1. INTRODUCCIÓN: LA MÉDULA ÓSEA ES UN ÓRGANO DINÁMICO

La médula ósea no se interpreta como una biopsia convencional de un órgano sólido. Su composición cambia con la edad, la demanda hematopoyética, la hipoxia, la infección, los tratamientos, la insuficiencia renal, los déficits nutricionales y, por supuesto, las neoplasias hematológicas. El diagnóstico exige responder a varias preguntas simultáneas: cuánta médula hematopoyética hay, qué líneas están aumentadas o disminuidas, cómo maduran, cómo se distribuyen, si existe fibrosis, si hay una población anormal y si esa población es reactiva o clonal.

La consecuencia práctica es que ningún componente del estudio debe leerse aislado. El aspirado aporta detalle citológico, porcentajes y maduración; el cilindro aporta arquitectura, topografía, fibrosis y patrón de infiltración; la sangre periférica muestra la repercusión funcional; la citometría define poblaciones aberrantes; la citogenética y la biología molecular identifican alteraciones definitorias, pronósticas o terapéuticas. Las guías del International Council for Standardization in Haematology (ICSH) consideran aspirado y biopsia trepanada complementarios y recomiendan integrar ambos con sangre periférica, inmunofenotipo, citogenética y genética molecular (ICSH, 2008; PMID 18822060).

El marco taxonómico actual es la WHO Classification of Tumours: Haematolymphoid Tumours, 5.ª edición, volumen 11, 2024. El cambio conceptual respecto de clasificaciones previas es profundo: reconoce estados precursores clonales, da mayor peso a las alteraciones genéticas definitorias y reorganiza las neoplasias mielodisplásicas y las leucemias agudas. Para el opositor, esto significa que memorizar listas antiguas sin fecharlas es peligroso. Una pregunta puede parecer clásica —“¿cuántos blastos hacen una AML?”— y ser precisamente una trampa de actualización.

Este tema debe estudiarse con una idea central: la médula es una fotografía de un sistema en equilibrio o en respuesta. Una hipercelularidad puede ser reactiva, compensadora o neoplásica; una plasmocitosis puede ser policlonal o clonal; una fibrosis puede ser primaria o secundaria; una citopenia puede acompañarse de médula hipocelular, normocelular o hipercelular. El diagnóstico nace de la relación entre patrón y contexto, no de un único hallazgo.

2. MUESTRA, CITOLOGÍA E HISTOLOGÍA: QUÉ RESPONDE CADA PREPARACIÓN

La calidad diagnóstica empieza antes del microscopio. Una muestra insuficiente, hemodiluida, triturada o descalcificada de forma inadecuada puede destruir precisamente la información que luego se pretende recuperar con inmunohistoquímica o técnicas moleculares. En médula ósea conviene pensar en cuatro productos posibles: aspirado, extensiones de sangre periférica, biopsia trepanada y coágulo. Los touch imprints del cilindro pueden ser útiles cuando el aspirado es pobre o hay “dry tap”.

2.1. Aspirado

El aspirado es el territorio del detalle celular. Permite valorar la morfología de precursores, la secuencia madurativa, la displasia, los blastos, los sideroblastos en anillo con la tinción apropiada, las células plasmáticas y otros elementos poco frecuentes. También es una fuente preferente para citometría de flujo, citogenética y numerosos estudios moleculares. Su principal limitación es que pierde la arquitectura: una infiltración focal puede quedar infrarrepresentada y una médula fibrosada puede no aspirar.

Un aspirado hemodiluido puede dar una falsa impresión de hipocelularidad o infraestimar infiltrados. La clave no es solo contar células, sino comprobar si hay partículas medulares y si la composición se parece a la de sangre periférica. Cuando el contexto sugiere infiltración y el aspirado parece sorprendentemente “limpio”, el cilindro decide.

2.2. Biopsia trepanada

El cilindro responde preguntas distintas: celularidad global, relación entre tejido hematopoyético y grasa, distribución topográfica, agregados linfoides, patrón de plasmocitosis, localización de megacariocitos, fibrosis reticulínica o colágena, osteoesclerosis, necrosis y metástasis. En leucemias, linfomas, mielofibrosis, mastocitosis y muchas discrasias de células plasmáticas, la arquitectura aporta información que el aspirado no puede sustituir.

La fijación y la descalcificación condicionan el rendimiento inmunohistoquímico y molecular. Las recomendaciones ICSH para inmunohistoquímica medular subrayan que el laboratorio debe estandarizar y validar el procesamiento, especialmente la descalcificación, porque una preanalítica agresiva puede alterar antígenos y ácidos nucleicos (ICSH, 2015; PMID 25977137).

2.3. Citometría, citogenética y biología molecular

La citometría identifica poblaciones aberrantes a partir de combinaciones de antígenos, intensidad y patrones de maduración. Es especialmente potente en leucemias agudas, neoplasias linfoides y enfermedad residual medible, pero no conserva la arquitectura. La citogenética y FISH permiten demostrar alteraciones cromosómicas; la PCR y NGS detectan fusiones, mutaciones y clones minoritarios. En la WHO-HEM5, algunas de estas alteraciones son ya definitorias de entidad, por lo que el informe medular moderno tiene inevitablemente una dimensión integrada.

La guía CAP/ASH para el estudio inicial de leucemia aguda establece que la evaluación debe combinar historia clínica, hemograma y frotis, aspirado/biopsia según proceda, inmunofenotipo y estudios genéticos apropiados; no es un diagnóstico basado en una única plataforma (CAP/ASH, 2017; PMID 28225303, aval ASCO 2018).

3. MÉDULA ÓSEA NORMAL Y LECTURA SISTEMÁTICA

La interpretación patológica exige conocer la variabilidad normal. La celularidad desciende con la edad y debe juzgarse en relación con el paciente y con la calidad del cilindro. No conviene convertir una fórmula aproximada de manual en una frontera rígida: la WHO-HEM5 y las guías de estandarización insisten en valorar la celularidad ajustada por edad y en integrar el hallazgo con la sangre periférica.

Una lectura sistemática del cilindro reduce errores. Primero se comprueba representatividad; después celularidad, arquitectura y topografía; luego se examinan las tres líneas hematopoyéticas, los megacariocitos, el compartimento linfoide/plasmocitario, las células cebadas, el estroma y el hueso. Finalmente se buscan infiltrados extraños, granulomas, necrosis, depósitos y fibrosis. La pregunta no es “¿veo células anormales?”, sino “¿hay un patrón que no debería estar aquí?”.

