1. INTRODUCCIÓN Y ENFOQUE DIAGNÓSTICO

Este tema parece una suma de enfermedades, pero en realidad se resuelve mejor como un problema de patrones. En intestino delgado debes decidir si la lesión altera vellosidades, criptas, epitelio, lámina propia o pared completa; en colon debes separar actividad, cronicidad, distribución y distorsión arquitectural; y en neoplasia debes reconocer qué lesión precursora, qué vía molecular y qué elemento del informe cambia conducta clínica. La morfología sigue siendo el punto de partida, pero la práctica actual obliga a integrar contexto endoscópico, distribución anatómica, inmunohistoquímica, biología molecular y estadificación.

La primera decisión del patólogo no es «qué diagnóstico es», sino qué tipo de muestra tengo y qué pregunta clínica puede contestar. Una biopsia duodenal permite valorar arquitectura vellositaria y linfocitos intraepiteliales, pero no estadifica un adenocarcinoma. Una serie de biopsias ileocólicas permite demostrar distribución segmentaria o continua en una enfermedad inflamatoria intestinal (EII), pero el tratamiento previo puede borrar precisamente la distribución que buscas. Una polipectomía puede ser diagnóstica y terapéutica, pero si hay carcinoma invasivo exige valorar profundidad de invasión, diferenciación, invasión linfovascular, budding y márgenes. Una resección de recto, por su parte, añade la calidad macroscópica del mesorrecto y el margen radial/circunferencial.

La 6.ª edición separa los tumores del intestino delgado en dos grupos anatómico-biológicos —duodeno/ampolla y yeyuno/íleon— y reorganiza los capítulos neuroendocrinos, mesenquimales y hematolinfoides para tratarlos de forma transversal. En colon y recto consolida la división de lesiones serradas en pólipo hiperplásico, lesión serrada sésil (SSL) y adenoma serrado tradicional (TSA), e introduce refinamientos en la gradación y en la taxonomía de adenocarcinomas colorrectales. Estos cambios no son cosméticos: cuando un examen pregunta arquitectura de una SSL o el grado de un carcinoma, está preguntando lenguaje diagnóstico vigente.

En paralelo, el CAP Colon & Rectum Resection Protocol v4.4.0.1, septiembre de 2025, vigente para acreditación desde marzo de 2026, continúa utilizando AJCC 8.ª edición como estándar de pTNM. Por tanto, en agosto de 2026 conviven dos referencias de distinta naturaleza: WHO 6.ª para clasificación tumoral y CAP/AJCC 8 para el informe sinóptico y la estadificación. No debes mezclarlas: WHO responde «qué tumor es»; AJCC responde «hasta dónde ha llegado».

2. HISTOLOGÍA NORMAL Y ESTRATEGIA DE MUESTREO

2.1. Intestino delgado

La mucosa del intestino delgado está organizada en vellosidades y criptas de Lieberkühn. La altura vellositaria, la profundidad de cripta, la distribución de enterocitos maduros, células caliciformes y linfocitos intraepiteliales (IEL) varían con el segmento. En duodeno, las glándulas de Brunner de la submucosa ayudan a reconocer el sitio; en íleon, las placas de Peyer y el mayor componente linfoide son habituales. Esta variabilidad anatómica importa porque una biopsia mal orientada puede simular atrofia vellositaria y porque el bulbo duodenal tiene peculiaridades que no deben compararse de manera mecánica con duodeno distal.

Para valorar una enteropatía es esencial disponer de cortes perpendiculares a la muscularis mucosae. Si las vellosidades aparecen cortadas tangencialmente, se acortan de forma artefactual y aumentan falsamente la impresión de hiperplasia críptica. La biopsia debe leerse en cuatro planos: arquitectura vellosidad/cripta, compartimento epitelial, lámina propia y presencia de microorganismos o depósitos. La inmunohistoquímica para CD3 puede ayudar a hacer visible el patrón de IEL, pero no convierte un hallazgo inespecífico en enfermedad celíaca.

2.2. Colon

La mucosa colónica normal carece de vellosidades y presenta criptas rectas, paralelas, uniformemente espaciadas, que alcanzan la muscularis mucosae. La actividad inflamatoria se reconoce por neutrófilos en lámina propia, epitelio o luz de criptas; la cronicidad, por distorsión arquitectural, atrofia, metaplasia de Paneth en colon izquierdo y plasmocitosis basal. Esta separación entre actividad y cronicidad es fundamental: un episodio infeccioso puede producir actividad intensa sin la arquitectura de una EII crónica, mientras que una EII tratada puede conservar distorsión críptica con escasa actividad.

La distribución también es un dato histológico. La guía multidisciplinar ECCO-ESGAR-ESP-IBUS de 2025 recomienda, en el estudio inicial de sospecha de EII, ileocolonoscopia y biopsias segmentarias; la interpretación debe conocer qué frasco corresponde a cada localización. Mezclar todo el colon en un único recipiente destruye una variable diagnóstica: ya no puedes saber si la inflamación era difusa, distal, focal o parcheada.

2.3. Del frasco al porta: qué información no debes perder

En patología intestinal, la fase preanalítica no solo conserva tejido: conserva geografía. Una biopsia de colon derecho y otra de recto pueden tener la misma intensidad inflamatoria y significar cosas diferentes si una procede de una mucosa endoscópicamente normal y la otra de una zona ulcerada. Por eso el formulario de petición, la descripción endoscópica y la identificación separada de los segmentos son datos diagnósticos, no burocracia. Cuando recibes biopsias múltiples, conviene reconstruir mentalmente el trayecto desde íleon terminal hasta recto y después preguntar si los cambios forman un patrón continuo, salteado, proximal, distal o microscópico con endoscopia normal.

En el duodeno, la lectura debe empezar antes de contar IEL. Primero confirma que hay suficientes perfiles vellosidad-cripta correctamente orientados; después valora si la alteración es difusa o parcheada y si existe un gradiente entre bulbo y duodeno distal. Una cifra de IEL sin arquitectura interpretable puede documentar linfocitosis, pero no justifica por sí sola una categoría avanzada de enteropatía. La misma lógica se aplica a la biopsia ileal: hiperplasia linfoide, erosión sobre agregado linfoide y cambios por preparación intestinal pueden crear focos llamativos que no equivalen a Crohn.

