1. INTRODUCCIÓN: EL GANGLIO SE DIAGNOSTICA POR ARQUITECTURA

En patología ganglionar hay una regla que conviene conservar durante todo el tema: una población celular solo adquiere significado cuando sabes en qué compartimento está, cómo se distribuye y qué arquitectura ha construido o destruido. Dos ganglios pueden contener centroblastos, inmunoblastos, plasmocitos, histiocitos y células grandes CD30 positivas, y uno ser una respuesta inmunitaria intensa y el otro un linfoma. La diferencia no sale de un anticuerpo aislado; sale de integrar arquitectura, citología, inmunofenotipo, clínica y, cuando corresponde, genética.

Ese principio explica por qué la biopsia ganglionar sigue siendo una de las áreas en las que la Anatomía Patológica clásica conserva todo su peso a pesar de la expansión de la citometría, FISH y secuenciación. La WHO Classification of Haematolymphoid Tumours, 5.ª edición, volumen 11, publicada en 2024, mantiene la morfología como punto de partida y organiza las entidades de forma jerárquica, añadiendo criterios esenciales y deseables e integrando alteraciones moleculares cuando definen una enfermedad. La clasificación incorpora además, por primera vez de forma sistemática, lesiones pseudotumorales y proliferaciones reactivas que pueden simular linfoma. Esto es especialmente útil en ganglio, donde los mimetismos son frecuentes.

Para el opositor, el tema tiene tres niveles. El primero es reconocer patrones reactivos: hiperplasia folicular, hiperplasia paracortical, histiocitosis sinusal y plasmocitosis. El segundo es reconocer las entidades que deforman esos patrones: linfadenitis de Kikuchi-Fujimoto, mononucleosis infecciosa, toxoplasmosis, enfermedad de Castleman, enfermedad relacionada con IgG4, lupus, dermatopatía y otras. El tercero es construir el diagnóstico de las neoplasias linfoides con una lógica de linaje, maduración y alteración genética.

Otra idea transversal es que clonalidad no equivale automáticamente a linfoma y policlonalidad no excluye por sí sola una neoplasia. Pueden detectarse pequeños clones B en situaciones reactivas, y algunos linfomas —sobre todo Hodgkin clásico y determinados linfomas T— pueden ser difíciles de demostrar por citometría. El diagnóstico de una proliferación linfoide es, por definición moderna, un diagnóstico integrado.

2. ARQUITECTURA GANGLIONAR NORMAL Y LECTURA POR COMPARTIMENTOS

Antes de diagnosticar enfermedad hay que reconstruir mentalmente el ganglio normal. Desde la cápsula entran vasos linfáticos aferentes al seno subcapsular; de ahí la linfa progresa por senos corticales y medulares hasta el hilio. Bajo la cápsula se sitúa la corteza B, más profundamente la paracorteza T y en la médula los cordones medulares, ricos en plasmocitos, junto a los senos. Esta zonación no es decorativa: cada linfoma tiende a recapitular una etapa de diferenciación linfoide y, por tanto, a colonizar o reemplazar preferentemente un compartimento.

2.1. Folículos B

Los folículos primarios contienen predominantemente linfocitos B pequeños naïve y carecen de centro germinal. Los folículos secundarios aparecen tras estimulación antigénica y contienen un centro germinal rodeado por zona del manto. En condiciones reactivas, el centro germinal muestra heterogeneidad celular, macrófagos con cuerpos tingibles y polarización funcional entre regiones de proliferación y selección. La red de células dendríticas foliculares puede resaltarse con CD21, CD23 o CD35; las células B del centro germinal expresan BCL6 y CD10, mientras que BCL2 está normalmente reprimido en la mayor parte de las células B del centro germinal reactivo. Este contraste entre centro germinal reactivo BCL2 bajo y folículos neoplásicos BCL2 positivos es una herramienta clásica, aunque nunca debe interpretarse sin morfología.

2.2. Paracorteza T

La paracorteza contiene linfocitos T y células dendríticas interdigitantes, y es atravesada por vénulas de endotelio alto. Se expande intensamente en respuestas virales y en determinadas reacciones farmacológicas. Los inmunoblastos activados pueden ser grandes, con nucléolos prominentes, CD30 positivos y en ocasiones con fenotipos que inquietan al patólogo. El error de confundir una hiperplasia paracortical exuberante con un linfoma de célula grande se evita preguntando si existe un espectro madurativo continuo, si se conserva parcialmente la arquitectura, si la población de fondo es polimorfa y si las técnicas complementarias encajan con una respuesta reactiva.

2.3. Senos y médula

Los senos contienen histiocitos y son una vía habitual de llegada de células tumorales metastásicas. La histiocitosis sinusal reactiva puede ser muy marcada en ganglios de drenaje de neoplasias, procesos inflamatorios o territorios con daño tisular. Los cordones medulares contienen plasmocitos y linfocitos. Una plasmocitosis reactiva puede ser intensa y policlonal; una proliferación plasmocitaria neoplásica exige integrar restricción de cadenas ligeras, distribución, morfología y contexto sistémico.

Este mapa no da el diagnóstico, pero decide qué panel pedir. Pedir veinte anticuerpos antes de definir el compartimento solo convierte una duda morfológica en veinte resultados difíciles de interpretar.

3. ESTRATEGIA DIAGNÓSTICA ANTE UNA ADENOPATÍA

La calidad diagnóstica empieza antes de la hematoxilina-eosina. En sospecha de linfoma interesa conocer edad, localización, distribución de adenopatías, tamaño y evolución, síntomas sistémicos, infección reciente, vacunación, fármacos, inmunodeficiencia, enfermedades autoinmunes, antecedentes oncológicos y pruebas de imagen. En un ganglio cervical doloroso tras infección el espacio diagnóstico inicial es distinto del de una adenopatía supraclavicular persistente en un adulto o del de adenopatías generalizadas con alteraciones analíticas.

3.1. Elegir y manejar la muestra

La biopsia excisional ofrece la máxima información arquitectural y continúa siendo especialmente valiosa cuando el diagnóstico depende de reconocer patrones foliculares, nodulares, sinusales o de distribución focal. La biopsia con aguja gruesa puede ser suficiente en muchos contextos si aporta cilindros representativos y existe un circuito de técnicas complementarias; sin embargo, las muestras pequeñas exigen prudencia en entidades heterogéneas o arquitecturalmente definidas. La WHO-HAEM5 llega a recomendar denominaciones de familia más genéricas en determinadas biopsias core cuando la subclasificación fina podría ser insegura por muestreo limitado.

