1. INTRODUCCIÓN Y MARCO DIAGNÓSTICO

La patología de uretra y pene reúne dos territorios anatómicamente continuos pero conceptualmente distintos. El pene está dominado por enfermedades inflamatorias del glande y prepucio y, en el ámbito neoplásico, por la carcinogénesis escamosa. La uretra, en cambio, cambia de revestimiento a lo largo de su trayecto y puede originar neoplasias uroteliales, escamosas o glandulares. Esta heterogeneidad explica por qué la primera pregunta del patólogo no debe ser solo «¿qué aspecto tiene?», sino también «¿de qué segmento procede exactamente y qué epitelio o glándula puede originarlo?».

La clasificación de referencia es WHO Classification of Tumours: Urinary and Male Genital Tumours, 5.ª edición, volumen 8, 2022. Para el carcinoma de pene la novedad conceptual que debes dominar es la separación entre tumores HPV-asociados y HPV-independientes. Esa división no es meramente etiológica: organiza las lesiones precursoras, explica patrones morfológicos distintos y condiciona cómo se interpreta p16. La revisión de Menon y colaboradores sobre la WHO 2022 (PMID 36221864) resume esta evolución y es especialmente útil para entender qué nombres de ediciones previas se han agrupado o desplazado.

En uretra, el problema es diferente. La neoplasia primaria uretral es infrecuente y el diagnóstico exige descartar antes una extensión secundaria desde vejiga, próstata, vagina u otros órganos vecinos. La topografía también modifica la taxonomía práctica: el carcinoma escamoso de la fosa navicular y de la uretra peneana distal se integra en los esquemas de informe del pene/distal uretra del ICCR, mientras que los tumores más proximales siguen el conjunto de datos uretral. El dato no es administrativo: cambia el mapa anatómico que empleas para estadificar y para describir la pieza.

En agosto de 2026 hay además una cuestión de vigencia de edición. Los protocolos CAP siguen siendo esenciales para el contenido mínimo del informe, pero sus versiones actualmente disponibles para pene y uretra se construyeron sobre AJCC/UICC 8.ª edición. Las guías EAU-ASCO 2026 de cáncer de pene y las EAU 2026 de carcinoma uretral primario ya incorporan el marco TNM de 9.ª edición. En pene, las categorías anatómicas fundamentales no cambian respecto a la 8.ª; en uretra conviene estudiar directamente la tabla vigente de 9.ª edición. Esta coexistencia de documentos es una fuente clásica de errores si se copia una tabla sin mirar el año.

El temario oficial exige también citología e histología. En el pene, la citología exfoliativa tiene un papel muy limitado y la biopsia histológica es el método diagnóstico central. En uretra, la citología urinaria puede contribuir a detectar enfermedad urotelial de alto grado, pero su sensibilidad depende de la histología y del sexo; por eso nunca sustituye a la uretro-cistoscopia con biopsia cuando existe una lesión sospechosa. Para informar la citología urinaria se utiliza The Paris System, 2.ª edición, 2022, cuyo objetivo deliberado es concentrar el rendimiento en el carcinoma urotelial de alto grado.

2. ANATOMÍA E HISTOLOGÍA RELEVANTES PARA EL DIAGNÓSTICO

2.1. Pene: compartimentos que el TNM convierte en categorías

La anatomía macroscópica del pene debe reconocerse en la pieza porque la profundidad no se mide solo en milímetros: la estructura infiltrada define categorías T. El glande está formado por tejido eréctil del corpus spongiosum y contiene la uretra distal; los dos corpora cavernosa quedan rodeados por túnica albugínea. El prepucio y el surco coronal son localizaciones frecuentes de lesiones superficiales. En una penectomía, distinguir infiltración limitada al tejido conjuntivo subepitelial, invasión del spongiosum y afectación de los cavernosos es mucho más relevante que describir simplemente «invasión profunda».

El epitelio del glande y prepucio es escamoso estratificado. La zona de transición mucocutánea puede mostrar cambios inflamatorios o HPV-relacionados capaces de simular displasia. La morfología debe interpretarse con el patrón global: maduración, polaridad, atipia basal o de espesor completo, mitosis suprabasales, queratinización y arquitectura. En el carcinoma invasivo, el frente tumoral y la relación con los compartimentos eréctiles son esenciales.

2.2. Uretra masculina

La uretra masculina atraviesa segmentos prostático, membranoso y esponjoso. Su revestimiento no es uniforme: en las porciones proximales existe continuidad con el urotelio, mientras que distalmente aumenta la diferenciación columnar/pseudoestratificada y finalmente escamosa en la región del meato y fosa navicular. A lo largo del trayecto existen glándulas periuretrales, incluidas las glándulas de Littre, que proporcionan un sustrato para lesiones glandulares. Esta diversidad explica que un tumor primario uretral pueda ser urotelial, escamoso o adenocarcinoma sin que ninguno de ellos sea, por sí solo, prueba suficiente del lugar de origen.