En la sospecha de EII, el informe gana valor cuando separa explícitamente cronicidad y actividad. «Colitis crónica activa» contiene dos ejes: crónica por distorsión, atrofia o plasmocitosis basal; activa por neutrófilos, criptitis, abscesos crípticos o ulceración. Esta formulación evita el error de llamar «actividad» a un infiltrado linfoplasmocitario crónico y permite comparar biopsias sucesivas. Además, si el paciente ya está tratado, la distribución clásica puede modificarse; la aparente discontinuidad no debe usarse de forma aislada para reclasificar una colitis ulcerosa como Crohn.

2.4. Polipectomía y resección: pensar en la pregunta clínica

Ante un pólipo, el primer objetivo es decidir si la lesión es no neoplásica, adenomatosa convencional, serrada o hamartomatosa. El segundo es determinar si existe displasia avanzada o carcinoma. Y el tercero, solo cuando hay invasión, es identificar los factores que pueden convertir una escisión endoscópica en tratamiento insuficiente. Esta secuencia evita gastar inmunohistoquímica en una lesión cuya arquitectura ya resuelve el diagnóstico y evita también omitir datos de riesgo en un pólipo maligno.

La distinción entre neoplasia confinada a mucosa e invasión submucosa tiene especial trascendencia en colon y recto. El hallazgo de glándulas muy atípicas dentro de la lámina propia no debe equipararse automáticamente a un carcinoma con potencial metastásico ganglionar. El salto biológico relevante aparece cuando la neoplasia invade submucosa, donde existen vasos linfáticos capaces de vehicular metástasis. Por ello, en una polipectomía con carcinoma debes buscar de manera deliberada la relación con muscularis mucosae y submucosa, el frente invasivo, la respuesta estromal y cualquier foco de invasión linfovascular.

En resecciones, el tallado macroscópico debe estar orientado a contestar el pTNM y los márgenes. No basta con encontrar «un tumor de tantos centímetros»: hay que documentar localización, relación con superficies peritonealizadas y no peritonealizadas, profundidad macroscópica, perforación si existe, lesiones sincrónicas y ganglios regionales. En recto, la integridad del mesorrecto y la proximidad del tumor al plano radial son parte del valor pronóstico de la pieza. El muestreo histológico posterior debe confirmar o corregir la impresión macroscópica; una adherencia a otro órgano no es pT4b si microscópicamente no existe invasión.

3. INTESTINO DELGADO: PATOLOGÍA NO NEOPLÁSICA

3.1. Enfermedad celíaca

La enfermedad celíaca es el paradigma de enteropatía en la que el diagnóstico histológico no puede separarse de serología, dieta y clínica. La biopsia típica combina incremento de IEL, hiperplasia de criptas y acortamiento o atrofia vellositaria, con infiltrado linfoplasmocitario de lámina propia. Ninguno de estos componentes aislado es específico. La guía de la European Society for the Study of Coeliac Disease (ESsCD), actualización 2025, considera significativo un recuento de ≥25 IEL por 100 células epiteliales; este punto de corte debe primar sobre cifras históricas de clasificaciones antiguas cuando estés describiendo práctica actual.

En términos de patrón, una mucosa con incremento de IEL pero vellosidades conservadas equivale a una lesión tipo Marsh 1, y es muy inespecífica. Puede verse en infección por Helicobacter pylori, fármacos, inmunodeficiencias, EII, infecciones y otras situaciones. La hiperplasia de criptas sin atrofia configura un patrón más avanzado; la atrofia parcial, subtotal o total se integra en los grados 3 de la clasificación modificada. La utilidad de Marsh es describir el espectro, no «diagnosticar celiaquía» por sí sola.

El SAS ha insistido en dos puntos. En 2021 (P84), preguntó cuál afirmación era falsa y la respuesta correcta fue la A: los IEL de la celiaquía no son linfocitos T CD4+; predominan linfocitos T intraepiteliales de fenotipo citotóxico. En el mismo enunciado recordó que los cambios pueden ser parcheados, razón por la que una muestra insuficiente o tomada solo de una zona puede dar un falso negativo.

3.2. Diagnóstico diferencial de atrofia vellositaria

Ante atrofia vellositaria no debes cerrar el caso con «compatible con celiaquía» sin revisar los imitadores. Entre ellos se incluyen enteropatía farmacológica, inmunodeficiencia común variable, enteropatía autoinmune, infección por Giardia, enfermedad de Whipple, esprúe tropical, EII con afectación duodenal y lesiones relacionadas con trasplante. El patrón y el contexto ayudan: en inmunodeficiencia común variable puede llamar la atención la escasez de células plasmáticas; en Whipple, macrófagos espumosos PAS positivos ocupan la lámina propia; en giardiasis pueden identificarse trofozoítos luminales; en enteropatía autoinmune puede predominar lesión críptica y apoptosis.

La enteropatía por olmesartán es particularmente rentable porque puede simular una celiaquía con atrofia vellositaria y linfocitosis. El SAS la preguntó en 2022 (P126) dentro de un caso cuyo contexto indicaba que el cuadernillo mostraba un corte H&E de biopsia duodenal de un paciente con enfermedad celíaca: la respuesta correcta fue la D, olmesartán. El dato examinable no es que «todo fármaco antihipertensivo produce enteropatía», sino que este antagonista del receptor de angiotensina II tiene una asociación reconocida con enteropatía tipo esprúe.

3.3. Infecciones y enfermedad de Whipple

La infección por Tropheryma whipplei produce acumulación de macrófagos espumosos en lámina propia, con material granular PAS positivo y resistencia a diastasa; el diagnóstico actual se confirma con técnicas específicas, porque el PAS no es exclusivo. En infecciones por micobacterias o hongos, el patrón macrofágico o granulomatoso obliga a aplicar tinciones especiales y, cuando procede, microbiología molecular. La regla práctica es que una tinción especial negativa no excluye infección si la carga es baja y que un patrón histológico debe dirigir, no sustituir, el estudio etiológico.