Si se sospecha una neoplasia linfoide, parte del material debe preservarse fresco cuando sea posible para citometría de flujo y estudios citogenéticos o moleculares. El resto se fija de manera adecuada para histología e inmunohistoquímica. La coordinación entre clínica, radiología, hematología y Anatomía Patológica evita el error clásico de fijar todo el ganglio en formol y descubrir después que se necesitaba material viable.

El Libro Blanco de la Anatomía Patológica en España 2025 de la SEAP-IAP incorpora un bloque específico del Grupo de Trabajo de Linfomas con recomendaciones para obtención de muestras, histopatología, inmunohistoquímica, FISH, estudios moleculares e informe diagnóstico. En el contexto SAS, esa aproximación integrada es la referencia práctica nacional que complementa la taxonomía WHO.

3.2. Secuencia de lectura

1. Arquitectura: preservada, parcialmente alterada o borrada; patrón folicular, nodular, difuso, sinusoidal o mixto.
2. Citología: tamaño celular, monomorfismo o polimorfismo, centrocitos/centroblastos, inmunoblastos, plasmocitos, células HRS-like, histiocitos, eosinófilos, necrosis.
3. Microambiente: qué población constituye el fondo y cuál parece neoplásica.
4. Linaje: B, T/NK, plasmocitario, histiocítico/dendrítico o no hematolinfoide.
5. Fenotipo de maduración: centro germinal, manto, memoria/marginal, plasmablasto, TFH, etc.
6. Alteración definitoria: FISH, ISH, PCR o NGS cuando una translocación, virus o mutación es esencial para clasificar.

3.3. Citometría, inmunohistoquímica y genética no compiten: se complementan

La citometría es especialmente eficaz para demostrar poblaciones B monotipo, aberraciones de linfocitos T y fenotipos de leucemias/linfomas de células pequeñas. La inmunohistoquímica mantiene la relación con la arquitectura y permite saber dónde está la población positiva. FISH demuestra reordenamientos o alteraciones de número de copias; la hibridación in situ identifica, entre otros, EBER para EBV; y NGS añade mutaciones o firmas que pueden apoyar la clasificación. La WHO-HAEM5 diferencia criterios esenciales y deseables, de forma que la intensidad del estudio debe responder a la entidad sospechada y a la consecuencia de etiquetarla.

4. PATRONES REACTIVOS NO NEOPLÁSICOS

Los patrones reactivos no son diagnósticos etiológicos en sí mismos. Son la forma que tiene el ganglio de responder a un estímulo. Un mismo proceso puede combinar varios patrones, y un patrón puede tener múltiples causas. La pregunta útil no es «¿es hiperplasia folicular?», sino «¿la hiperplasia folicular tiene rasgos reactivos y qué etiologías encajan con el resto de hallazgos?».

4.1. Hiperplasia folicular reactiva

Se caracteriza por aumento en número y tamaño de folículos secundarios, habitualmente con variación entre ellos, centros germinales polarizados, mezcla de centrocitos y centroblastos, macrófagos con cuerpos tingibles y mantos conservados. La red de células dendríticas foliculares está confinada al folículo y la distribución de proliferación con Ki-67 conserva el patrón fisiológico del centro germinal. CD10 y BCL6 resaltan el compartimento germinal; BCL2 se expresa en manto y áreas interfoliculares, pero no debe teñir de manera uniforme la población B centro-germinal reactiva.

El principal diagnóstico diferencial es el linfoma folicular. En la reacción, la arquitectura conserva variabilidad, macrófagos tingibles y polarización; en el linfoma folicular los folículos tienden a ser más uniformes y a ocupar el ganglio de forma «back-to-back», con pérdida de polarización y de macrófagos tingibles, y con expresión aberrante de BCL2 en muchos casos de linfoma folicular clásico. Ningún criterio aislado es absoluto: el diagnóstico se construye con el conjunto morfológico, inmunofenotípico y, si es preciso, genético.

4.2. Hiperplasia paracortical

La expansión paracortical es típica de respuestas inmunitarias mediadas por células T. Puede observarse en infecciones virales, tras vacunación, en reacciones farmacológicas y en múltiples situaciones inflamatorias. Aparecen inmunoblastos grandes, vénulas de endotelio alto prominentes y, a veces, áreas de transformación que borran parcialmente los folículos. En mononucleosis infecciosa los inmunoblastos B infectados por EBV pueden ser muy grandes y CD30 positivos, incluso con aspecto Hodgkin-like.

4.3. Histiocitosis sinusal

Los senos se distienden por histiocitos, a menudo en ganglios de drenaje. Es frecuente cerca de neoplasias, inflamación crónica o áreas de necrosis. La conservación de la estructura sinusal y la ausencia de una población histiocitaria destructiva favorecen un proceso reactivo. Debe distinguirse de Rosai-Dorfman-Destombes, de algunas neoplasias histiocíticas y de infiltración metastásica. En los ganglios de drenaje tumoral, una histiocitosis sinusal intensa no excluye micrometástasis: el estudio debe seguir la lógica de la neoplasia primaria.

4.4. Plasmocitosis reactiva

Los plasmocitos aumentan en cordones medulares y áreas interfoliculares en numerosas infecciones, enfermedades autoinmunes y procesos inflamatorios. La mezcla de cadenas ligeras y la heterogeneidad morfológica apoyan reactividad, pero la demostración de restricción debe interpretarse con cautela y junto con la distribución. En enfermedad relacionada con IgG4 o Castleman pueden existir plasmocitos muy abundantes sin que estemos ante una neoplasia plasmocitaria.

4.5. Transformación progresiva de centros germinales

La transformación progresiva de centros germinales (PTGC) produce folículos grandes e irregulares en los que células B del manto penetran y fragmentan el centro germinal. Puede asociarse a hiperplasia reactiva y tiene una relación epidemiológica con el linfoma de Hodgkin de predominio linfocítico nodular (NLPHL), pero no debe presentarse al paciente como una lesión precursora obligatoria. El diagnóstico diferencial exige revisar si existen células LP («popcorn») y si la arquitectura y el inmunofenotipo cumplen criterios de NLPHL.

