiento, sitio, tipo histológico, grado cuando corresponde, tamaño del componente invasivo, extensión, invasión linfovascular y perineural, márgenes, ganglios y pTNM. La estadificación continúa basada en AJCC 8.ª edición.

El pT del carcinoma exocrino es fundamentalmente dependiente del tamaño hasta pT3: pT1 ≤2 cm, con subcategorías pT1a ≤0,5 cm, pT1b >0,5 y <1 cm, y pT1c 1-2 cm; pT2 >2 y ≤4 cm; pT3 >4 cm. El pT4 se reserva a afectación del eje celíaco, arteria mesentérica superior y/o arteria hepática común, independientemente del tamaño. Estos cortes corresponden al protocolo CAP/AJCC vigente y deben memorizarse con edición.

La categoría N también cambió respecto a esquemas antiguos: pN1 = 1-3 ganglios positivos y pN2 = 4 o más. El protocolo recomienda evaluar un número adecuado de ganglios y documentar por separado los ganglios no regionales, que representan enfermedad a distancia. La citología peritoneal positiva y la siembra peritoneal se consideran M1 en el esquema CAP.

Un punto fino es que la extensión a tejidos peripancreáticos, duodeno o determinadas estructuras vecinas no eleva por sí misma a pT4 en el sistema actual. El pT1-pT3 se rige por tamaño; pT4 se define por arterias mayores concretas. Esta simplificación se diseñó porque la infiltración microscópica peripancreática es extraordinariamente frecuente y poco reproducible como criterio de categoría T.

Los márgenes en una pancreaticoduodenectomía requieren nomenclatura consistente. Deben documentarse el margen del cuello pancreático, colédoco, duodeno/gástrico según procedimiento y la superficie o margen del surco vascular, además de cualquier margen adicional. El informe debe especificar la relación del tumor con el margen y seguir la convención adoptada por el laboratorio, evitando términos ambiguos como «retroperitoneal» si no se ha definido anatómicamente.

17. INFORME DE PanNET Y TNM AJCC VERSION 9

Los PanNET bien diferenciados tienen un protocolo distinto: CAP Pancreas (Endocrine) v5.0.1.0, junio de 2024, con AJCC Version 9. El protocolo se aplica a resecciones de tumor neuroendocrino pancreático bien diferenciado; no debe utilizarse para NEC pobremente diferenciado ni para neoplasias mixtas, que se informan con el protocolo de carcinoma pancreático.

El informe debe incluir sitio, tamaño, focalidad, tipo funcional si existe información clínica, grado, mitosis y/o Ki-67, extensión, invasión vascular y perineural, márgenes, ganglios y pTNM. La mitosis se expresa por 2 mm² y el Ki-67 como porcentaje de núcleos tumorales positivos en el hotspot. Si ambos se realizan y ofrecen grados distintos, se utiliza el mayor.

En AJCC Version 9 para PanNET, pT1 es un tumor limitado al páncreas de ≤2 cm; pT2, limitado al páncreas, >2 y ≤4 cm; pT3, >4 cm limitado al páncreas o invasión de duodeno, ampolla de Vater o colédoco; y pT4, invasión de órganos adyacentes como estómago, bazo, colon o suprarrenal, o pared de grandes vasos. La grasa peripancreática por sí sola no es criterio de T4.

La categoría ganglionar es más sencilla que en carcinoma exocrino: pN0 sin ganglios regionales afectados y pN1 con afectación de uno o más ganglios regionales. AJCC Version 9 subdivide M1 por distribución: pM1a metástasis confinada al hígado, pM1b al menos un sitio extrahepático y pM1c enfermedad hepática y extrahepática.

La clasificación funcional tampoco se deduce solo de la inmunohistoquímica. Un PanNET que expresa insulina pero no produce hipoglucemia clínica no se denomina insulinoma por la tinción. El tipo funcional requiere síndrome clínico. Este principio evita informes que confunden «producto hormonal detectable» con «tumor funcionante».

18. ALGORITMOS DIAGNÓSTICOS Y PITFALLS DE ALTO RENDIMIENTO

El enfoque más robusto ante una lesión pancreática es convertir la morfología en una secuencia de decisiones. En una masa sólida, pregunta primero si es glandular, acinar, neuroendocrina, pseudopapilar o indiferenciada. En una lesión quística, pregunta si existe revestimiento epitelial, si comunica con conductos, si produce mucina y si contiene estroma de tipo ovárico. La inmunohistoquímica entra después de esa clasificación inicial.

18.1. Masa de cabeza con fibrosis

El gran diferencial es PDAC frente a pancreatitis crónica o autoinmune. La invasión perineural y vascular, las glándulas anguladas y la distribución desordenada apoyan carcinoma. La fibrosis estoriforme, flebitis obliterante y patrón linfoplasmocitario favorecen AIP tipo 1. Una tinción IgG4 positiva sin el patrón correcto no resuelve el caso.