3.1. Serie granulocítica

En condiciones normales existe maduración desde precursores inmaduros hasta formas segmentadas, con distribución intersticial. La desviación a la izquierda puede ser reactiva o neoplásica; por eso deben buscarse simultáneamente disgranulopoyesis, blastos, monocitos anómalos y datos moleculares. Una expansión granulocítica aislada ante infección o administración de factores de crecimiento no equivale a neoplasia mieloproliferativa.

3.2. Serie eritroide

La eritropoyesis se dispone en islas alrededor de macrófagos y puede expandirse de forma marcada ante hipoxia, hemólisis o pérdida sanguínea. La citología es esencial para valorar megaloblastosis, irregularidad nuclear, multinuclearidad, puentes internucleares o sideroblastos en anillo. El hallazgo de “displasia” debe ser interpretado con cautela porque déficits vitamínicos, fármacos, alcohol, cobre y otras situaciones pueden imitar una neoplasia mielodisplásica.

3.3. Megacariocitos

Son especialmente informativos por su tamaño, lobulación nuclear, maduración y distribución. En neoplasias mieloproliferativas, el patrón megacariocítico puede orientar decisivamente: no basta contar megacariocitos, hay que mirar si forman agregados, si muestran núcleos hiperlobulados maduros o núcleos bulbosos y anómalos y si existe fibrosis acompañante. La distinción entre trombocitemia esencial y mielofibrosis primaria prefibrótica es un ejemplo clásico de diagnóstico morfológico integrado.

3.4. Compartimento linfoide y plasmocitario

Pequeños agregados linfoides pueden ser reactivos, especialmente con edad, inflamación o autoinmunidad. La sospecha de infiltración por linfoma aumenta cuando el patrón, la localización, la monotonía y el inmunofenotipo son anormales. Con las células plasmáticas ocurre lo mismo: el número importa, pero también la distribución, la atipia, la restricción de cadenas ligeras y la integración con proteína monoclonal, imagen y clínica.

4. ALTERACIONES REACTIVAS Y NO NEOPLÁSICAS

La médula responde a estímulos periféricos. La dificultad para el patólogo es que una respuesta intensa puede imitar clonalidad, y una neoplasia incipiente puede parecer una respuesta. La solución es analizar qué línea responde, si la maduración está conservada y si existe un estímulo fisiológico o patológico capaz de explicarlo.

4.1. Hiperplasia eritroide

La hipoxia sostenida aumenta la producción de eritropoyetina y favorece la expansión de precursores eritroides. También ocurre en hemólisis y pérdidas sanguíneas crónicas. El cambio es una hiperplasia —aumento del número de células de una serie—, no una hipertrofia celular. Este concepto ha sido preguntado de forma repetida por el SAS.

La presencia de eritroblastos abundantes no debe confundirse con neoplasia eritroide. Hay que valorar maduración, atipia, proporción de precursores inmaduros, otras líneas y contexto. La WHO-HEM5 reserva las leucemias eritroides para patrones neoplásicos específicos, no para una respuesta compensadora.

4.2. Hiperplasia granulocítica

Puede observarse en infecciones bacterianas, inflamación, necrosis tisular, recuperación postquimioterapia y tratamiento con factores estimulantes. La maduración suele estar conservada y el espectro celular es amplio. Los cambios reactivos pueden incluir desviación a la izquierda y alteraciones tóxicas en sangre periférica. Para diferenciar de una neoplasia mieloide hay que integrar basofilia, monocitosis, esplenomegalia, morfología megacariocítica y alteraciones moleculares como BCR::ABL1 o mutaciones conductoras de MPN.

4.3. Cambios megacariocíticos reactivos

La trombocitopenia periférica con destrucción aumentada puede acompañarse de aumento de megacariocitos. En una trombocitosis reactiva pueden verse más megacariocitos, pero el patrón arquitectural y nuclear no reproduce necesariamente el de una MPN. El error típico es diagnosticar trombocitemia esencial solo por plaquetas elevadas: la WHO-HEM5 exige correlación hematológica, morfológica, molecular y exclusión de otras neoplasias mieloides.

4.4. Eosinofilia, plasmocitosis y mastocitos reactivos

La eosinofilia puede acompañar alergia, parasitosis, fármacos y procesos inmunitarios; también puede formar parte de neoplasias mieloides con reordenamientos genéticos definitorios. La plasmocitosis reactiva puede verse en infecciones, autoinmunidad y otros estados inflamatorios. En histología suele ser intersticial o perivascular y conserva policlonalidad. Los mastocitos pueden aumentar de forma reactiva, pero la mastocitosis sistémica requiere criterios específicos de morfología, agregación, inmunofenotipo y genética.

4.5. Agranulocitosis y toxicidad farmacológica

La médula de un paciente con neutropenia profunda inducida por fármacos puede mostrar hipoplasia o detención madurativa granulocítica, según mecanismo y momento evolutivo. La historia farmacológica es inseparable de la biopsia. En 2022, pregunta 43, el SAS señaló como causa más común de agranulocitosis la toxicidad a medicamentos (respuesta C). La perla de examen es clínica, pero obliga a recordar que el patólogo debe correlacionar el patrón medular con exposición a fármacos antes de etiquetar una neoplasia.

5. MÉDULA HIPOCELULAR: APLASIA, TOXICIDAD Y MDS HIPOPLÁSICO

Una médula hipocelular plantea uno de los diferenciales más delicados: insuficiencia medular aplásica, efecto de quimio/radioterapia o fármacos, infección, enfermedades autoinmunes, síndromes hereditarios y neoplasia mielodisplásica hipoplásica. La primera obligación es comprobar que la muestra es representativa y que la hipocelularidad no corresponde a un área subcortical o a un cilindro pequeño.

5.1. Aplasia medular

En la aplasia adquirida, el patrón clásico es disminución marcada de hematopoyesis con sustitución adiposa, sin un infiltrado tumoral que lo explique. Pueden persistir pequeños focos hematopoyéticos. El diagnóstico es clínico-patológico y exige excluir neoplasias, toxicidad, infecciones y causas constitucionales. La histología ayuda a demostrar la pérdida global de tejido hematopoyético; el aspirado puede ser muy pobre.