5. LINFADENITIS ESPECÍFICAS Y GRANDES SIMULADORES DE LINFOMA

5.1. Mononucleosis infecciosa por EBV

La mononucleosis puede producir una expansión paracortical espectacular con inmunoblastos B grandes, células plasmocitoides y formas Hodgkin-like. La arquitectura puede verse parcialmente borrada. La demostración de EBER por hibridación in situ pone de manifiesto una población de células infectadas dentro de un fondo reactivo; la distribución, el espectro madurativo y la clínica son determinantes. El error de sobrediagnosticar DLBCL o Hodgkin clásico se evita si se reconoce la heterogeneidad y se correlaciona con serología y cuadro clínico.

WHO-HAEM5 incluye la mononucleosis dentro del grupo de proliferaciones linfoides no neoplásicas con predominio B que pueden simular linfoma. La inclusión formal de estas lesiones pseudotumorales en la quinta edición es un recordatorio de que la frontera entre respuesta inmune intensa y neoplasia no puede resolverse por tamaño celular.

5.2. Linfadenitis de Kikuchi-Fujimoto

La enfermedad de Kikuchi-Fujimoto es una linfadenitis necrotizante autolimitada que suele afectar ganglios cervicales. Histológicamente muestra áreas paracorticales de necrosis con abundante detritus cariorexítico, histiocitos y células dendríticas plasmocitoides; destaca la ausencia o escasez marcada de neutrófilos en las áreas necróticas. Puede haber inmunoblastos y células grandes que simulen linfoma. WHO-HAEM5 la incluye entre las lesiones pseudotumorales con predominio T.

El principal diferencial práctico es lupus eritematoso sistémico. En lupus pueden verse necrosis, cuerpos hematoxilínicos, plasmocitosis y cambios vasculares, y la correlación clínica/serológica es imprescindible. No hay un anticuerpo único que convierta uno de estos cuadros en diagnóstico automático.

5.3. Toxoplasmosis

La toxoplasmosis ganglionar suele combinar hiperplasia folicular reactiva con agregados de histiocitos epitelioides, a menudo próximos a los centros germinales, y expansión de células B monocitoides en senos y áreas interfoliculares. Los granulomas típicamente no muestran la necrosis caseosa de la tuberculosis. El diagnóstico se apoya en el patrón y en la confirmación clínica/serológica cuando procede.

5.4. Enfermedad por arañazo de gato

La infección por Bartonella henselae produce una linfadenitis supurativa granulomatosa. En fase desarrollada se observan áreas necróticas estrelladas rodeadas por histiocitos y células gigantes, con neutrófilos en el centro. Las tinciones argénticas pueden demostrar microorganismos, pero su sensibilidad es variable; la integración con serología o métodos moleculares evita convertir una tinción negativa en exclusión.

5.5. Linfadenitis granulomatosas: tuberculosis, micobacterias y sarcoidosis

Los granulomas epitelioides obligan a separar etiologías infecciosas de inflamatorias. La necrosis caseosa y la demostración de bacilos ácido-alcohol resistentes apoyan micobacteriosis, aunque una tinción negativa no la excluye. La sarcoidosis suele mostrar granulomas bien formados no necrotizantes con escasa corona linfocitaria, pero la morfología por sí sola no permite declarar «sarcoidosis» sin excluir infecciones y otras causas. En un paciente inmunodeprimido, el umbral para técnicas microbiológicas y moleculares debe ser bajo.

5.6. Linfadenopatía dermatopática

Es una expansión paracortical asociada a enfermedades cutáneas crónicas y puede aparecer también en pacientes con linfomas cutáneos. La paracorteza contiene células dendríticas interdigitantes, células de Langerhans y macrófagos con pigmento, junto a linfocitos T. S100 resalta varias poblaciones dendríticas; CD1a y langerina identifican células de Langerhans. El pitfall está en el paciente con micosis fungoide: una adenopatía dermatopática puede ser puramente reactiva o coexistir con infiltración neoplásica T, por lo que la comparación con el fenotipo cutáneo y el estudio de clonabilidad pueden ser necesarios.

5.7. Enfermedad de Castleman

WHO-HAEM5 separa tres grandes escenarios clinicopatológicos: enfermedad de Castleman unicéntrica, enfermedad de Castleman multicéntrica asociada a HHV8/KSHV y enfermedad de Castleman multicéntrica idiopática. La histología puede mostrar folículos regresivos con centros germinales pequeños, vasos prominentes que penetran el folículo, mantos concéntricos y cambios vasculares interfoliculares; otras variantes muestran plasmocitosis interfolicular marcada. La arquitectura sugiere Castleman, pero la clasificación definitiva exige integrar distribución clínica, infección por HHV8, laboratorio e inflamación sistémica.

En la forma asociada a HHV8, LANA-1 por inmunohistoquímica identifica células infectadas. En la forma idiopática multicéntrica, la infección por HHV8 debe estar excluida y el diagnóstico exige descartar infecciones, enfermedades autoinmunes y neoplasias que pueden producir un cuadro similar. El consenso español SEAP-SEMI-SEHH insiste precisamente en esa exclusión integrada.

5.8. Enfermedad relacionada con IgG4

La linfadenopatía relacionada con IgG4 puede mostrar hiperplasia folicular, plasmocitosis interfolicular y otros patrones variables. En ganglio, la fibrosis estoriforme y la flebitis obliterante que ayudan en otros órganos pueden ser poco conspicuas o ausentes. Por ello, contar plasmocitos IgG4 positivos de forma aislada es insuficiente. El diagnóstico requiere correlación con lesiones extranodales, serología, morfología y relación entre IgG4 e IgG, siguiendo criterios contemporáneos; en este tema es más importante recordar la limitación diagnóstica del ganglio que memorizar un punto de corte descontextualizado.

5.9. Rosai-Dorfman-Destombes

La enfermedad de Rosai-Dorfman-Destombes puede presentarse con adenopatías masivas y produce expansión sinusal por histiocitos grandes con emperipolesis. Los histiocitos son típicamente S100 positivos y CD1a/langerina negativos. La WHO-HAEM5 la sitúa dentro del espectro de neoplasias/proliferaciones histiocíticas y dendríticas, por lo que no debe tratarse simplemente como una «histiocitosis reactiva». La clave diferencial frente a histiocitosis sinusal banal es la morfología histiocitaria, emperipolesis, fenotipo y contexto.