3.4. Enteropatías por depósito, inmunes e isquémicas

La amiloidosis puede afectar vasos y pared intestinal y producir malabsorción, hemorragia o dismotilidad; el diagnóstico se apoya en rojo Congo y birrefringencia característica con luz polarizada, seguido de tipificación del depósito. La isquemia del intestino delgado produce daño epitelial superficial, marchitamiento de criptas, hemorragia y, si progresa, necrosis transmural. El patrón depende del tiempo: biopsias muy precoces pueden mostrar lesión sutil y una resección tardía puede no permitir reconstruir la causa vascular concreta. En estos casos, el informe debe separar patrón de lesión isquémica de la etiología, que puede ser arterial, venosa, de bajo flujo o mecánica.

4. ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL: COLITIS ULCEROSA Y CROHN

La EII se diagnostica mediante la convergencia de clínica, endoscopia, imagen e histología. La guía ECCO-ESGAR-ESP-IBUS 2025 mantiene la ileocolonoscopia con biopsias como pilar del diagnóstico inicial. Histológicamente debes construir el informe a partir de cuatro preguntas: ¿hay cronicidad?, ¿hay actividad?, ¿cómo se distribuye?, ¿hay un rasgo que favorezca Crohn o colitis ulcerosa?

4.1. Rasgos de cronicidad y actividad

La distorsión críptica —ramificación, acortamiento, irregularidad del diámetro y separación—, la atrofia y la plasmocitosis basal apoyan cronicidad. La actividad se define por neutrófilos: criptitis, abscesos crípticos, erosión y ulceración. Un error muy frecuente es llamar «colitis crónica activa» a cualquier infiltrado mixto; para justificar la palabra crónica debes demostrar arquitectura o un rasgo equivalente de cronicidad. La plasmocitosis basal puede ser uno de los hallazgos tempranos más útiles, pero su ausencia no excluye enfermedad, especialmente en biopsias precoces o tratadas.

4.2. Colitis ulcerosa

En el paciente no tratado, la colitis ulcerosa suele mostrar inflamación difusa y continua que comienza en recto y se extiende proximalmente en longitud variable. La inflamación se centra en mucosa, con distorsión arquitectural, depleción de mucina y actividad variable. Las ulceraciones suelen ser superficiales, aunque la enfermedad grave puede producir daño más extenso. El megacolon tóxico es una complicación clínica de enfermedad intensa y no un diagnóstico puramente histológico.

El tratamiento puede romper la «geografía clásica». Una colitis ulcerosa tratada puede mostrar rectal sparing relativo o áreas de curación parcheada. Por eso no debes excluir el diagnóstico solo porque una biopsia de seguimiento sea discontinua. La distribución tiene mayor fuerza discriminativa en el estudio inicial no tratado.

4.3. Enfermedad de Crohn

Crohn se caracteriza clínico-patológicamente por afectación segmentaria, posibilidad de compromiso desde boca a ano, predilección ileocecal frecuente y, en resecciones, inflamación transmural, fisuras, fístulas, estenosis y grasa mesentérica envolvente. En biopsia mucosa, donde la transmuralidad no puede verse, buscas inflamación focal, distorsión focal, ileítis, úlceras aftosas y granulomas bien formados alejados de criptas rotas.

El documento de posición ECCO sobre definiciones histológicas (publicado 2023/2024) define el granuloma de EII como una colección distinta de al menos cinco histiocitos/macrófagos, con o sin células gigantes, sin necrosis. A la vez, recuerda que un granuloma criptolítico asociado a rotura de cripta puede aparecer en cualquier EII y no tiene la misma fuerza discriminativa. Es decir, «granuloma» no basta: importa su relación con criptas lesionadas y la exclusión razonable de infección.

4.4. Displasia asociada a EII

La vigilancia de EII de larga evolución busca detectar displasia, que puede ser visible endoscópicamente o identificarse en biopsias. El patólogo debe diferenciar cambios regenerativos de displasia verdadera y graduarla en bajo o alto grado utilizando criterios arquitecturales y citológicos. La inflamación intensa puede producir atipia reactiva, por lo que un diagnóstico de «indefinido para displasia» es preferible a forzar una categoría cuando la regeneración impide una interpretación segura. La WHO 6.ª mantiene la displasia asociada a EII dentro de los precursores colorrectales y reconoce que existen patrones convencionales y no convencionales; esto es especialmente relevante para lesiones que no se parecen al adenoma esporádico clásico.

5. OTRAS COLITIS Y ENTEROCOLITIS

5.1. Colitis infecciosa

Muchas colitis infecciosas presentan un patrón de colitis aguda autolimitada: edema, congestión, neutrófilos y daño superficial con arquitectura relativamente conservada. La ausencia de distorsión arquitectural importante ayuda a separarlas de una EII establecida, aunque la cronología puede complicar el diagnóstico. Algunos agentes producen pistas específicas: pseudomembranas en infección por Clostridioides difficile; inclusiones virales en CMV; histiocitos con bacilos ácido-alcohol resistentes en determinadas micobacteriosis; o un patrón de ileocolitis que exige correlación con cultivo/PCR.

La colitis pseudomembranosa muestra exudado fibrinopurulento que emerge de criptas lesionadas y recubre la superficie. No debes convertir «pseudomembranas» en sinónimo absoluto de C. difficile: otras situaciones isquémicas o medicamentosas pueden producir un patrón pseudomembranoso. El informe anatomopatológico debe describir el patrón y recomendar correlación microbiológica cuando no existe prueba etiológica.

5.2. Colitis isquémica

La isquemia produce un espectro temporal. En fases tempranas pueden verse criptas «marchitas», hipereosinofilia citoplasmática, pérdida de epitelio superficial, hemorragia y lámina propia hialinizada. La lesión severa progresa a necrosis mucosa o transmural. En la fase reparativa puede aparecer atipia regenerativa y fibrosis, con riesgo de confusión con displasia o EII. La presencia de microtrombos puede orientar, pero no siempre demuestra la causa primaria: la isquemia también aparece por bajo flujo, obstrucción o vasoconstricción.

5.3. Colitis microscópica

La colitis microscópica incluye colitis linfocítica y colitis colágena. Endoscópicamente la mucosa puede ser normal; el diagnóstico depende de biopsias. En la forma linfocítica predomina aumento de IEL y daño superficial; en la colágena se añade una banda colágena subepitelial engrosada e irregular que atrapa capilares y células inflamatorias. La distribución puede ser desigual, por lo que varias localizaciones mejoran la sensibilidad. No conviene diagnosticarla por un único campo dudoso: el patrón global y la orientación son decisivos.