El patólogo debe evitar dos errores opuestos: llamar “aplasia” a una médula hipocelular con displasia/clonalidad que corresponde a MDS, y llamar “MDS” a cambios reparativos o carenciales. La citogenética y NGS pueden aportar evidencia de clonalidad, pero la presencia de una mutación somática aislada no equivale automáticamente a MDS, porque la WHO-HEM5 reconoce hematopoyesis clonal como estado precursor.

5.2. MDS hipoplásico

La WHO-HEM5 reconoce MDS hipoplásico (MDS-h) dentro de las neoplasias mielodisplásicas morfológicamente definidas. La definición se apoya en hipocelularidad ajustada por edad; las síntesis de WHO-HEM5 emplean una celularidad medular ≤25% ajustada por edad para esta categoría (WHO-HEM5, 2022; NCI/WHO table 2024). El diagnóstico, sin embargo, no se basa en el porcentaje aislado: requiere evidencia apropiada de neoplasia mielodisplásica y exclusión de imitadores.

5.3. Regeneración postratamiento

Tras quimioterapia puede haber una fase hipocelular seguida de regeneración con precursores inmaduros y cambios displásicos transitorios. El conocimiento del intervalo desde tratamiento es crucial. Los blastos regenerativos pueden confundirse con persistencia leucémica si se leen sin citometría y sin comparación con el fenotipo inicial. De nuevo, la médula no se informa en vacío: fecha, régimen terapéutico y objetivo del estudio —diagnóstico inicial, respuesta, enfermedad residual o recaída— deben constar.

6. ERITROPOYESIS INEFICAZ, DÉFICITS Y DEPÓSITOS

Las citopenias no siempre significan falta de producción. En muchas anemias la médula está normo o hipercelular porque produce células ineficaces que no llegan a sangre periférica. La valoración citológica de la serie roja, junto con hierro, vitamina B12, folato y otros datos clínicos, evita diagnósticos erróneos de MDS.

6.1. Megaloblastosis

Los déficits de vitamina B12 o folato producen asincronía núcleo-citoplasmática y cambios megaloblásticos. También pueden generar alteraciones en otras líneas. El problema para Anatomía Patológica es que la displasia carencial puede parecer clonal. Antes de diagnosticar una neoplasia mielodisplásica, hay que excluir causas reversibles de dishematopoyesis, especialmente cuando la clínica y la bioquímica son compatibles.

6.2. Hierro y sideroblastos

La tinción de hierro en aspirado permite valorar depósitos y sideroblastos. Los sideroblastos en anillo son eritroblastos con hierro mitocondrial dispuesto alrededor del núcleo; su significado depende del contexto. La WHO-HEM5 ha desplazado el centro de gravedad desde la morfología aislada hacia SF3B1: reconoce MDS con bajos blastos y mutación SF3B1 como entidad genética. Para casos SF3B1 wild type, mantiene como terminología aceptable “MDS con bajos blastos y sideroblastos en anillo” cuando hay ≥15% de sideroblastos en anillo (WHO-HEM5, 2022; PMID 35732831).

6.3. Cobre, alcohol y fármacos como imitadores

La deficiencia de cobre y distintas exposiciones pueden provocar citopenias y displasia medular. No es necesario memorizar una lista interminable, sino incorporar una regla: la displasia no es sinónimo de MDS. Un diagnóstico clonal exige cumplir criterios y excluir causas secundarias. El informe puede describir cambios displásicos sin convertirlos automáticamente en entidad neoplásica.

6.4. Depósitos y enfermedades sistémicas

La médula puede contener hierro aumentado, amiloide, material de almacenamiento o depósitos relacionados con enfermedades sistémicas. El depósito amiloide exige confirmación con la técnica histoquímica apropiada y, cuando sea clínicamente relevante, tipificación. En el contexto de discrasia plasmocitaria, la amiloidosis AL es una entidad relacionada con inmunoglobulina monoclonal y se integra dentro de las proliferaciones linfoplasmocitarias/plasmocitarias en WHO-HEM5.

7. INFECCIÓN, GRANULOMAS, NECROSIS Y HEMOFAGOCITOSIS

La médula puede ser el lugar donde se descubre una infección sistémica, sobre todo en pacientes inmunodeprimidos. La histología puede mostrar granulomas, necrosis, histiocitos cargados de microorganismos o infiltrados inespecíficos. La rentabilidad diagnóstica depende de seleccionar técnicas especiales y microbiología de acuerdo con el contexto clínico, no de aplicar indiscriminadamente una batería fija.

7.1. Granulomas

Los granulomas medulares tienen un diferencial amplio: infección, sarcoidosis, reacciones medicamentosas, neoplasias y otros procesos inflamatorios. Su morfología orienta, pero rara vez basta para establecer etiología. La presencia o ausencia de necrosis, el tipo de histiocitos, la distribución y los hallazgos extrahematológicos ayudan a seleccionar tinciones y pruebas moleculares.

7.2. Necrosis medular

La necrosis extensa puede asociarse a neoplasias hematológicas, metástasis, sepsis y otras situaciones graves. Histológicamente puede borrar la arquitectura y hacer imposible caracterizar la enfermedad de base en el primer cilindro. Un resultado “necrótico” no debe cerrar el caso si existe alta sospecha de neoplasia; puede ser necesario repetir la muestra o estudiar otro territorio.

7.3. Hemofagocitosis

La hemofagocitosis es un hallazgo morfológico que puede apoyar un síndrome de activación macrofágica/linfohistiocitosis hemofagocítica, pero no es por sí sola diagnóstica. Puede aparecer en infecciones, neoplasias, transfusiones y otras situaciones. El patólogo debe describirla y alertar cuando sea llamativa, pero el diagnóstico sindrómico depende de criterios clínicos y analíticos integrados.

8. HEMATOPOYESIS CLONAL Y NEOPLASIAS MIELODISPLÁSICAS

La WHO-HEM5 reconoce formalmente la hematopoyesis clonal como categoría precursora de enfermedad mieloide. Esto refleja una realidad molecular: pueden existir clones hematopoyéticos somáticos sin que el paciente tenga una neoplasia manifiesta. La frontera entre envejecimiento clonal, citopenia clonal y MDS exige integrar citopenias, morfología, genética y criterios de entidad.