6. WHO-HAEM5: CÓMO SE CLASIFICAN HOY LAS NEOPLASIAS LINFOIDES

La quinta edición de la WHO no es una lista plana. Organiza las neoplasias en familias y tipos, permitiendo en determinados escenarios un diagnóstico a nivel de familia cuando no se dispone de todos los estudios para llegar a un tipo concreto. La clasificación integra linaje, célula de origen/diferenciación, presentación clínica, morfología, inmunofenotipo, infección viral y genética. Esta estructura es particularmente útil en biopsias pequeñas o en centros con acceso escalonado a técnicas moleculares.

Para el examen hay que separar dos niveles: fenotipo orientador y criterio definitorio. Por ejemplo, cyclin D1 y SOX11 orientan fuertemente a linfoma del manto, pero la clasificación integra la alteración de genes de ciclina D; MYC o BCL2 por inmunohistoquímica no equivalen a reordenamientos genéticos; y CD30 en una célula grande no define Hodgkin ni ALCL.

7. LINFOMAS B DE CÉLULA PEQUEÑA Y CURSO HABITUALMENTE INDOLENTE

El enfoque práctico comienza con CD20/PAX5 para confirmar linaje B y un panel que responda a tres ejes: CD5, CD10 y diferenciación plasmocitaria. Con ellos se organiza gran parte del diagnóstico diferencial inicial.

7.1. Linfoma linfocítico de células pequeñas / leucemia linfocítica crónica (SLL/CLL)

En ganglio, SLL borra de manera variable la arquitectura por linfocitos pequeños con cromatina condensada y centros de proliferación más pálidos que contienen prolinfocitos y paraimmunoblastos. El fenotipo típico es B con coexpresión de CD5 y CD23, LEF1 positiva y cyclin D1/SOX11 negativos. La intensidad de marcadores B puede ser menor que en otros linfomas B. El diferencial principal con linfoma del manto CD5 positivo se resuelve con cyclin D1, SOX11 y genética cuando sea necesario.

El criterio que separa CLL de SLL incorpora la carga de linfocitos B clonales circulantes y la distribución clínica; por tanto, no se debe diagnosticar «CLL» desde el portaobjetos ganglionar sin hemograma y citometría de sangre. En Anatomía Patológica puedes diagnosticar el proceso linfoide, pero la denominación clínica final exige integración.

7.2. Linfoma folicular

WHO-HAEM5 ha introducido cambios conceptuales relevantes. La mayoría de los casos con arquitectura folicular constituida por centrocitos y centroblastos, asociados al reordenamiento IGH::BCL2, se agrupan como linfoma folicular clásico (cFL). La clasificación distingue además subtipos relacionados con biología y morfología diferentes. El cambio de examen más rentable es que la gradación del cFL ya no es obligatoria en WHO-HAEM5, a diferencia de la práctica basada en la cuarta edición y de la ICC, donde la gradación conserva otro papel. WHO-HAEM5 separa el llamado follicular large B-cell lymphoma, equivalente en gran medida al antiguo grado 3B.

Morfológicamente predominan folículos monótonos y apiñados, con pérdida de polarización y reducción de macrófagos tingibles. CD10 y BCL6 apoyan fenotipo de centro germinal; BCL2 aberrante dentro de los folículos apoya cFL en el contexto adecuado. La demostración de IGH::BCL2 por FISH o técnicas equivalentes puede ser especialmente útil en casos problemáticos. No todos los linfomas foliculares son BCL2 reordenados: WHO-HAEM5 reconoce subtipos BCL2-negativos con otras características biológicas.

7.3. Linfoma de células del manto

El linfoma del manto deriva de células B maduras y suele mostrar patrón difuso, nodular o de zona del manto, con células pequeñas-medias de núcleos irregulares. El fenotipo típico combina CD20/PAX5, CD5 y cyclin D1; SOX11 es muy útil, especialmente en variantes cyclin D1 negativas. La alteración canónica es el reordenamiento de CCND1, generalmente por t(11;14). Los casos cyclin D1 negativos pueden portar reordenamientos de CCND2 o CCND3 y requieren una integración más sofisticada.

Hay formas clásicas y variantes leucémicas no nodales con diferencias biológicas; también existen variantes blastoid y pleomórfica de comportamiento agresivo. Ki-67 y TP53 aportan información pronóstica, pero no sustituyen el diagnóstico morfológico-genético. El pitfall clásico es llamar DLBCL a una variante blastoid de manto o confundir un SLL CD5 positivo con manto.

7.4. Linfoma de la zona marginal nodal

El linfoma de zona marginal nodal es una neoplasia B madura que puede mostrar expansión marginal alrededor de folículos reactivos, colonización de centros germinales y células monocitoides. El inmunofenotipo suele carecer de CD5, CD10, BCL6 y cyclin D1, aunque existen excepciones. No posee un único reordenamiento definitorio comparable a IGH::BCL2 o CCND1; por eso es un diagnóstico en el que la exclusión razonada de otros linfomas B pequeños pesa mucho.

CD21/CD23 ayudan a entender la arquitectura folicular y la colonización. IRTA1 y MNDA pueden apoyar diferenciación marginal en paneles especializados, pero no deben interpretarse como marcadores absolutos. Si el caso tiene afectación esplénica o extranodal dominante, la categoría puede ser otra: la topografía clínica forma parte de la clasificación.

7.5. Linfoma linfoplasmocítico y otras proliferaciones con diferenciación plasmocitaria

El linfoma linfoplasmocítico se diagnostica sobre todo en médula ósea, pero puede afectar ganglios. Presenta linfocitos pequeños, células linfoplasmocitoides y plasmocitos; MYD88 p.L265P es muy frecuente en la forma IgM/Waldenström, aunque no es exclusiva. En ganglio, el diferencial incluye zona marginal con diferenciación plasmocitaria, neoplasias plasmocitarias y procesos reactivos. La paraproteína, la médula y la genética son esenciales para cerrar el diagnóstico.

8. LINFOMAS B DE CÉLULA GRANDE Y DE ALTO GRADO

8.1. DLBCL, NOS

El linfoma B difuso de célula grande, NOS (DLBCL, NOS) es un diagnóstico de exclusión dentro de los linfomas B de célula grande. El ganglio muestra borramiento arquitectural por láminas de células B grandes. La WHO-HAEM5 mantiene la entidad y recomienda caracterizar la célula de origen —germinal center B-like frente a activated B-cell-like— con métodos de expresión génica cuando estén disponibles; algoritmos inmunohistoquímicos pueden utilizarse como aproximación, pero no son idénticos a la clasificación molecular.