2.3. Uretra femenina

La uretra femenina es corta y está rodeada por tejido periuretral y glándulas parauretrales, clásicamente relacionadas con las glándulas de Skene. Puede presentar epitelio transicional/urotelial proximal y diferenciación escamosa distal. Los divertículos uretrales tienen una importancia especial: son asiento de inflamación crónica, metaplasia y, en una minoría de casos, neoplasia. Además, su pared carece del estrato de músculo periuretral que el TNM utiliza para definir T2 en otras localizaciones; las guías EAU 2026 advierten expresamente que esa categoría anatómica no se aplica de manera mecánica al carcinoma surgido en divertículo uretral.

2.4. Qué debe aportar la solicitud clínica

El patólogo necesita conocer sitio exacto, tipo de procedimiento, antecedente de tumor vesical o prostático, tratamiento previo, circuncisión, dermatosis crónica, lesión HPV-relacionada y hallazgos endoscópicos. En uretra, un carcinoma urotelial previo de vejiga cambia de forma drástica la probabilidad de que una lesión uretral sea primaria. En pene, la presencia de liquen escleroso, una lesión intraepitelial previa o inmunosupresión orienta el muestreo y el diagnóstico diferencial, pero nunca sustituye a la morfología.

3. PATOLOGÍA NO NEOPLÁSICA DEL PENE

3.1. Balanitis y balanopostitis

Balanitis designa inflamación del glande y balanopostitis la afectación conjunta de glande y prepucio. Son términos clínicos y morfológicamente inespecíficos. La biopsia puede mostrar espongiosis, erosión, exocitosis, hiperplasia escamosa reactiva, infiltrado mixto o cambios crónicos. La tarea anatomopatológica no es forzar una etiología a partir de un patrón inespecífico, sino excluir una dermatosis específica, infección demostrable y, sobre todo, PeIN.

La inflamación crónica puede producir atipia reactiva llamativa. La clave frente a una lesión intraepitelial es valorar la organización de la maduración, distribución de mitosis, atipia nuclear y arquitectura, y reservar la inmunohistoquímica para situaciones en que realmente resuelva una hipótesis. Una tinción aislada de p16 o p53 nunca debe convertir una lesión morfológicamente reactiva en neoplasia.

3.2. Liquen escleroso

El liquen escleroso es una dermatosis inflamatoria crónica de especial relevancia en Anatomía Patológica porque se asocia a la vía HPV-independiente de carcinogénesis peneana. La WHO 5.ª edición (2022) y las guías EAU-ASCO 2026 lo reconocen como contexto de riesgo para lesiones precursoras diferenciadas y carcinoma escamoso HPV-independiente. Esto no significa que todo liquen escleroso progrese a cáncer ni que sea una lesión precursora por sí mismo; significa que crea un campo inflamatorio y de daño epitelial en el que puede emerger differentiated PeIN.

Histológicamente el patrón típico combina alteración epitelial —que puede incluir adelgazamiento, hiperqueratosis o cambios reactivos— con degeneración vacuolar de la basal, homogeneización/esclerosis del estroma superficial y un infiltrado inflamatorio crónico situado por debajo de la zona hialinizada. En lesiones evolucionadas, la arquitectura puede deformarse y coexistir hiperplasia escamosa. El diagnóstico es fundamentalmente morfológico; no requiere un panel inmunohistoquímico de rutina.

3.3. Balanitis de células plasmáticas (Zoon)

La balanitis de Zoon es una lesión inflamatoria benigna, habitualmente en mucosa de glande/prepucio, que clínicamente puede producir una placa eritematosa persistente y generar biopsia por sospecha de PeIN. El patrón microscópico incluye epitelio atrófico o erosionado, espongiosis variable y un infiltrado subepitelial rico en células plasmáticas, con congestión vascular y extravasación hemática en algunos casos. El problema real es el diferencial, no el nombre: una lesión intraepitelial puede inflamarse intensamente y una inflamación intensa puede distorsionar el epitelio.

3.4. Hiperplasia escamosa y dermatosis

La hiperplasia escamosa, psoriasis, dermatitis de contacto, liquen plano y otras dermatosis pueden afectar el pene. En oposición conviene recordar que la atipia basal aislada en un fondo inflamatorio no basta para diagnosticar PeIN. Debe existir una alteración epitelial neoplásica coherente. Cuando la morfología es equívoca, p16 y, de forma seleccionada, p53/Ki-67 pueden ayudar a integrar la vía molecular, pero el consenso ISUP publicado en línea en 2025 y en prensa en 2026 (PMID 40826809) no respalda convertir estos marcadores en sustitutos automáticos de la histología.