8.1. CHIP y CCUS

CHIP describe hematopoyesis clonal de potencial indeterminado en ausencia de una neoplasia hematológica diagnosticable; CCUS añade citopenia persistente sin criterios suficientes de una neoplasia mieloide definida. El mensaje para el patólogo es que clonalidad molecular no equivale a malignidad morfológica. La WHO-HEM5 sitúa estos estados antes de las neoplasias mieloides en su jerarquía.

8.2. Cómo clasifica WHO-HEM5 los MDS

La WHO-HEM5 usa el término myelodysplastic neoplasm y separa entidades definidas genéticamente de entidades definidas morfológicamente. Entre las primeras figuran MDS con bajos blastos y deleción 5q aislada, MDS con bajos blastos y mutación SF3B1 y MDS con inactivación bialélica de TP53. Entre las morfológicas están MDS con bajos blastos, MDS hipoplásico, MDS con blastos aumentados y MDS con fibrosis (WHO-HEM5, 5.ª ed.; Khoury et al., 2022, PMID 35732831).

Los intervalos de blastos de esta tabla proceden de WHO-HEM5 (Khoury et al., 2022; PMID 35732831). Son datos que hay que fechar, porque la International Consensus Classification de 2022 emplea una categoría MDS/AML para determinados casos con 10-19% de blastos, mientras WHO-HEM5 mantiene MDS-IB2 en ese territorio cuando no existe una alteración definitoria de AML.

8.3. Morfología de la displasia

La diseritropoyesis puede incluir irregularidades nucleares y maduración anómala; la disgranulopoyesis, hipogranularidad, alteraciones nucleares y maduración defectuosa; la dismegacariopoyesis, micromegacariocitos y núcleos anormales. Pero la lectura debe ser cuantitativa y cualitativa, y debe excluir cambios secundarios. El cilindro ayuda especialmente en la distribución megacariocítica, fibrosis y celularidad; el aspirado, en el detalle de displasia y recuento de blastos.

8.4. MDS con fibrosis

La fibrosis medular puede acompañar MDS y plantea diferencial con PMF y otras neoplasias mieloides. Hay que integrar megacariocitos, granulopoyesis, genética conductora de MPN, citogenética y blastos. La fibrosis es un patrón, no una etiología. La WHO-HEM5 reconoce MDS con fibrosis como entidad morfológica dentro de los MDS.

9. NEOPLASIAS MIELOPROLIFERATIVAS

Las neoplasias mieloproliferativas (MPN) se caracterizan por proliferación clonal de una o más líneas mieloides con maduración relativamente conservada. La WHO-HEM5 mantiene como entidades principales CML, policitemia vera (PV), trombocitemia esencial (ET), mielofibrosis primaria (PMF), leucemia neutrofílica crónica y leucemia eosinofílica crónica, entre otras. La clasificación insiste en integrar sangre periférica + morfología medular + genética; ninguno de esos componentes aislado tiene especificidad suficiente (WHO-HEM5, Khoury et al., 2022; PMID 35732831).

9.1. Leucemia mieloide crónica

La CML está definida por BCR::ABL1. La médula suele ser hipercelular con marcada expansión granulocítica y espectro madurativo amplio; pueden observarse cambios megacariocíticos y basofilia. El diagnóstico molecular es esencial. En WHO-HEM5 se abandona la necesidad de una fase acelerada como categoría obligatoria, reforzando la dicotomía entre fase crónica y transformación blástica en el marco clínico apropiado (WHO-HEM5, 2022).

9.2. Policitemia vera

La PV combina eritrocitosis con un patrón de panmielosis medular: proliferación eritroide, granulocítica y megacariocítica. Los megacariocitos suelen ser maduros y pleomorfos. Las mutaciones de JAK2 son un componente central de los criterios diagnósticos. WHO-HEM5 mantiene la integración de hemoglobina/hematocrito, morfología y JAK2, y elimina la medición de masa eritrocitaria con cromo-51 como criterio rutinario (WHO-HEM5, 2022; PMID 35732831).

9.3. Trombocitemia esencial

La ET muestra proliferación predominante de megacariocitos grandes y maduros con núcleos hiperlobulados; no debe existir el patrón megacariocítico atípico y la fibrosis que orientan a PMF. El recuento plaquetario diagnóstico se sitúa en ≥450 × 10⁹/L, y la evaluación integra morfología, exclusión de otras neoplasias y mutaciones conductoras JAK2, CALR o MPL según el caso (WHO-HEM5, 2022; criterios revisados en Modern Pathology 2023).

9.4. Mielofibrosis primaria

La PMF se caracteriza por proliferación y atipia megacariocítica; en fases fibróticas existe reticulina y/o colágeno aumentados, osteoesclerosis y hematopoyesis extramedular. WHO-HEM5 conserva la distinción entre fase prefibrótica y fase fibrótica. En la forma prefibrótica, la morfología megacariocítica y la expansión granulocítica son fundamentales para no confundirla con ET; en la forma fibrótica, el aspirado puede ser seco y el cilindro es decisivo.

Las mutaciones JAK2, CALR y MPL son eventos conductores frecuentes, pero la ausencia de una de ellas no excluye por sí sola PMF. El diagnóstico exige demostrar clonalidad o excluir fibrosis reactiva y descartar otras neoplasias mieloides. En sangre periférica, un patrón leucoeritroblástico y dacriocitos apoya el contexto de fibrosis avanzada, pero no sustituye la biopsia.

9.5. Diferenciar ET de PMF prefibrótica

La tabla resume el principio morfológico WHO-HEM5; no pretende sustituir los criterios formales completos. En examen, la clave es que un recuento plaquetario alto no identifica por sí solo ET.

10. LEUCEMIAS AGUDAS Y NEOPLASIAS DE PRECURSORES

Las leucemias agudas son el paradigma de diagnóstico integrado. El aspirado cuantifica blastos y muestra diferenciación; la citometría determina linaje y fenotipo aberrante; la biopsia evalúa patrón y celularidad; la genética puede definir la entidad. El error más costoso es intentar clasificar con una sola de estas capas.