El panel inicial debe confirmar linaje B y valorar CD10, BCL6, MUM1/IRF4, MYC y BCL2, además de EBER cuando el contexto lo indique. Pero hay que separar expresión proteica de reordenamiento: una doble expresión MYC/BCL2 por inmunohistoquímica no equivale a un linfoma «double hit». La genética por FISH o métodos equivalentes responde una pregunta diferente.

8.2. DLBCL/HGBL con reordenamientos de MYC y BCL2

Éste es uno de los cambios de nomenclatura más importantes de WHO-HAEM5. La categoría de linfoma B de alto grado con reordenamientos «MYC y BCL2 y/o BCL6» de WHO-HAEM4R se ha restringido: en WHO-HAEM5 la entidad definida comprende reordenamientos de MYC y BCL2, con independencia de que BCL6 también pueda estar alterado. Los casos MYC/BCL6 sin BCL2 ya no forman por sí mismos esta entidad; se clasifican según morfología dentro de DLBCL, NOS o HGBL, NOS.

8.3. Linfoma de Burkitt

El linfoma de Burkitt presenta una proliferación monomorfa de células B medianas, patrón de «cielo estrellado» por abundantes macrófagos con cuerpos apoptóticos, fenotipo de centro germinal y una fracción proliferativa extremadamente elevada. El reordenamiento de MYC es característico, generalmente con un locus de inmunoglobulina. CD10 y BCL6 suelen ser positivos; BCL2 es típicamente negativo o débil. WHO-HAEM5 da mayor relevancia a la asociación con EBV como descriptor biológico que a las antiguas etiquetas epidemiológicas rígidas.

El diferencial con HGBL y algunos DLBCL requiere morfología, inmunofenotipo y genética. Un MYC reordenado no convierte por sí mismo cualquier linfoma B agresivo en Burkitt.

8.4. Linfoma plasmablástico

El linfoma plasmablástico combina morfología plasmablástica, pérdida frecuente del programa B maduro y adquisición de fenotipo plasmacelular. CD138, MUM1/IRF4 y otros marcadores plasmocitarios son útiles; CD20 y PAX5 suelen ser negativos o débiles. EBER es frecuente, especialmente en contextos de inmunodeficiencia, y las alteraciones de MYC son comunes. El diferencial incluye plasmocitoma/mieloma plasmablástico, DLBCL con diferenciación plasmablástica y otras proliferaciones asociadas a inmunodeficiencia.

8.5. Linfoma B de célula grande rico en células T/histiocitos (THRLBCL)

El T-cell/histiocyte-rich large B-cell lymphoma (THRLBCL) es una entidad de linfoma B de célula grande en la que las células neoplásicas B grandes son escasas y quedan dispersas en un fondo dominante de linfocitos T e histiocitos. Esa desproporción entre el número de células tumorales y el microambiente es la clave morfológica. Si el patólogo se fija solo en «qué célula abunda más», puede interpretar el ganglio como una proliferación T; si se fija solo en las pocas células grandes, puede confundirlo con Hodgkin o con NLPHL. La arquitectura y el inmunofenotipo de la célula grande resuelven el problema.

Las células grandes mantienen un programa B convincente, con expresión de marcadores de linaje B y factores de transcripción B. El fondo está formado predominantemente por células T reactivas y por histiocitos; a diferencia de NLPHL, no debe construirse el diagnóstico sobre nódulos B residuales bien organizados con redes de células dendríticas foliculares que contengan células LP. En patrones difusos avanzados de NLPHL el solapamiento puede ser muy estrecho, por lo que son útiles CD20/PAX5, OCT2, BOB1, BCL6, PD1 y CD21/CD23 para reconstruir linaje, rosetas T y arquitectura folicular residual.

8.6. Linfoma B primario mediastínico y linfoma de zona gris mediastínico

El primary mediastinal large B-cell lymphoma (PMBCL) es una entidad propia, no una localización mediastínica de cualquier DLBCL. Se origina típicamente como una masa mediastínica relacionada con el compartimento tímico. La biopsia puede mostrar células grandes variables —centroblásticas, inmunoblásticas o pleomórficas— separadas por esclerosis fina o en bandas. Mantiene expresión de antígenos B, mientras que CD30 y CD23 pueden expresarse de forma variable. Ningún anticuerpo aislado es definitorio: la combinación de localización primaria, morfología, fenotipo y exclusión de enfermedad sistémica secundaria en mediastino es la que establece la categoría.

Este punto es importante en una biopsia ganglionar cervical o supraclavicular: si existe una gran masa mediastínica, no debes clasificar automáticamente la muestra como DLBCL, NOS solo porque el cilindro proceda de un ganglio. La topografía dominante forma parte de la identidad biológica del PMBCL. En sentido inverso, una masa mediastínica en un paciente con linfoma nodal generalizado tampoco convierte por sí sola el proceso en PMBCL.

WHO-HAEM5 utiliza el término mediastinal grey zone lymphoma (MGZL) para el grupo que muestra rasgos intermedios entre PMBCL y linfoma de Hodgkin clásico y que se desarrolla fundamentalmente en el mediastino. Puede existir morfología tipo HRS con conservación anómala de un programa B fuerte, o morfología de LBCL con expresión inapropiada de marcadores asociados a HRS. La idea diagnóstica es muy examinable: «zona gris» no significa que cualquier caso difícil pueda recibir esa etiqueta; exige un contexto y un fenotipo realmente intermedios. Casos extramediastínicos con discordancias similares requieren especial prudencia y no deben trasladarse mecánicamente a MGZL.

8.7. EBV-positive DLBCL y el problema de la inmunodeficiencia

WHO-HAEM5 denomina EBV-positive diffuse large B-cell lymphoma a un LBCL en el que la mayoría de las células neoplásicas contienen EBV demostrado mediante EBER. La quinta edición evita imponer un porcentaje numérico universal: lo importante es que EBER marque mayoritariamente a la población tumoral, no que aparezcan unas pocas células infectadas en el fondo. Esto tiene consecuencias prácticas porque muchos ganglios reactivos, linfomas T y otros procesos pueden contener células EBER positivas sin ser EBV-positive DLBCL.