18.2. Quiste mucinoso

Si comunica con el conducto principal o sus ramas, piensa en IPMN. Si no comunica y existe estroma ovárico, MCN. Si faltan papilas y estroma ovárico, WHO 6.ª obliga a considerar el quiste mucinoso simple en el contexto adecuado. En cualquier lesión mucinosa, busca alto grado e invasión mediante muestreo intensivo de zonas nodulares.

18.3. Tumor sólido monomorfo

PanNET, carcinoma acinar y SPN pueden solaparse. La cromatina en sal y pimienta y marcadores neuroendocrinos difusos favorecen PanNET; la diferenciación enzimática acinar favorece carcinoma acinar; pseudopapilas con β-catenina nuclear favorecen SPN. La edad, sexo y patrón radiológico ayudan, pero no sustituyen la histología.

18.4. Metástasis de adenocarcinoma con sospecha pancreática

No existe un anticuerpo único. El algoritmo parte de CK7/CK20 según contexto, marcadores específicos de otros órganos y SMAD4 como apoyo. La clínica y la imagen son indispensables. Si la lesión es hepática, recuerda que un colangiocarcinoma puede compartir gran parte del fenotipo de PDAC; la anatomía de la enfermedad puede ser más discriminativa que la inmunohistoquímica.

19. QUÉ ESTÁ PREGUNTANDO REALMENTE EL SAS

El corpus oficial muestra un patrón claro: el SAS no se limita a preguntar nombres de tumores. Alterna clasificación quística, secuencia PanIN-PDAC, citología WHO, factores etiológicos, SMAD4 y neoplasias mixtas. Eso obliga a dominar conceptos transversales y no solo láminas clásicas.

La pregunta 70 de 2018, relacionada con tumores pancreáticos, consta como anulada en la plantilla definitiva y no debe utilizarse como perla válida. De la misma forma, las preguntas prácticas de 2025 que dependen de imagen histológica no se convierten en preguntas propias del banco de este tema, porque el JSON generado no transporta imágenes.

Hay además una enseñanza metodológica: algunas formulaciones de examen reflejan la terminología disponible en el año de la convocatoria. El opositor de 2026 debe saber contestar una pregunta histórica y, a la vez, conocer la nomenclatura vigente. Por ejemplo, el examen de 2025 usa «MiNEMs», mientras que la clasificación actual emplea MiNEN; la respuesta del examen sobre el 30% sigue siendo válida, pero el término debe actualizarse en el tema.

20. MAPA CONCEPTUAL E IDEAS DE REPASO

Para el repaso final, no memorices el páncreas como una colección de epónimos. Organízalo en patología inflamatoria, lesiones quísticas/precursoras, carcinoma ductal, tumores de otras líneas y citología/informe. Cada bloque tiene una pregunta discriminante.

• Pancreatitis aguda: necrosis grasa y acinar; el pseudoquiste no tiene epitelio.
• Pancreatitis crónica: pérdida acinar, fibrosis y distorsión ductal; puede simular PDAC.
• AIP tipo 1: linfoplasmocitaria, fibrosis estoriforme y flebitis obliterante; tipo 2: lesión epitelial granulocítica.
• WHO 6.ª 2026: precursores en bajo/alto grado; quiste mucinoso simple nuevo; transformación quística acinar no neoplásica.
• IPMN: intraductal, comunica con conductos; gástrico, intestinal y pancreatobiliar; IOPN separada.
• MCN: estroma ovárico; habitualmente cuerpo/cola y sin comunicación ductal.
• Serosa: microquística, células claras, VHL, comportamiento casi siempre benigno.
• PDAC: glándulas infiltrativas + desmoplasia + invasión perineural; eje KRAS/CDKN2A/TP53/SMAD4.
• Acinar: enzimas digestivas; no es un subtipo de PDAC.
• Pancreatoblastoma: corpúsculos escamoides.
• SPN: CTNNB1 y β-catenina nuclear.
• PanNET: bien diferenciado G1/G2/G3; grado por mitosis y Ki-67; G3 no equivale a NEC.
• MiNEN: dos componentes morfológicos, cada uno ≥30%; amphicrine-like no es lo mismo.
• Citología WHO 2022: siete categorías; PaN-low y PaN-high separan riesgo neoplásico de malignidad franca.
• TNM: exocrino AJCC 8.ª; PanNET AJCC Version 9.

Si puedes reconstruir de memoria el algoritmo sólido/quístico, las cuatro alteraciones moleculares canónicas del PDAC, los criterios de grado de PanNET, las siete categorías de citología WHO y las diferencias entre IPMN/MCN/serosa, tienes cubierto el núcleo de mayor rentabilidad. Las entidades raras deben estudiarse como contrastes: carcinoma acinar frente a PanNET, pancreatoblastoma por corpúsculos escamoides y SPN por CTNNB1/β-catenina.