10.1. AML en WHO-HEM5: el 20% ya no es una regla universal

WHO-HEM5 divide la AML en AML con alteraciones genéticas definitorias y AML definida por diferenciación. Uno de los cambios más relevantes es la eliminación del requisito universal de ≥20% de blastos para muchas AML con alteraciones genéticas definitorias. Las excepciones señaladas por WHO-HEM5 son AML con BCR::ABL1 y AML con mutación CEBPA, que mantienen el requisito de ≥20% de blastos (Khoury et al., 2022; PMID 35732831).

Entre las AML definidas genéticamente se incluyen PML::RARA, RUNX1::RUNX1T1, CBFB::MYH11, reordenamientos KMT2A, DEK::NUP214, RBM15::MRTFA, BCR::ABL1, reordenamientos NUP98 y otras alteraciones conductoras definidas por WHO-HEM5. La lista exacta y las jerarquías deben consultarse siempre en la edición vigente, porque es un territorio de rápida evolución.

10.2. AML definida por diferenciación

Cuando no existe una alteración genética definitoria que establezca una entidad, WHO-HEM5 conserva categorías basadas en diferenciación: mínima, sin maduración, con maduración, mielomonocítica, monocítica, megacarioblástica, eritroide, basofílica y otras. En estas categorías sí sigue siendo relevante el umbral clásico de blastos y la exclusión de entidades genéticas, MPAL y neoplasias secundarias específicas.

10.3. Inmunofenotipo orientativo de blastos

CD34 y CD117 son marcadores útiles de inmadurez en numerosos contextos, pero ninguno es universal. MPO apoya diferenciación mieloide. En megacarioblastos son útiles antígenos de glicoproteínas plaquetarias como CD41, CD61 o CD42b; WHO-HEM5 menciona su expresión como apoyo para AML megacarioblástica (WHO-HEM5, 2022). La interpretación debe ser de panel, no de anticuerpo único.

10.4. Leucemia/linfoma linfoblástico

Las neoplasias linfoblásticas B y T derivan de precursores y se clasifican en WHO-HEM5 dentro de las neoplasias linfoides. Pueden manifestarse como leucemia con afectación medular y sanguínea o como linfoma con masa predominante. La biología es la de una proliferación inmadura con bloqueo de diferenciación; las alteraciones genéticas son esenciales en múltiples subtipos B.

En el cilindro, la infiltración linfoblástica puede ser difusa o intersticial y requiere correlación con citometría. TdT es útil como marcador de inmadurez linfoide en el contexto apropiado, pero no debe interpretarse sin panel de linaje. La genética define subtipos de B-ALL/LBL, entre ellos entidades con BCR::ABL1, KMT2A, ETV6::RUNX1 y otras alteraciones recogidas por WHO-HEM5 (Alaggio et al., 2022; PMID 35732829).

11. AFECTACIÓN MEDULAR POR NEOPLASIAS LINFOIDES

La médula puede ser el lugar primario de una leucemia/linfoma o un sitio de estadificación de un linfoma conocido. En este segundo escenario, la pregunta morfológica no es solo “hay linfocitos”, sino cómo se infiltran. Los patrones clásicos —paratrabecular, nodular, intersticial, intrasinusoidal o difuso— pueden orientar, pero no son absolutamente específicos y deben confirmarse con inmunofenotipo.

11.1. Agregados linfoides reactivos frente a linfoma

Los agregados reactivos suelen ser pequeños, polimorfos y bien delimitados, y pueden contener mezcla B/T. Los infiltrados neoplásicos tienden a mostrar monotonía, distribución anómala o inmunofenotipo aberrante. Sin embargo, no existe una única regla morfológica que resuelva todos los casos. El diagnóstico debe integrar la historia de linfoma, la sangre periférica, la citometría y los marcadores de tejido.

11.2. Patrones orientativos

El patrón paratrabecular clásico puede apoyar linfoma folicular en el contexto adecuado; el patrón intrasinusoidal puede verse en determinadas neoplasias B esplénicas y T/NK; el patrón intersticial puede ser sutil en CLL/SLL y otras entidades. El valor de estos patrones es orientativo: WHO-HEM5 define las entidades por una combinación de morfología, inmunofenotipo, genética y contexto anatómico.

11.3. Leucemias de células maduras

CLL/SLL, neoplasias de células B esplénicas, leucemia de células peludas, leucemia de linfocitos granulares y otras proliferaciones pueden infiltrar médula. Algunas producen fibrosis y aspirado seco. La biopsia puede ser particularmente importante cuando el recuento en sangre es bajo o cuando hay que valorar carga y patrón de infiltración.

11.4. El problema de los marcadores aislados

CD20, PAX5, CD3, CD5, CD10, BCL6, cyclin D1, SOX11, CD23, LEF1 y otros marcadores se emplean en contextos concretos, pero un marcador aislado rara vez es diagnóstico. Por ejemplo, CD5 puede verse en varias neoplasias B y T, y la ciclina D1 exige correlación con morfología y genética. La estrategia correcta es formular un diferencial y construir un panel mínimo que lo resuelva.

12. NEOPLASIAS DE CÉLULAS PLASMÁTICAS Y AMILOIDOSIS AL

Las neoplasias de células plasmáticas son un terreno donde la médula es central pero no suficiente. El diagnóstico de mieloma exige integrar plasmocitos clonales, componente monoclonal, lesión orgánica y biomarcadores definitorios. WHO-HEM5 sitúa las neoplasias plasmocitarias dentro de las proliferaciones linfoplasmocitarias y reconoce plasmocitoma, mieloma de células plasmáticas y neoplasias plasmocitarias asociadas a síndromes paraneoplásicos (WHO-HEM5, 5.ª ed., 2024; Alaggio et al., 2022, PMID 35732829).

12.1. Morfología

Las células plasmáticas neoplásicas pueden ser maduras, plasmablásticas o mostrar atipia variable. La distribución puede ser intersticial, nodular o difusa. CD138 y CD38 ayudan a demostrar el compartimento plasmocitario; la restricción de kappa/lambda por inmunohistoquímica, hibridación in situ o citometría apoya clonalidad. La pérdida de CD19 y la expresión aberrante de otros marcadores son frecuentes, pero el patrón depende de subgrupos biológicos.