La arquitectura puede ser monomorfa o polimorfa y las células grandes pueden acompañarse de necrosis y abundante reacción inflamatoria. El diagnóstico requiere confirmar que las células grandes son B, demostrar EBER en ellas y descartar entidades EBV asociadas definidas por otro contexto: linfoma plasmablástico, DLBCL asociado a inflamación crónica, linfoma primario de derrame, proliferaciones vinculadas a inmunodeficiencia/disregulación y otras categorías de WHO-HAEM5. La edad avanzada dejó de ser criterio definitorio: el concepto actual es biológico, no una etiqueta reservada al anciano.

La situación inmunitaria debe constar en la solicitud y formar parte de la correlación anatomoclínica. WHO-HAEM5 ha reorganizado las proliferaciones y linfomas que aparecen en inmunodeficiencia o disregulación inmunitaria, por lo que un LBCL EBV positivo en ese entorno puede necesitar una clasificación contextual diferente. Para el patólogo, la pregunta correcta no es únicamente «¿hay EBV?», sino «¿en qué células está, cuál es la lesión y en qué contexto inmunitario aparece?».

8.8. Cómo abordar una proliferación B grande sin caer en «DLBCL, NOS» demasiado pronto

DLBCL, NOS debe utilizarse cuando el caso no reúne criterios de una entidad más específica. En la práctica, eso obliga a una secuencia deliberada. Primero confirma que las células grandes son realmente B y que existe una proliferación neoplásica. Después pregunta si la topografía define una entidad —mediastino, sistema nervioso central/testículo, piel u otros sitios—; si el virus o la situación inmunitaria la reubican; si existe un patrón THRLBCL; si hay diferenciación plasmablástica; y si la genética MYC/BCL2 conduce a la categoría específica de DLBCL/HGBL con esos reordenamientos.

Esta secuencia evita dos errores opuestos. El primero es el sobreclasificado: etiquetar una entidad específica a partir de un único marcador, como llamar PMBCL a cualquier CD23+ mediastínico o EBV-positive DLBCL a cualquier ganglio con EBER. El segundo es el infra-clasificado: detenerse en DLBCL, NOS sin integrar topografía, inmunidad, EBER y FISH. El informe debe reflejar qué preguntas se han resuelto y cuáles siguen abiertas por limitación de muestra.

En biopsias core pequeñas es especialmente importante reservar material. Un panel inmunohistoquímico indiscriminado puede consumir el bloque antes de FISH o estudios moleculares. La estrategia SEAP 2025 es coherente con un estudio escalonado: morfología y linaje primero, panel dirigido después y genética cuando pueda cambiar la categoría. Si el cilindro es insuficiente para una clasificación definitiva, la respuesta correcta no es multiplicar anticuerpos hasta agotar el material, sino declarar la limitación y recomendar tejido adicional cuando sea clínicamente necesario.

9. LINFOMA DE HODGKIN CLÁSICO Y NLPHL

9.1. Linfoma de Hodgkin clásico (cHL)

El cHL se define por células neoplásicas de Hodgkin/Reed-Sternberg (HRS) muy minoritarias inmersas en un microambiente inflamatorio abundante. La composición del fondo —linfocitos, eosinófilos, plasmocitos, histiocitos, fibrosis— y la arquitectura permiten reconocer cuatro tipos morfológicos que WHO-HAEM5 mantiene: esclerosis nodular, celularidad mixta, rico en linfocitos y depleción linfoide.

El fenotipo HRS clásico es CD30 fuerte y membranoso/Golgi; CD15 es frecuente pero no universal; PAX5 suele ser débil, reflejando un programa B atenuado; CD20 puede ser negativo o expresarse en un subconjunto y OCT2/BOB1 suelen ser más débiles que en linfomas B convencionales. EBER por hibridación in situ demuestra EBV en una proporción variable según subtipo, edad, geografía y contexto inmunitario. Esa variabilidad es precisamente la razón por la que no conviene memorizar una cifra única de «EBV positivo en Hodgkin».

9.2. Esclerosis nodular

Presenta nódulos separados por bandas de colágeno y células lacunares. La cápsula puede estar engrosada. Es típica la afectación mediastínica, pero no debe reducirse a un porcentaje memorístico. La variante sincitial puede formar agregados de células tumorales y simular carcinoma o ALCL; citoqueratinas, marcadores B y T, CD30, PAX5, ALK y otros anticuerpos seleccionados resuelven el diferencial.

9.3. Celularidad mixta, rico en linfocitos y depleción linfoide

La celularidad mixta tiene fondo inflamatorio heterogéneo y asociación con EBV más frecuente que esclerosis nodular en numerosas series. El tipo rico en linfocitos contiene pocas células HRS en un fondo predominantemente linfocitario y puede mostrar patrón nodular. La depleción linfoide es infrecuente y muestra abundantes células HRS en un fondo escaso en linfocitos, pudiendo aparecer en inmunodeficiencia. Estos patrones no se distinguen por una sola tinción; se distinguen por arquitectura y microambiente.

9.4. NLPHL: un Hodgkin con biología de linfoma B

WHO-HAEM5 mantiene la denominación nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma (NLPHL) dentro de la familia Hodgkin por continuidad clínica y de ensayos, pero reconoce que la denominación «nodular lymphocyte predominant B-cell lymphoma» es biológicamente apropiada y aceptable. La ICC 2022 adopta esta última denominación. Es un ejemplo excelente de por qué la edición y el sistema clasificatorio deben citarse.

Las células LP («popcorn») conservan un programa B fuerte: CD20, PAX5, OCT2, BOB1 y BCL6; suelen ser CD30 y CD15 negativas. En el patrón clásico aparecen en nódulos con red de células dendríticas foliculares y rosetas de linfocitos T PD1 positivos. Los patrones arquitecturales variantes pueden aproximarse al linfoma B rico en células T/histiocitos (THRLBCL), y en biopsias pequeñas la distinción puede ser imposible con seguridad.

10. LINFOMAS T/NK GANGLIONARES

Los linfomas T ganglionares son una de las zonas más complejas de la hematopatología porque el fenotipo normal de los linfocitos T ya es heterogéneo y porque la pérdida parcial de antígenos puede verse tanto en neoplasia como en activación. La clonabilidad del receptor T puede ayudar, pero tampoco sustituye la morfología. WHO-HAEM5 enfatiza la integración de clínica, histología, inmunofenotipo y genética.