5.4. Proctocolitis por fármacos, radiación y derivación

Los fármacos pueden imitar EII, colitis microscópica, apoptosis o isquemia. La lesión por radiación crónica combina atipia estromal, telangiectasia, fibrosis y endarteritis; la atipia de fibroblastos y endotelio no debe confundirse con malignidad. En colitis de derivación, la ausencia del flujo fecal altera el microambiente y puede producir inflamación, hiperplasia linfoide y cambios regenerativos. La clave es clínica: sin conocer cirugía previa o radioterapia, el patrón puede parecer inespecífico.

6. HIRSCHSPRUNG Y TRASTORNOS NEUROMUSCULARES

La enfermedad de Hirschsprung es una aganglionosis congénita distal producida por fallo de colonización del intestino por células de la cresta neural. El diagnóstico anatomopatológico se basa en una biopsia rectal representativa con submucosa. La pregunta central es binaria: ¿hay ganglion cells? Según la actualización ERNICA 2025, la presencia de cualquier célula ganglionar identificable en H&E excluye Hirschsprung en esa biopsia; si no se observan, es obligatorio completar el estudio antes de confirmar aganglionosis.

En muestras difíciles, especialmente neonatales, la combinación de H&E y calretinina mejora la precisión. En el segmento agangliónico, la inmunohistoquímica para calretinina es negativa en fibras mucosas/submucosas y la actividad de acetilcolinesterasa está aumentada en fibras colinérgicas extrínsecas. Debes evitar la zona fisiológicamente hipogangliónica muy distal y exigir suficiente submucosa; una biopsia superficial sin submucosa es «inadecuada», no «negativa para ganglion cells».

En resecciones de Hirschsprung no basta con confirmar aganglionosis distal. El cirujano necesita saber si el margen proximal está adecuadamente ganglionado y si existe una zona de transición anómala. En los trastornos neuromusculares intestinales no-Hirschsprung —neuropatías viscerales, miopatías viscerales y pseudoobstrucción crónica— la interpretación exige muestras de espesor adecuado y experiencia específica; los hallazgos pueden ser sutiles y deben correlacionarse con clínica, manometría y genética cuando proceda.

7. PÓLIPOS NO NEOPLÁSICOS, HAMARTOMATOSOS Y ADENOMAS CONVENCIONALES

7.1. Pólipos inflamatorios y hamartomatosos

Un pólipo no es un diagnóstico histológico; es una descripción macroscópica/endoscópica. Histológicamente puedes encontrar pólipos inflamatorios, hiperplásicos, hamartomatosos, adenomas convencionales o lesiones serradas. Los hamartomatosos son especialmente importantes porque pueden señalar síndromes hereditarios.

El pólipo de Peutz-Jeghers muestra una arborización característica de músculo liso que asciende desde la muscularis mucosae y queda revestida por epitelio intestinal. La WHO 6.ª ubica estos pólipos en el capítulo de yeyuno e íleon, reflejando su relación anatómica característica. El SAS preguntó en 2021 (P58) el tipo histológico asociado al síndrome: la respuesta correcta fue la A, hamartomatoso. El pólipo juvenil, por su parte, muestra glándulas quísticamente dilatadas en estroma inflamatorio y edematoso; múltiples pólipos o determinados contextos obligan a considerar poliposis juvenil.

7.2. Adenomas convencionales

Los adenomas convencionales se clasifican por su arquitectura tubular, tubulovellosa o vellosa y por el grado de displasia. La displasia combina alteración arquitectural y citológica: elongación y seudoestratificación nuclear, hipercromasia, pérdida de polaridad, disminución de maduración y proliferación. En la práctica actual la gradación de displasia de precursores se simplifica en dos niveles, bajo y alto grado, evitando categorías intermedias poco reproducibles.

La cuestión decisiva en una polipectomía es distinguir displasia/intramucosal carcinoma de carcinoma que ha invadido la submucosa. En colon, la invasión submucosa abre la posibilidad de metástasis linfática y obliga a evaluar factores de riesgo en el pólipo maligno. La muscularis mucosae puede estar fragmentada o duplicada, especialmente en lesiones prolapsadas, por lo que la desmoplasia y la relación con vasos submucosos ayudan a confirmar invasión verdadera.

7.3. Secuencia adenoma-carcinoma

La vía clásica de tumorigenesis colorrectal se asocia con alteración de APC/WNT como evento temprano, seguida por otras alteraciones acumulativas. Esta secuencia explica la relación entre poliposis adenomatosa familiar y desarrollo de numerosos adenomas. En el examen SAS, esta asociación es una perla recurrente: 2018 P40 y 2021 P70 preguntaron la base genética de la PAF; en ambas la correcta fue la B: mutación de APC.

No conviertas la presencia de adenomas múltiples en «PAF» sin contexto. Existen formas atenuadas y otros síndromes de poliposis, entre ellos poliposis asociada a MUTYH, que tiene herencia autosómica recesiva. El informe de anatomía patológica puede sugerir un fenotipo de poliposis, pero la asignación de un síndrome concreto requiere integrar número, edad, distribución, historia familiar y estudio genético.

8. LESIONES SERRADAS COLORRECTALES

La vía serrada es una de las áreas que más ha cambiado en dos décadas y, por eso, una de las más examinables. La WHO 6.ª (2026) organiza las lesiones serradas colorrectales en pólipo hiperplásico, lesión serrada sésil (SSL) y adenoma serrado tradicional (TSA). El diagnóstico de SSL no depende de «parecer serrada» en superficie, sino de la arquitectura de la base de las criptas.

8.1. Pólipo hiperplásico

El pólipo hiperplásico presenta serración predominantemente superficial, con maduración conservada hacia la superficie y bases de criptas relativamente regulares. En lesiones pequeñas y bien orientadas suele ser sencillo, pero un fragmento mal orientado puede impedir ver la base y crear un falso dilema con SSL.

8.2. Lesión serrada sésil

Los criterios WHO establecidos en 2019 y mantenidos como fundamento morfológico reconocen como diagnóstico la presencia de al menos una cripta serrada inequívocamente distorsionada, con uno o más de los siguientes rasgos: crecimiento horizontal a lo largo de la muscularis mucosae, dilatación basal, serración que alcanza la base o proliferación asimétrica. La idea que debes retener es «la base manda».