12.2. Criterios de mieloma

Los criterios del International Myeloma Working Group, incorporados a la práctica moderna y compatibles con el marco WHO, definen mieloma activo por ≥10% de células plasmáticas clonales en médula o plasmocitoma probado por biopsia, más daño orgánico atribuible (CRAB) o un evento definitorio de mieloma. Entre los biomarcadores definitorios se incluye ≥60% de células plasmáticas clonales medulares, una relación de cadenas ligeras libres implicada/no implicada ≥100 con nivel absoluto de la cadena implicada ≥100 mg/L, o más de una lesión focal en RM de al menos 5 mm (IMWG, 2014; PMID 25439696). Estos valores deben memorizarse con su fuente porque son criterios formales, no reglas aproximadas.

12.3. MGUS y mieloma indolente

La presencia de una población plasmocitaria clonal no implica automáticamente mieloma activo. MGUS y mieloma indolente ocupan un continuo precursor y se distinguen por carga tumoral, proteína monoclonal y ausencia de eventos definitorios/daño orgánico según criterios IMWG. En anatomía patológica, el informe debe proporcionar estimación de infiltración y clonalidad, pero la clasificación final exige datos extramedulares.

12.4. Amiloidosis AL

La amiloidosis AL es una enfermedad de depósito de inmunoglobulina monoclonal producida por un clon plasmocitario o linfoplasmocitario. La tinción con rojo Congo y la birrefringencia característica bajo luz polarizada permiten demostrar amiloide; la tipificación del precursor es necesaria cuando existe duda, porque no todo amiloide sistémico es AL. En 2022, pregunta 71, el SAS identificó la amiloidosis AL como la forma sistémica asociable a discrasia de células plasmáticas (respuesta A). En la pregunta 72 de la misma convocatoria, señaló la extensión de afectación cardíaca como dato de peor pronóstico (respuesta B).

13. MASTOCITOSIS SISTÉMICA

La mastocitosis sistémica es una neoplasia clonal de mastocitos en la que la biopsia medular tiene un papel central. La WHO-HEM5 mantiene un sistema de criterio mayor y criterios menores. El criterio mayor es la presencia de infiltrados densos multifocales de al menos 15 mastocitos por agregado en médula ósea y/o otro órgano extracutáneo. Entre los criterios menores se incluyen morfología atípica, mutaciones activadoras de KIT, expresión aberrante de CD2/CD25/CD30 y triptasa basal elevada en el contexto adecuado. El diagnóstico requiere 1 criterio mayor + 1 menor o 3 menores (WHO-HEM5, 2022; revisiones 2023 que reproducen los criterios).

13.1. Morfología e inmunofenotipo

Los mastocitos neoplásicos pueden ser fusiformes y agruparse en infiltrados perivasculares o paratrabeculares. Tryptase y CD117 son sensibles para identificarlos; CD25 es particularmente útil como aberrancia, y WHO-HEM5 incorpora también CD30 entre los antígenos aberrantes posibles. La morfología por sí sola no debe separarse del inmunofenotipo y la genética.

13.2. KIT

Las mutaciones activadoras de KIT, especialmente la región del codón 816, son un componente diagnóstico y biológico importante. La sensibilidad del método molecular importa: una técnica poco sensible puede ser falsamente negativa cuando la carga de mastocitos es baja. Por eso el resultado molecular debe interpretarse con el fenotipo y la histología.

14. METÁSTASIS Y OTRAS INFILTRACIONES NO HEMATOLINFOIDES

La médula puede ser infiltrada por carcinomas, tumores neuroendocrinos, melanomas y sarcomas. El patrón puede ser focal o difuso y acompañarse de fibrosis, necrosis o reacción osteoblástica. En pacientes con citopenias, una infiltración extensa puede producir un cuadro mieloptísico y sangre periférica leucoeritroblástica.

14.1. Reconocimiento inicial

Las metástasis epiteliales suelen formar nidos, cordones o glándulas que contrastan con el fondo hematopoyético, pero las células pequeñas, discohesivas o muy indiferenciadas pueden imitar una neoplasia hematológica. Un panel inicial puede incluir pancitoqueratinas para demostrar estirpe epitelial, seguido de marcadores dirigidos por la clínica y la morfología. En tumores melanocíticos o sarcomas, el panel cambia por completo.

14.2. Fibrosis secundaria

La fibrosis no identifica mielofibrosis primaria. Metástasis, infecciones, linfomas, leucemias y otras neoplasias pueden inducir reticulina o colágeno. El diagnóstico de PMF exige su patrón megacariocítico y criterios clínico-moleculares. En una médula fibrótica con células atípicas, la primera pregunta debe ser qué proceso está generando la fibrosis.

14.3. Necrosis y “médula empaquetada”

Una médula ocupada por tumor puede originar aspirado seco y hacer que la biopsia sea la única pieza diagnóstica. La inmunohistoquímica debe planificarse para conservar tejido y evitar agotar el bloque. Si la biopsia es pequeña, un panel excesivamente amplio puede consumir la muestra antes de llegar al marcador decisivo o a un estudio molecular.

15. INMUNOHISTOQUÍMICA, CITOMETRÍA Y GENÉTICA: PANELES ORIENTATIVOS

Los paneles en médula deben responder a una hipótesis. No existe un “panel universal de médula”. Una buena estrategia empieza por morfología y pregunta clínica, usa pocos marcadores para establecer linaje y después añade los necesarios para la entidad concreta. La ICSH recomienda estandarización estricta de inmunohistoquímica en trephine, incluidos fijación, descalcificación, controles y validación de cada anticuerpo (ICSH, 2015; PMID 25977137).

La tabla es deliberadamente orientativa. Un panel diagnóstico real se adapta a edad, clínica, sangre periférica y morfología. Por ejemplo, CD34 no sustituye al recuento de blastos del aspirado; MPO negativa no excluye todas las AML; CD117 también marca mastocitos y otras poblaciones; CD138 puede expresarse fuera de las células plasmáticas.

15.1. Citometría de flujo

La citometría es especialmente útil para leucemias agudas, clonalidad B, neoplasias plasmocitarias y enfermedad residual. Conserva relaciones de coexpresión que la inmunohistoquímica no muestra con igual resolución multiparamétrica, pero pierde topografía. Por eso una infiltración focal de linfoma puede ser evidente en cilindro y escasa en aspirado, mientras una población mínima dispersa puede ser mejor caracterizada por flujo.