10.1. Linfomas T nodales de fenotipo TFH

WHO-HAEM5 agrupa una familia de nodal T-follicular helper cell lymphomas con tres tipos: angioinmunoblástico, folicular y NOS. El fenotipo TFH se define por CD4 junto a expresión de al menos dos marcadores TFH entre los usados en práctica diagnóstica —PD1, ICOS, CD10, CXCL13 y BCL6—; la quinta edición advierte que los marcadores deben interpretarse como panel porque PD1 e ICOS no son completamente específicos. Fuente: WHO-HAEM5 2024.

El tipo angioinmunoblástico muestra infiltrado polimorfo, proliferación de vénulas de endotelio alto y expansión de redes de células dendríticas foliculares fuera de su localización normal. Son frecuentes los inmunoblastos B, a menudo EBV positivos, que pueden ser muy grandes y simular Hodgkin. Mutaciones en TET2, DNMT3A, RHOA e IDH2 forman parte de su paisaje molecular, con patrones que pueden apoyar el diagnóstico en casos difíciles. El tipo folicular produce arquitectura nodular y el NOS carece de la morfología específica de los anteriores manteniendo fenotipo TFH.

10.2. Linfoma T periférico, NOS

PTCL, NOS es una categoría de exclusión para linfomas T maduros que no cumplen criterios de una entidad más específica. Suele mostrar borramiento ganglionar por población T atípica con pérdida aberrante de antígenos pan-T, mezcla inflamatoria variable y proliferación. Antes de usar NOS deben excluirse, entre otros, linfomas TFH, ALCL y procesos EBV asociados. Los perfiles moleculares TBX21 y GATA3 reflejan heterogeneidad biológica, pero no sustituyen el marco diagnóstico WHO.

10.3. Linfoma anaplásico de célula grande (ALCL)

Los ALCL sistémicos se caracterizan por células grandes pleomórficas, algunas con núcleo reniforme o en herradura («hallmark cells»), y expresión fuerte y difusa de CD30. Se separan en ALK positivo y ALK negativo. En ALK positivo, reordenamientos de ALK generan proteínas de fusión; NPM1::ALK es la fusión prototípica. El fenotipo T puede ser aberrante o incluso «null», por lo que la ausencia de CD3 no excluye ALCL.

El ALCL ALK negativo es una entidad distinta y WHO-HAEM5 reconoce subgrupos genéticos, entre ellos casos con reordenamiento DUSP22. Debe distinguirse de cHL, DLBCL CD30 positivo, linfomas T con células grandes y metástasis. El ALCL asociado a implante mamario es otra entidad definida por su relación con el implante y su presentación periimplantaria; puede afectar ganglios regionales en enfermedad avanzada, pero no debe confundirse con el ALCL sistémico ALK negativo.

10.4. Linfoma T/NK ganglionar EBV positivo

WHO-HAEM5 reconoce el EBV-positive nodal T- and NK-cell lymphoma como entidad diferenciada. Se presenta primariamente en ganglios y debe separarse del linfoma extranodal NK/T, de procesos reactivos por EBV y de otros linfomas T. EBER es esencial para documentar la asociación viral en las células neoplásicas; el fenotipo citotóxico y la integración clínica ayudan a clasificar.

11. OTRAS NEOPLASIAS DEL GANGLIO Y METÁSTASIS

Un ganglio aumentado no es sinónimo de linfoma. En adultos, la metástasis de carcinoma o melanoma puede ser la primera manifestación de una neoplasia. El patrón sinusal inicial, la cohesión celular y la citología pueden orientar, pero los tumores poco diferenciados obligan a usar un panel de linaje antes de perseguir un origen.

Un panel básico para una población grande no linfoide puede incluir pancitoqueratinas, SOX10/S100 y marcadores hematolinfoides. Si es carcinoma, la orientación topográfica se construye después con marcadores específicos según localización ganglionar y clínica. La metástasis de melanoma puede ser amelanótica; la metástasis de carcinoma puede ser discohesiva; y algunos linfomas pueden expresar marcadores inesperados. Por eso, el primer panel debe responder «qué linaje es», no «de qué órgano viene».

Entre las neoplasias primarias del estroma ganglionar y de células dendríticas existen sarcomas de células dendríticas foliculares y otras entidades infrecuentes. WHO-HAEM5 dedica un apartado a neoplasias derivadas del estroma de tejidos linfoides. Su diagnóstico requiere morfología, marcadores de FDC como CD21/CD23/CD35 y exclusión de otros tumores fusocelulares o epitelioides.

12. CITOLOGÍA GANGLIONAR Y WHO REPORTING SYSTEM 2024

La citología por PAAF es rápida, poco invasiva y puede ser extraordinariamente eficaz si existe triage inmediato para citometría, microbiología, bloque celular y estudios moleculares. Su límite fundamental es que pierde arquitectura. En una metástasis, una recurrencia conocida o un linfoma con fenotipo fácilmente demostrable puede resolver el caso; en un primer diagnóstico de una proliferación en la que la arquitectura define la entidad, puede ser insuficiente.

El IAC-IARC-WHO Reporting System for Lymph Node, Spleen, and Thymus Cytopathology, 1.ª edición, volumen 3, publicado en 2024, estandariza el informe citológico y lo vincula a recomendaciones de manejo. Establece cinco categorías diagnósticas:

La fortaleza de este sistema no es convertir toda PAAF en diagnóstico definitivo, sino expresar de forma estandarizada la certeza diagnóstica y la necesidad de más tejido. Es particularmente importante no usar «atípica» como cajón de sastre. Si el material es insuficiente para arquitectura, el informe debe decirlo y orientar al clínico hacia biopsia core o excisional.

12.1. Patrones citológicos básicos

• Polimorfo: mezcla de linfocitos pequeños, centrocitos, centroblastos, inmunoblastos, histiocitos y plasmocitos; favorece reacción, pero no excluye Hodgkin o linfoma TFH.
• Monomorfo de célula pequeña: obliga a citometría para SLL/CLL, manto, folicular, zona marginal y otros.
• Monomorfo de célula grande: DLBCL, ALCL, metástasis y melanoma entran de inmediato en diferencial.
• Células grandes aisladas en fondo rico en pequeñas: pensar en cHL, NLPHL, THRLBCL, EBV reactivo y linfomas TFH.
• Granulomatoso/supurativo: priorizar microbiología y técnicas para infección antes de ampliar un panel tumoral.