Cuando el corte es equívoco, pedir niveles profundos es una maniobra diagnóstica real y examinable. La P75 de 2025 lo formalizó: ante una polipectomía equívoca entre pólipo hiperplásico y SSL sin displasia, la conducta correcta es considerar cortes más profundos. No se debe decidir únicamente por tamaño y localización ni inventar una categoría «serrada no clasificada» si existe una posibilidad razonable de resolver la arquitectura.

8.3. SSL con displasia y TSA

La aparición de displasia en una SSL marca progresión. La displasia puede ser morfológicamente heterogénea y asociarse a pérdida de MLH1 en parte de las lesiones. En TSA predominan citoplasma eosinófilo, núcleos alargados y pencillate, serración característica y arquitectura ectópica; la WHO 6.ª añade refinamientos para pólipos grandes con componentes combinados, incluyendo TSA con displasia convencional. Estos cambios recuerdan que «mixto» es una etiqueta descriptiva insuficiente cuando puede identificarse el componente precursor concreto.

9. SÍNDROMES HEREDITARIOS DE PREDISPOSICIÓN

9.1. Poliposis adenomatosa familiar

La PAF se debe a una variante patogénica germinal en APC, un regulador de la vía WNT/β-catenina. El fenotipo clásico produce numerosos adenomas colorrectales y un riesgo muy elevado de carcinoma si no se interviene. Para el patólogo, la señal de alarma es el número y la edad, pero también la asociación con lesiones extracolónicas. No corresponde diagnosticar PAF por la morfología de un único adenoma.

9.2. Síndrome de Lynch

Lynch se debe a alteraciones germinales de genes de reparación de errores de apareamiento —MLH1, MSH2, MSH6, PMS2— o, en determinados casos, a mecanismos que afectan MSH2. El tumor resultante muestra deficiencia MMR (dMMR) y con frecuencia inestabilidad de microsatélites alta. La inmunohistoquímica no «diagnostica Lynch»; detecta un patrón de pérdida que selecciona pacientes para estudio adicional.

Los heterodímeros explican los patrones: MLH1 estabiliza PMS2 y MSH2 estabiliza MSH6. Por ello, pérdida conjunta MLH1/PMS2 orienta a alteración del eje MLH1; pérdida MSH2/MSH6 al eje MSH2; pérdida aislada PMS2 o MSH6 puede orientar al gen correspondiente. La interpretación exige control interno nuclear positivo en estroma, linfocitos o mucosa normal. Si el control interno no tiñe, el caso no es interpretable.

9.3. Peutz-Jeghers, poliposis juvenil y otras

Peutz-Jeghers se asocia a pólipos hamartomatosos de arquitectura arborizante y a variantes patogénicas en STK11. La poliposis juvenil se asocia típicamente a SMAD4 o BMPR1A en una parte de los pacientes y se reconoce por pólipos hamartomatosos con glándulas quísticas. MUTYH-associated polyposis es recesiva y puede imitar una PAF atenuada. El diagnóstico sindrómico requiere genética; el papel del patólogo es reconocer el fenotipo y activar la sospecha.

En el examen, APC y Lynch aparecen como distractores mutuos: APC no es un gen MMR, y una mutación de MMR no es la base de la PAF clásica. Memorizar «poliposis = reparación» es un error; debes asociar cada síndrome a su vía.

10. NEOPLASIAS DEL INTESTINO DELGADO

La WHO 6.ª (2026) separa los tumores de duodeno/ampolla de los de yeyuno/íleon por diferencias anatómicas, epidemiológicas y biológicas. Para el Tema 63 interesa sobre todo el intestino delgado no ampular; la ampolla se solapa con patología pancreatobiliar y tiene peculiaridades propias. Yeyuno e íleon comparten rasgos con el colorrecto, pero los tumores primarios son mucho menos frecuentes y las metástasis a intestino delgado constituyen una categoría relevante.

10.1. Adenomas y adenocarcinoma

Los adenomas del intestino delgado pueden ser esporádicos o sindrómicos, especialmente en PAF. El adenocarcinoma no ampular suele presentar formación glandular, desmoplasia e invasión de pared, con grados variables de diferenciación y mucina. El diagnóstico diferencial incluye metástasis de adenocarcinoma, carcinoma pancreatobiliar en duodeno, neoplasias ampulares y tumores con diferenciación neuroendocrina. Un panel inmunohistoquímico debe responder a una pregunta concreta; no existe un «panel de intestino» universal que sustituya la morfología y la historia clínica.

10.2. Neoplasias neuroendocrinas

Los tumores neuroendocrinos (NET) bien diferenciados del yeyuno-íleon muestran arquitectura organoide/trabecular y expresión de marcadores neuroendocrinos. La WHO 6.ª agrupa las neoplasias neuroendocrinas digestivas en un capítulo transversal para armonizar criterios. Debes distinguir NET bien diferenciado de carcinoma neuroendocrino (NEC) pobremente diferenciado: no son los extremos de un mismo continuo morfológico y tienen biología distinta. La gradación de NET usa proliferación mitótica y Ki-67 según el sistema vigente del sitio, mientras que NEC se define por pobre diferenciación y alto grado.

10.3. Linfomas y tumores mesenquimales

El intestino puede afectarse por linfomas B, T y otras neoplasias hematolinfoides. En un paciente con celiaquía refractaria, la aparición de una lesión ulcerada o masa obliga a considerar linfoma T asociado a enteropatía y otras entidades. Los tumores mesenquimales incluyen GIST, leiomioma/leiomiosarcoma, schwannoma, tumor fibroso solitario y otros; la WHO 6.ª los trata en capítulo mesenquimal digestivo. Para GIST, KIT y DOG1 son marcadores diagnósticos principales, pero el riesgo y la terapia dependen también de sitio, tamaño, mitosis y perfil molecular.