15.2. FISH, PCR y NGS

En CML, BCR::ABL1 define la enfermedad. En MPN BCR::ABL1 negativas, JAK2/CALR/MPL orientan y apoyan clonalidad. En MDS, SF3B1, TP53 y otras mutaciones pueden definir o refinar entidades. En AML, fusiones y mutaciones concretas pueden establecer el diagnóstico incluso por debajo del antiguo umbral universal de blastos. En neoplasias plasmocitarias, FISH identifica grupos citogenéticos de relevancia. La tecnología cambia, pero la regla no: el hallazgo molecular debe contestar a una pregunta diagnóstica concreta.

15.3. Preanalítica y falso negativo

El método de descalcificación puede deteriorar antígenos y ácidos nucleicos. Si se prevén estudios complejos, el laboratorio debe tener circuitos validados que minimicen pérdida de información. Un panel completamente negativo en una biopsia fuertemente descalcificada puede ser técnico, no biológico. La historia de procesamiento forma parte de la interpretación.

15.4. Citoquímica e histoquímica: aún tienen sitio

La expansión de la citometría y de la genética no ha convertido en inútiles las técnicas morfológicas clásicas. La mieloperoxidasa, valorada por citoquímica o inmunohistoquímica según el laboratorio, sigue siendo una herramienta de diferenciación mieloide. La tinción de hierro del aspirado conserva valor para valorar depósitos y sideroblastos, siempre que la muestra contenga partículas medulares y no sea una extensión periférica hemodiluida. La reticulina y las técnicas para colágeno permiten documentar fibrosis y seguir su evolución cuando la indicación clínica lo requiere. Cada técnica responde a una pregunta diferente y debe seleccionarse por rendimiento, no por tradición.

La fibrosis merece una lectura especialmente disciplinada. Un incremento de reticulina puede verse en MPN, MDS con fibrosis, leucemias agudas, linfomas, mastocitosis, metástasis, infecciones y procesos reactivos. Por tanto, el grado de fibrosis debe acompañarse de una descripción del patrón hematopoyético que la contextualiza. En PMF, WHO-HEM5 sitúa la fibrosis dentro de una neoplasia caracterizada por proliferación y atipia megacariocítica; en fases fibróticas se asocia a reticulina/colágeno, osteoesclerosis y hematopoyesis extramedular. El dato “fibrosis” aislado nunca debe convertirse en sinónimo de PMF.

El hierro también exige contexto. Una ausencia de hierro valorable en un aspirado adecuado puede apoyar ferropenia, pero la información debe correlacionarse con ferritina, saturación de transferrina y situación inflamatoria. Los sideroblastos en anillo, por su parte, tienen valor diagnóstico cuando se cuantifican con técnica correcta, pero WHO-HEM5 prioriza el estado de SF3B1 para una entidad específica. El opositor debe reconocer aquí un patrón recurrente de la clasificación moderna: la morfología sigue siendo necesaria, pero su significado se redefine por la biología molecular.

Las tinciones para microorganismos deben usarse de forma dirigida. En un granuloma medular, la probabilidad pretest cambia radicalmente según inmunosupresión, viajes, exposición, fiebre de origen desconocido y hallazgos en otros órganos. Pedir Ziehl-Neelsen, PAS, Grocott u otras técnicas sin hipótesis puede consumir tejido sin resolver el caso. Del mismo modo, una tinción negativa no excluye infección si la carga microbiana es baja. El informe puede recomendar correlación microbiológica o molecular cuando la sospecha persiste.

15.5. La arquitectura es un biomarcador morfológico

Una ventaja irreemplazable del cilindro es que conserva relaciones espaciales. La distribución de megacariocitos diferencia mejor ET de PMF prefibrótica que un simple recuento; los agregados mastocitarios permiten aplicar el criterio mayor de mastocitosis; la infiltración paratrabecular puede orientar a determinadas neoplasias linfoides; y la disposición difusa o en láminas de células plasmáticas informa sobre carga tumoral. Esta arquitectura es información diagnóstica de la misma manera que una fusión génica o un patrón de citometría, aunque sea de naturaleza morfológica.

Por eso el patólogo debe resistir dos reduccionismos. El primero es “todo está en la genética”; el segundo, “con la morfología basta”. La WHO-HEM5 es explícitamente integrada. Una alteración molecular puede definir una AML, pero la clasificación exige que sea la lesión que está impulsando el proceso observado. Una mutación propia de hematopoyesis clonal puede coexistir con una causa no neoplásica de citopenia. Y un infiltrado morfológicamente sospechoso puede necesitar citometría o FISH para convertirse en un diagnóstico reproducible.

16. INTEGRACIÓN DIAGNÓSTICA, ERRORES FRECUENTES Y PERLAS DE EXAMEN

16.1. Cómo construir un informe útil

Un informe medular debería contestar de forma ordenada: representatividad de la muestra; celularidad y arquitectura; series hematopoyéticas; blastos; displasia; fibrosis; infiltrados; resultados de inmunohistoquímica; y, finalmente, integración con citometría, citogenética y genética. Cuando falta un estudio imprescindible, es mejor dejar explícita una conclusión provisional que forzar una categoría.

La guía CAP/ASH para leucemia aguda subraya la necesidad de integrar los resultados y comunicar de manera que sean utilizables por el equipo clínico. En la práctica, un buen informe diferencia entre hechos observados (“infiltrado intersticial de células CD138+ con restricción kappa”), interpretación (“compatible con neoplasia plasmocitaria”) y clasificación final cuando se dispone de criterios completos.

16.2. Errores frecuentes

• Diagnosticar por celularidad aislada: hipercelular no equivale a neoplásica; hipocelular no equivale a aplasia.
• Confundir hiperplasia con hipertrofia: la respuesta medular a hipoxia aumenta número de precursores.
• Diagnosticar ET solo por plaquetas: hay que separar trombocitosis reactiva y PMF prefibrótica.
• Aplicar el 20% de blastos como dogma universal: WHO-HEM5 elimina ese umbral para muchas AML genéticamente definidas.
• Convertir una mutación de CHIP en MDS: clonalidad molecular y neoplasia no son sinónimos.
• Llamar mieloma a cualquier plasmocitosis clonal: el diagnóstico activo integra criterios IMWG.
• Diagnosticar mastocitosis por triptasa o KIT aislados: se aplican criterios WHO-HEM5 combinados.
• Ignorar la descalcificación: un falso negativo técnico puede simular ausencia de linaje o biomarcador.