13. PANELES INMUNOHISTOQUÍMICOS Y ALGORITMOS PRÁCTICOS

Los paneles deben ser escalonados. Una primera ronda define linaje y compartimento; una segunda caracteriza la entidad; una tercera demuestra criterios genéticos o virales. La siguiente tabla no pretende ser una receta rígida, sino una matriz de razonamiento basada en WHO-HAEM5 2024 y recomendaciones SEAP 2025.

13.1. Algoritmo de célula pequeña B

13.2. Algoritmo de célula grande

13.3. Qué debe contener el informe

Un informe hematopatológico útil no enumera anticuerpos; explica la entidad y los datos que la sostienen. Debe especificar tipo de muestra, calidad y representatividad, patrón histológico, diagnóstico WHO vigente, inmunofenotipo relevante, resultados de EBER/FISH/molecular y limitaciones. Si el material no permite subclasificación segura, debe decirse. La precisión no consiste en elegir siempre la etiqueta más larga, sino en elegir la etiqueta que los datos realmente justifican.

14. ERRORES DIAGNÓSTICOS Y TRAMPAS DE EXAMEN

14.1. «CD30 = Hodgkin»

Falso. CD30 aparece en cHL, ALCL, inmunoblastos reactivos, proliferaciones EBV y otros linfomas. El tribunal SAS lo utiliza repetidamente porque es un marcador muy visible y muy fácil de sobrerinterpretar. En cHL busca PAX5 débil y programa B atenuado; en ALCL busca ALK y fenotipo T/null; en EBV reactivo busca polimorfismo y distribución de EBER.

14.2. «BCL2 positivo = linfoma folicular»

Falso. BCL2 en folículos es una pista fuerte cuando la arquitectura es compatible, pero hay linfomas foliculares BCL2 negativos y situaciones reactivas con células BCL2 positivas que no son la población centro-germinal. La quinta edición, además, separa subtipos de FL con genética diferente.

14.3. «Double expressor = double hit»

Falso. MYC/BCL2 por IHQ mide proteína; double hit exige reordenamientos genéticos definidos. La clasificación WHO-HAEM5 ha estrechado la entidad de MYC/BCL2, por lo que mezclar inmunohistoquímica y FISH puede producir un error de clasificación con consecuencia clínica.

14.4. «Monoclonal = maligno»

Falso. Clones pequeños pueden aparecer en condiciones reactivas y precursoras. La clonabilidad es evidencia que debe integrarse con cantidad, arquitectura y clínica. El inverso también es problemático: un resultado de clonabilidad negativo no excluye una neoplasia si la muestra es pobre o la población tumoral es escasa.

14.5. «La PAAF diagnostica cualquier linfoma»

Falso. La PAAF puede ser diagnóstica en muchos escenarios, especialmente con citometría y ancilares, pero pierde arquitectura. WHO Reporting System 2024 formaliza precisamente cuándo la citología es insuficiente, atípica o sospechosa y requiere más tejido.

14.6. «La pregunta de 2021 manda sobre la WHO actual»

Falso para estudiar hoy. La pregunta oficial sirve para conocer qué se preguntó y qué letra fue correcta, pero si cita WHO 2017 debes actualizar el concepto a WHO-HAEM5 2024. Esto es crucial en linfoma folicular, HGBL con MYC/BCL2, nodal TFH y nomenclatura de NLPHL.

15. FUENTES Y VIGENCIA

15.1. Referencias nucleares

1. WHO Classification of Tumours Editorial Board. Haematolymphoid Tumours. WHO Classification of Tumours, 5th Edition, Volume 11. IARC, Lyon, 2024. Fuente taxonómica principal del tema.
2. Alaggio R, et al. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Lymphoid Neoplasms. Leukemia. 2022;36:1720-1748. PMID: 35732829.
3. Attygalle AD, et al. The 5th edition of the World Health Organization Classification of mature lymphoid and stromal tumors — an overview and update. Leuk Lymphoma. 2024;65:413-429. PMID: 38189838.
4. WHO/IAC/IARC Joint Editorial Board. WHO Reporting System for Lymph Node, Spleen, and Thymus Cytopathology. 1st Edition, Volume 3. IARC, 2024.
5. Ott G, et al. Follicular Lymphoma in the 5th Edition of the WHO Classification of Haematolymphoid Neoplasms. 2023. PMID: 36765742.
6. Klapper W, et al. Large B-Cell Lymphomas in the 5th Edition of the WHO Classification — Updated Classification and New Concepts. 2023. PMID: 37190213.
7. Murga-Zamalloa C, Inamdar K. Classification and challenges in the histopathological diagnosis of peripheral T-cell lymphomas, emphasis on WHO-HAEM5 updates. Front Oncol. 2022. PMID: 36605429.
8. SEAP-IAP. Libro Blanco de la Anatomía Patológica en España 2025. Grupo de Trabajo de Linfomas: recomendaciones para estudio histopatológico, inmunohistoquímico, citogenético, molecular e informe diagnóstico de procesos neoplásicos linfoides. 2025.
9. Exámenes oficiales SAS de FEA Anatomía Patológica: 2018 libre, 2021 libre, 2022 extraordinaria/APES y 2025 libre; respuestas procedentes de plantillas definitivas. Las preguntas anuladas no se utilizan como perlas.

15.2. Vigencia de fuentes

Clasificación diagnóstica vigente usada: WHO Classification of Haematolymphoid Tumours, 5.ª edición, volumen 11, 2024. Sustituye como referencia de estudio a la WHO revisada de 2017 que aparece en preguntas antiguas.

Citología ganglionar: WHO Reporting System for Lymph Node, Spleen, and Thymus Cytopathology, 1.ª edición, volumen 3, 2024.

Contexto español: Libro Blanco SEAP-IAP 2025, Grupo de Trabajo de Linfomas.

Revisión recomendada: comprobar nueva edición WHO, corrigenda IARC y actualización del consenso SEAP antes de cada convocatoria. Los puntos que más probablemente cambien son nomenclatura y criterios moleculares de subgrupos de linfoma; los patrones arquitecturales básicos permanecen mucho más estables.