11. CARCINOMA COLORRECTAL: CLASIFICACIÓN, MORFOLOGÍA Y VÍAS MOLECULARES

11.1. Adenocarcinoma convencional y subtipos WHO 6.ª

El adenocarcinoma colorrectal convencional es la entidad dominante. Morfológicamente forma glándulas infiltrativas en estroma desmoplásico, con «dirty necrosis» frecuente, producción de mucina variable y reacción inflamatoria. La WHO 6.ª conserva el concepto de adenocarcinoma NOS pero refina la clasificación y añade entidades que conviene conocer porque muestran que la taxonomía está en movimiento.

Entre las novedades de la 6.ª edición se incluyen adenocarcinoma intramucoso colorrectal como entidad formal, adenocarcinoma tubuloglandular de bajo grado —relacionado en particular con escenarios de EII— y adenocarcinoma tipo complejo linfoglandular (lymphoglandular complex-like). No es necesario memorizar una lista interminable de subtipos raros, pero sí saber que la nueva edición ha cambiado la nomenclatura y que un diagnóstico basado en WHO 5.ª puede requerir actualización.

11.2. Carcinoma mucinoso, células en anillo y otros patrones

La producción abundante de mucina extracelular puede definir carcinoma mucinoso cuando cumple el criterio cuantitativo de la clasificación vigente; las células en anillo de sello representan una diferenciación particularmente agresiva cuando constituyen el patrón definitorio. Para el examen es más seguro retener el concepto morfológico y consultar el umbral WHO exacto si se va a informar un caso real, en lugar de memorizar porcentajes sin edición. Otros patrones incluyen medular, micropapilar y variantes raras, cada una con correlaciones moleculares distintas.

11.3. Vía de inestabilidad cromosómica

La vía clásica adenoma-carcinoma implica alteraciones acumulativas con APC/WNT temprana, activación de RAS en un subgrupo y pérdidas posteriores en genes supresores. Es la vía conceptual que conecta adenomas convencionales con gran parte de los carcinomas esporádicos. No significa que todo carcinoma tenga la misma secuencia molecular, pero es el marco para entender por qué APC es el gen de PAF y por qué KRAS/NRAS tienen relevancia predictiva en enfermedad metastásica.

11.4. Vía serrada

La vía serrada se asocia frecuentemente con BRAF, fenotipo de metilación de islas CpG y, en determinados tumores, silenciamiento epigenético de MLH1 con dMMR/MSI. La lesión precursora prototípica es la SSL. Este encadenamiento explica una pregunta muy importante: pérdida de MLH1/PMS2 en un carcinoma no equivale automáticamente a Lynch, porque un tumor esporádico de vía serrada puede perder MLH1 por metilación del promotor.

11.5. Contexto inmunológico y dMMR/MSI

Los carcinomas dMMR/MSI pueden mostrar infiltrado linfocitario prominente, reacción tipo Crohn, localización proximal y determinados patrones histológicos, pero ninguna combinación morfológica sustituye la prueba molecular o inmunohistoquímica. La utilidad de reconocer el fenotipo es activar el estudio, no «diagnosticar MSI al microscopio».

12. MMR/MSI, SÍNDROME DE LYNCH Y BIOMARCADORES

12.1. Cribado de deficiencia MMR

El estudio del sistema MMR se realiza por inmunohistoquímica de MLH1, PMS2, MSH2 y MSH6 o mediante métodos de MSI, según indicación y circuito local. La guía CAP 2022 de MMR/MSI, respaldada por ASCO en 2023, considera válidas para carcinoma colorrectal la inmunohistoquímica MMR, PCR de MSI y NGS de MSI cuando están validadas. En el trabajo anatomopatológico, IHQ tiene la ventaja adicional de sugerir qué eje proteico está afectado.

El control interno es obligatorio. Un núcleo tumoral «negativo» solo es interpretable si células no neoplásicas del mismo corte conservan tinción. La pérdida conjunta MLH1/PMS2 suele conducir a estudiar BRAF V600E y/o metilación del promotor de MLH1 para discriminar una vía esporádica de un escenario que requiera evaluación germinal. Una mutación BRAF V600E favorece fuertemente origen esporádico en este contexto, pero su ausencia no demuestra Lynch.

12.2. RAS, BRAF y otros biomarcadores terapéuticos

En enfermedad metastásica, ESMO recomienda determinar MMR y mutaciones de KRAS/NRAS y BRAF como parte del estudio molecular; el estado RAS es imprescindible para valorar terapia anti-EGFR y dMMR/MSI tiene valor predictivo para inmunoterapia. La amplificación HER2 y otras alteraciones se estudian en contextos seleccionados según línea terapéutica y perfil molecular. Estos biomarcadores deben informarse con método, material analizado y limitaciones preanalíticas.

La biología molecular no sustituye el control de calidad de la muestra. Necrosis extensa, bajo porcentaje tumoral, fijación inadecuada o un bloque agotado pueden invalidar un resultado. El patólogo selecciona el bloque y, si es necesario, macrodiseca para enriquecer tumor. En pequeñas biopsias rectales tras tratamiento, puede ser preferible utilizar material pretatamiento si el residual es escaso.

13. INFORME, pTNM Y FACTORES ANATOMOPATOLÓGICOS EN CÁNCER COLORRECTAL

El informe de una resección colorrectal no es una descripción narrativa libre. El CAP v4.4.0.1 (septiembre de 2025) estructura un conjunto de datos que incluye procedimiento, localización, tamaño, tipo y grado, extensión, respuesta a tratamiento, invasión linfovascular/perineural, budding, márgenes, ganglios, depósitos tumorales y pTNM. Para recto añade evaluación macroscópica del mesorrecto y distancia al margen radial/circunferencial.

13.1. Categoría pT — AJCC 8

Un tumor adherido macroscópicamente a otro órgano no es automáticamente pT4b patológico: si histológicamente no hay invasión del órgano adherido, la categoría pT se asigna por la profundidad real. Del mismo modo, estar muy cerca de la serosa no equivale a pT4a; el protocolo CAP exige evidencia de afectación de la superficie serosa, incluyendo tumor en superficie o continuidad a través de una perforación tumoral, entre otros criterios.

13.2. Categoría pN y depósitos tumorales

El depósito tumoral es un foco discontinuo en tejido pericolónico/perirrectal dentro del drenaje linfático, sin evidencia histológica de ganglio residual ni estructura vascular o neural que obligue a clasificarlo de otra manera. Si no hay ganglios positivos, su presencia determina pN1c. Si existen ganglios metastásicos, los depósitos se registran pero no se suman al número de ganglios para cambiar la subcategoría N.