16.3. Perlas SAS que debes llevar preparadas

Hipoxia → hiperplasia eritroide: preguntada en 2018 P46 y 2025 P54. Es una asociación fisiopatológica limpia y repetida.

ET: 2018 P79 explora plaquetas, megacariocitos y marcador clonal; 2021 P79 distingue ET de fibrosis reticulínica intensa inicial. El examen no solo pregunta definiciones: pregunta diferenciales.

LLA/LBL: 2022 P86 integra insuficiencia medular, bloqueo de diferenciación y alteraciones genéticas accionables. Debes pensar en una neoplasia de precursores definida por biología, no solo por “muchos blastos”.

Mieloma: 2025 P78 conecta inmunofenotipo y citogenética con t(11;14). Esto anticipa el estilo actual de examen: morfología + marcador + genética.

Mastocitosis: 2025 P99 explora KIT y sensibilidad terapéutica. La enseñanza general es que “misma proteína mutada” no significa “misma mutación ni mismo fármaco”.

16.4. Algoritmo mental ante cuatro escenarios frecuentes

Escenario 1: pancitopenia. Empieza por celularidad. Si la médula es marcadamente hipocelular, piensa en aplasia, toxicidad, infección, autoinmunidad, predisposición hereditaria y MDS hipoplásico. Si es normo/hipercelular, considera producción ineficaz, MDS, infiltración, fibrosis, hemofagocitosis u otras causas. Mira después displasia, blastos, fibrosis y poblaciones anormales. La genética sirve para apoyar clonalidad, pero nunca debe preceder a la comprobación de causas reversibles.

Escenario 2: trombocitosis persistente. Excluye primero un estímulo reactivo plausible. En el cilindro, decide si los megacariocitos son grandes y maduros con núcleos hiperlobulados, compatible con ET, o si existe atipia nuclear, agregación anómala y expansión granulocítica que haga pensar en PMF prefibrótica. Integra JAK2, CALR y MPL y descarta BCR::ABL1 cuando proceda. La pregunta de 2021 sobre fibrosis intensa en ET enseña justamente a no ignorar la arquitectura.

Escenario 3: blastos aumentados. No empieces por un número aislado. Define linaje por morfología/citometría y solicita la genética que pueda establecer una entidad. Si existe una alteración definitoria de AML en WHO-HEM5, recuerda que el antiguo umbral universal del 20% ha desaparecido para varias entidades; si se trata de BCR::ABL1 o CEBPA, conserva el requisito WHO de ≥20%. Si no hay lesión genética definitoria, vuelve a las categorías basadas en diferenciación y a los umbrales correspondientes.

Escenario 4: infiltrado de células plasmáticas. Confirma que realmente son plasmocitos, estima carga, determina clonalidad y busca rasgos fenotípicos aberrantes. Después separa lo que puede responder la biopsia de lo que requiere clínica: la médula puede demostrar plasmocitos clonales, pero el diagnóstico de mieloma activo necesita CRAB o eventos definitorios IMWG. Esta separación entre “hallazgo histológico” y “diagnóstico clínico integrado” es una competencia esencial del FEA de Anatomía Patológica.

16.5. Qué conviene memorizar y qué conviene razonar

Hay datos que sí merecen memoria literal porque son criterios: los intervalos de blastos de MDS-IB1/IB2 en WHO-HEM5, el umbral plaquetario de ET, los criterios cuantitativos de mieloma o el tamaño mínimo del agregado mastocitario del criterio mayor de mastocitosis. Debes asociar cada cifra a su fuente y edición. En cambio, la mayoría de patrones morfológicos se retienen mejor razonando: hipoxia aumenta demanda eritroide; fibrosis dificulta aspiración; un linfoma focal puede escapar al aspirado; una trombocitosis reactiva no reproduce necesariamente la arquitectura de ET; y una mutación clonal aislada en una persona mayor no implica por sí sola neoplasia.

Este equilibrio evita dos tipos de error de examen. El primero es desconocer una cifra formal actualizada. El segundo es memorizar una frase sin entenderla y no reconocer la misma idea cuando cambia el caso clínico. El SAS ya ha demostrado que recicla conceptos con escenarios distintos: la hiperplasia eritroide apareció en 2018 con La Paz y en 2025 con el Everest. Si entiendes el mecanismo, ambas preguntas son la misma.

17. REFERENCIAS Y VIGENCIA DE FUENTES

17.1. Fuentes principales

• WHO Classification of Tumours Editorial Board. Haematolymphoid Tumours. WHO Classification of Tumours, 5th ed., Volume 11. IARC, Lyon, 2024.
• Khoury JD, et al. The 5th edition of the WHO Classification of Haematolymphoid Tumours: Myeloid and Histiocytic/Dendritic Neoplasms. Leukemia. 2022;36:1703-1719. PMID: 35732831.
• Alaggio R, et al. The 5th edition of the WHO Classification of Haematolymphoid Tumours: Lymphoid Neoplasms. Leukemia. 2022;36:1720-1748. PMID: 35732829.
• Lee SH, et al. / ICSH. Guidelines for the standardization of bone marrow specimens and reports. Int J Lab Hematol. 2008;30:349-364. PMID: 18822060.
• Torlakovic EE, et al. / ICSH. Guidelines for the standardization of bone marrow immunohistochemistry. Int J Lab Hematol. 2015. PMID: 25977137.
• Arber DA, et al. CAP/ASH. Initial Diagnostic Workup of Acute Leukemia. Arch Pathol Lab Med. 2017;141:1342-1393. PMID: 28225303. Endorsed by ASCO in 2018.
• Rajkumar SV, et al. IMWG. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol. 2014;15:e538-e548. PMID: 25439696.

17.2. Vigencia

Revisión prioritaria futura: este tema debe revisarse cuando IARC publique una 6.ª edición de tumores hematolinfoides o cuando WHO/CAP/IMWG modifiquen criterios definitorios de MDS, AML, mastocitosis o mieloma. Son apartados con riesgo alto de obsolescencia.

Palabras clave: médula ósea, aspirado, biopsia trepanada, celularidad, hipoplasia, hiperplasia eritroide, displasia, MDS, SF3B1, TP53, JAK2, CALR, MPL, BCR::ABL1, AML, LLA, células plasmáticas, mieloma, t(11;14), mastocitosis, KIT, fibrosis medular, metástasis.