13.3. Margen radial/circunferencial

El margen radial corresponde a la superficie no peritonealizada creada por la disección quirúrgica. En recto es un factor crítico y debe medirse. El protocolo CAP v4.4.0.1 considera el margen radial negativo si el tumor está a más de 1 mm de la superficie entintada y positivo si está a 1 mm o menos. La serosa no es un margen quirúrgico. Esta distinción evita el error de llamar «margen afecto» a tumor que alcanza el peritoneo visceral: eso es un problema de pT4a, no de margen radial.

13.4. Mesorrecto y respuesta a neoadyuvancia

En cáncer rectal, la calidad de la escisión mesorrectal se valora macroscópicamente como completa, casi completa o incompleta según integridad, volumen y defectos. Tras neoadyuvancia, el CAP recomienda un sistema de respuesta tumoral tipo Ryan modificado: desde ausencia de células viables hasta tumor residual extenso sin regresión. Las piscinas acelulares de mucina tras tratamiento no se usan por sí solas para asignar pT ni se cuentan como ganglio positivo.

13.5. Invasión linfovascular, perineural y budding

La invasión linfática/vascular y la invasión perineural son factores pronósticos y deben constar. El tumor budding representa células aisladas o pequeños grupos en el frente invasivo y se informa mediante un sistema estandarizado; el CAP lo incluye como elemento del informe. En pólipos malignos, estos factores, junto con grado y margen, ayudan a estimar riesgo de enfermedad ganglionar residual. No deben confundirse con depósitos tumorales: si un foco está claramente dentro de un vaso o alrededor de un nervio, se clasifica como invasión vascular o perineural, no como depósito.

13.7. Pólipo maligno y carcinoma precoz: cuándo la morfología cambia la conducta

Un carcinoma descubierto en una resección endoscópica obliga a cambiar el modo de lectura. Ya no basta con confirmar adenocarcinoma: debes decidir si la invasión está realmente limitada a mucosa o alcanza submucosa y, si la alcanza, qué elementos sugieren un riesgo suficiente de enfermedad residual o ganglionar como para que el caso requiera discusión quirúrgica. La valoración depende de una pieza bien orientada y de una cauterización que no destruya el frente profundo; si ese frente no es evaluable, la limitación debe quedar escrita en el informe.

Los factores de riesgo deben entenderse por su mecanismo. La invasión linfovascular demuestra acceso a una vía de diseminación; el alto grado refleja pérdida de diferenciación; el tumor budding expresa un fenotipo invasivo en el frente tumoral; y un margen afectado o no evaluable deja abierta la posibilidad de tumor local residual. Ninguno de ellos se sustituye por el tamaño global del pólipo. Un pólipo grande puede contener una lesión confinada a mucosa, mientras que uno menor puede albergar un pequeño foco submucoso de alto riesgo.

Cuando existen focos aislados en grasa pericólica o perirrectal, la clasificación exige reconocer su naturaleza antes de asignar N. Si el foco conserva estructura ganglionar es una metástasis ganglionar. Si no hay tejido ganglionar identificable y cumple la definición de depósito tumoral, puede contribuir a pN1c cuando no existen ganglios regionales metastásicos. Si se identifica de manera inequívoca una pared venosa o una estructura neural, debe clasificarse como invasión vascular o perineural, respectivamente. El nombre del hallazgo se decide por la estructura anatómica que lo contiene, no por su aspecto redondeado en un único corte.

13.8. El margen radial en recto: por qué no es la serosa

El margen radial o circunferencial corresponde a la superficie no peritonealizada creada por la disección quirúrgica. Debe entintarse y medirse la distancia microscópica desde tumor —incluyendo los componentes que el protocolo considere para esa evaluación— hasta la superficie. En el protocolo CAP colorrectal v4.4.0.1 (2025), una distancia de 1 mm o menos se considera margen radial positivo. Esta regla no convierte la superficie serosa en margen: la penetración de la serosa se incorpora a la categoría pT, mientras que el margen responde a la posibilidad de enfermedad residual en el plano de resección.

Esta separación conceptual es particularmente útil en recto, donde una resección mesorrectal de buena calidad puede dejar un plano circunferencial amplio alrededor de un tumor que ya ha atravesado muscular propia. Por el contrario, un tumor relativamente poco profundo puede acercarse mucho al margen si está situado en un plano anatómico estrecho. Por eso pT y estado del margen están relacionados con la extensión, pero no son variables intercambiables.

13.9. Lectura sistemática del informe sinóptico

Para el examen conviene leer un informe colorrectal siempre en el mismo orden. Primero, tipo histológico y grado; segundo, profundidad de invasión y pT; tercero, ganglios y pN; cuarto, depósitos tumorales; quinto, márgenes; sexto, invasión linfovascular/perineural y budding; séptimo, respuesta al tratamiento neoadyuvante si procede; y finalmente biomarcadores y otros datos complementarios. El orden importa porque evita que un hallazgo espectacular —por ejemplo un depósito tumoral— te haga olvidar que pN1c solo se usa en el contexto apropiado de ganglios regionales negativos.

14. NEOPLASIAS NEUROENDOCRINAS, MESENQUIMALES, LINFOIDES Y CITOLOGÍA

14.1. Neoplasias neuroendocrinas

Las neoplasias neuroendocrinas digestivas se dividen conceptualmente en NET bien diferenciados y NEC pobremente diferenciados; las neoplasias mixtas combinan componentes neuroendocrinos y no neuroendocrinos cuando cumplen los criterios de la clasificación vigente. En colon y recto, un NEC no debe degradarse a «adenocarcinoma con positividad focal para sinaptofisina»: la morfología de pobre diferenciación y la extensión real del componente neuroendocrino son esenciales. La WHO 6.ª busca precisamente armonizar estos diagnósticos en un capítulo neuroendocrino común.

14.2. GIST y otros mesenquimales

GIST puede aparecer en intestino delgado y, menos frecuentemente, colon/recto. Histológicamente es fusocelular, epitelioide o mixto. KIT y DOG1 son marcadores fundamentales, con CD34 frecuente pero no específico. La caracterización molecular de KIT, PDGFRA y otras vías condiciona sensibilidad a inhibidores de tirosina quinasa. La evaluación de riesgo no se basa en una única inmunotinción: requiere sitio, tamaño, actividad mitótica y, en algunos escenarios, rotura tumoral.

14.3. Linfomas

El tubo digestivo puede ser sede de linfoma MALT, linfoma difuso de células B grandes, linfoma de células del manto con poliposis linfomatosa, linfomas T intestinales y otras entidades. En una biopsia, un infiltrado linfoide monomorfo que destruye arquitectura o muestra epitelio-tropismo exige estudio inmunofenotípico dirigido, no un panel indiscriminado. La historia de celiaquía refractaria, inmunosupresión, trasplante o enfermedad sistémica cambia radicalmente el diferencial.

14.4. ¿Qué papel tiene la citología?

El epígrafe oficial incluye «citología e histología», pero en intestino la citología tiene un papel complementario. Puede obtenerse material por cepillado de estenosis, PAAF/EUS de masas vecinas o adenopatías, aspirados de lesiones profundas y líquidos peritoneales en enfermedad avanzada. La citología puede confirmar malignidad y proporcionar material para biomarcadores, pero carece de la arquitectura necesaria para clasificar pólipos, demostrar distorsión críptica de EII o medir invasión mural.

En adenocarcinoma colorrectal metastásico, un citobloque bien procesado puede ser útil para MMR y determinadas pruebas moleculares si el laboratorio ha validado el método. Debe documentarse celularidad tumoral, controles y limitaciones. En derrame peritoneal, la inmunocitoquímica puede apoyar origen gastrointestinal, pero el diagnóstico debe integrar antecedentes y morfología; no existe un anticuerpo único que «demuestre colon» en todos los casos.

15. INTEGRACIÓN PRÁCTICA Y TRAMPAS DE EXAMEN

Si tuvieras que condensar el Tema 63 en diez relaciones de alto rendimiento, serían estas:

1. Celiaquía: IEL + hiperplasia críptica ± atrofia; el patrón aislado no sustituye serología/contexto.
2. Marsh histórico vs práctica actual: el SAS usó >30 IEL/100 en preguntas antiguas; ESsCD 2025 usa ≥25/100 como incremento significativo.
3. Colitis ulcerosa: patrón continuo mucoso en no tratado; Crohn favorecido por distribución segmentaria y granulomas no necrotizantes no criptolíticos.
4. Hirschsprung: ausencia de ganglion cells; calretinina ayuda, pero una biopsia inadecuada no permite concluir.
5. Peutz-Jeghers: pólipo hamartomatoso con arborización de músculo liso.
6. PAF: APC, no genes MMR.
7. SSL: arquitectura basal de criptas; ante duda, niveles profundos.
8. Lynch: IHQ MMR/MSI es cribado; pérdida MLH1/PMS2 exige separar esporádico por BRAF/metilación de MLH1.
9. pN1c: depósito tumoral con ganglios regionales negativos.
10. WHO 6.ª + AJCC 8: clasificación tumoral actualizada en 2026, estadificación CAP colorrectal todavía basada en AJCC 8.

La mejor estrategia de estudio es practicar con parejas que el tribunal usa como distractores: continuo vs segmentario; hiperplásico vs SSL; APC vs MMR; pN0 vs pN1c; lesión reactiva vs displasia; atrofia celíaca vs enteropatía por fármacos. Cuando dominas la diferencia que separa cada pareja, las preguntas dejan de ser memorísticas y pasan a ser diagnósticas.

16. REFERENCIAS Y VIGENCIA DE FUENTES

16.1. Fuentes principales

• WHO Classification of Tumours Editorial Board. Digestive System Tumours. WHO Classification of Tumours, 6th Edition, Volume 1. IARC, 2026. ISBN 978-92-832-4548-3. https://publications.iarc.who.int/Book-And-Report-Series/Who-Classification-Of-Tumours/Digestive-System-Tumours-2026
• Arends MJ, Esposito I, Gill AJ, et al. Changes in the 6th edition of the World Health Organization classification of tumours of the digestive system. Histopathology. 2026;88:1295-1314. PMID: 41724188. DOI: 10.1111/his.70116.
• College of American Pathologists. Protocol for the Examination of Resection Specimens from Patients with Primary Carcinoma of the Colon and/or Rectum. Version 4.4.0.1, September 2025. Standard: AJCC 8. Required use date March 2026. https://documents.cap.org/protocols/ColoRectal_4.4.0.1.REL_CAPCP.pdf
• CAP/AMP/Fight Colorectal Cancer. Mismatch Repair and Microsatellite Instability Testing for Immune Checkpoint Inhibitor Therapy. Guideline, 2022; ASCO endorsement 2023. https://www.cap.org/cap-guidelines/mismatch-repair-and-microsatellite-instability-testing-for-immune-checkpoint-inhibitor-therapy/
• Cervantes A, Adam R, Roselló S, et al. Metastatic colorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guideline. Ann Oncol. 2023;34:10-32. PMID: 36307056.
• ECCO-ESGAR-ESP-IBUS. Guideline on Diagnostics and Monitoring of Patients with Inflammatory Bowel Disease: Part 1. J Crohns Colitis. 2025.
• Feakins R, et al. Definitions of Histological Abnormalities in Inflammatory Bowel Disease: an ECCO Position Paper. J Crohns Colitis. 2024;18:175-191. DOI: 10.1093/ecco-jcc/jjad142.
• European Society for the Study of Coeliac Disease. Updated Guidelines on the Diagnosis and Management of Coeliac Disease in Adults. Part 1: Diagnostic Approach. 2025.
• ERNICA. Updated guidelines for the management of rectosigmoid Hirschsprung’s disease. 2025.

16.2. Vigencia

Palabras clave: intestino delgado, duodeno, yeyuno, íleon, celiaquía, Marsh, linfocitos intraepiteliales, olmesartán, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, EII, granuloma, colitis microscópica, Hirschsprung, pólipo, Peutz-Jeghers, APC, PAF, lesión serrada sésil, TSA, síndrome de Lynch, MMR, MSI, MLH1, PMS2, MSH2, MSH6, BRAF, KRAS, NRAS, adenocarcinoma colorrectal, depósito tumoral, pN1c, margen circunferencial, CAP, AJCC 8, WHO 6.ª.