4. LESIONES INFECCIOSAS Y REACTIVAS DEL PENE

Las infecciones del pene se diagnostican principalmente por integración clínica y microbiológica. La biopsia aparece cuando la lesión persiste, es ulcerada, pseudotumoral o plantea un diferencial con neoplasia. En ese contexto interesa reconocer patrones que orientan y, al mismo tiempo, saber cuáles son inespecíficos.

4.1. Condiloma acuminado

El condiloma acuminado es una proliferación escamosa benigna vinculada habitualmente a HPV de bajo riesgo. Presenta arquitectura papilomatosa, acantosis y maduración escamosa conservada, con coilocitosis variable en capas superficiales. No debe confundirse con carcinoma verruciforme ni con el carcinoma escamoso warty HPV-asociado. La distinción exige valorar atipia verdadera, patrón de invasión y contexto; la presencia de coilocitos no equivale por sí sola a malignidad.

En un condiloma típico no es necesario demostrar el genotipo viral para establecer el diagnóstico. Si la lesión muestra atipia de alto grado, crecimiento destructivo o discrepancia clínico-histológica, la pregunta cambia: ya no es «¿hay HPV?», sino «¿existe PeIN o carcinoma invasivo y a qué vía pertenece?».

4.2. Chancroide

El chancroide, causado por Haemophilus ducreyi, produce ulceración genital dolorosa. La histología no es específica y el diagnóstico definitivo es microbiológico cuando es posible. En la biopsia puede observarse ulceración con inflamación aguda y crónica; en el epitelio adyacente puede existir hiperplasia psoriasiforme y espongiosis. Es un buen ejemplo de por qué el examen puede preguntar una descripción histológica aunque en la práctica el patólogo no deba diagnosticar la infección solo con hematoxilina-eosina.

4.3. Sífilis, herpes y otras infecciones

La sífilis puede generar un infiltrado rico en células plasmáticas y alteraciones vasculares, mientras que el herpes produce citopatología viral con multinucleación, moldeamiento y marginación de cromatina en epitelio ulcerado. La candidiasis puede acompañar balanitis con neutrófilos y microorganismos superficiales. En todos estos escenarios, las tinciones especiales o técnicas microbiológicas se eligen según la hipótesis clínica. No existe un «panel universal de úlcera peneana».

4.4. Cambios postraumáticos y postratamiento

Biopsias previas, cauterio, infección secundaria y tratamientos tópicos pueden provocar necrosis, cambios regenerativos y atipia reactiva. Un margen cauterizado no debe sobreinterpretarse como PeIN residual si la arquitectura no es evaluable. En piezas de resección, el patólogo debe identificar el artefacto y, si compromete la valoración de un margen crítico, declararlo explícitamente en el informe.

5. HPV Y LAS DOS VÍAS DE CARCINOGÉNESIS ESCAMOSA

La WHO 5.ª edición (2022) organiza la carcinogénesis escamosa del pene alrededor de dos vías principales: HPV-asociada y HPV-independiente. Este cambio es de alta rentabilidad para oposición porque permite deducir la relación entre lesión precursora, morfología invasiva e inmunofenotipo.

5.1. Vía HPV-asociada

En la vía HPV-asociada, las oncoproteínas virales interfieren con controles del ciclo celular y generan un fenotipo en el que la sobreexpresión difusa en bloque de p16 actúa como marcador sustituto práctico de actividad oncogénica. La WHO 2022 y la revisión de Menon et al. (PMID 36221864) colocan p16 en el centro de la separación operacional entre las dos familias. No obstante, p16 sigue siendo un surrogado: cuando la pregunta clínica exige demostrar virus, existen métodos moleculares específicos.

Los tumores HPV-asociados suelen relacionarse con precursores basaloides o warty y pueden mostrar combinaciones de ambos. La coilocitosis es una pista en ciertas lesiones, no un requisito universal. Este punto enlaza con una trampa clásica: «HPV-asociado» no significa que todos los carcinomas muestren una extensa atipia coilocítica.

5.2. Vía HPV-independiente

La vía HPV-independiente se asocia con frecuencia a un campo de inflamación/dermatosis crónica y a PeIN diferenciada. En estudios moleculares se han descrito alteraciones de TP53 y CDKN2A, pero no debe reducirse esta vía a una sola mutación. El espectro de lesiones HPV-independientes sigue refinándose; trabajos recientes, como la caracterización del espectro dPeIN publicada en 2023 (PMID 37768009), amplían el conocimiento, pero la práctica rutinaria continúa anclada en morfología, p16 y correlación.

5.3. Circuncisión, inflamación y riesgo

La circuncisión realizada en edad temprana se asocia epidemiológicamente con menor riesgo de carcinoma de pene, probablemente por reducir fimosis, inflamación crónica y persistencia de factores locales; no es un «factor de riesgo». Tabaquismo, fimosis, mala higiene en determinados contextos e inflamación crónica aparecen en la literatura clínica como factores asociados. En Anatomía Patológica, lo que interesa es no confundir factor epidemiológico con criterio diagnóstico histológico.

6. NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PENEANA

PeIN es el precursor intraepitelial del carcinoma escamoso peneano. El salto conceptual importante de la WHO 5.ª edición es abandonar una clasificación puramente descriptiva y vincular la lesión a la vía HPV-asociada o HPV-independiente. Los términos clínicos históricos —enfermedad de Bowen, eritroplasia de Queyrat— pueden aparecer en la historia clínica, pero no deben sustituir una clasificación histológica actual.

6.1. PeIN HPV-asociada

La PeIN HPV-asociada suele mostrar atipia de espesor variable, pérdida de maduración, mitosis suprabasales y fenotipos basaloide, warty o mixto. Las células basaloides son pequeñas, hipercromáticas y con escaso citoplasma; el patrón warty incorpora maduración superficial y cambios coilocíticos más evidentes. Existen variantes menos frecuentes descritas por WHO, pero para el examen es más importante comprender la familia etiológica que memorizar una lista sin jerarquía.

La inmunohistoquímica con p16 muestra típicamente un patrón de positividad difusa «en bloque» en la vía HPV-asociada. El diagnóstico sigue siendo morfológico; p16 sirve para apoyar la clasificación y resolver casos dudosos, no para sustituir la lectura del epitelio. Una positividad focal o parcheada no debe forzarse a «block-type».

6.2. PeIN diferenciada

La PeIN diferenciada es la lesión precursora prototípica de la vía HPV-independiente. Puede ser sutil porque la maduración superficial se conserva en parte y la atipia se concentra en la capa basal/parabasal. Son pistas la pérdida de polaridad basal, queratinocitos atípicos con citoplasma más eosinófilo, disqueratosis, elongación o irregularidad de crestas y mitosis basales anómalas. El fondo de liquen escleroso o hiperplasia escamosa puede ayudar a contextualizar, pero también dificulta el diagnóstico.

En casos seleccionados, p53 y Ki-67 pueden apoyar el diferencial entre PeIN diferenciada y cambios reactivos, mientras que p16 suele no mostrar el patrón block-type de la vía HPV. Sin embargo, el consenso multidisciplinar ISUP sobre PeIN (PMID 40826809; publicación electrónica 2025) encontró consenso para el uso de p16 en la estratificación HPV, pero no estableció p53 ni genotipado viral como pruebas rutinarias obligatorias en todos los casos. Esta distinción evita sobrediagnóstico y sobreuso de marcadores.

6.3. ¿Se gradúa la PeIN?

El consenso ISUP más reciente aporta una actualización examinable: no recomienda gradar rutinariamente la PeIN en la práctica diaria. La información principal es la presencia de lesión intraepitelial y su relación con la vía HPV. Esto es distinto de la gradación del carcinoma invasivo, que sí conserva utilidad pronóstica y de informe. Si encuentras material antiguo que habla de grados de PeIN como eje principal, revisa la fecha.

6.4. Diferenciales críticos

7. CARCINOMA ESCAMOSO INVASIVO DEL PENE

Más del 95% de los cánceres de pene son carcinomas escamosos según la guía EAU-ASCO 2026. El diagnóstico anatomopatológico debe resolver cuatro preguntas: ¿es invasivo?, ¿qué tipo/patrón WHO presenta?, ¿qué grado tiene?, ¿qué estructuras invade?. La primera separa PeIN de carcinoma; la segunda integra la vía HPV; la tercera aporta información pronóstica; la cuarta determina pT.

7.1. Carcinomas HPV-asociados

Entre los patrones reconocidos por WHO 5.ª edición dentro de la familia HPV-asociada se encuentran los carcinomas basaloide y warty, además de otros patrones menos frecuentes y tumores mixtos. El basaloide forma nidos de células pequeñas hipercromáticas, a menudo con necrosis y actividad mitótica; el warty combina arquitectura verruciforme/papilar, células escamosas atípicas y cambios citopáticos HPV-relacionados. Un tumor puede mostrar componentes combinados, por lo que el muestreo amplio es importante.

La clasificación etiológica se apoya en p16. No debes deducir «HPV positivo» solo por un aspecto verruciforme, ni «HPV negativo» porque no veas coilocitos. La morfología sugiere; el patrón inmunohistoquímico organiza; la prueba molecular demuestra virus cuando es necesaria.

7.2. Carcinomas HPV-independientes

La familia HPV-independiente incluye el carcinoma escamoso usual y patrones como verrucoso, papilar y sarcomatoide. La WHO 2022 simplificó parte de la nomenclatura de ediciones previas: patrones antes separados, como pseudohiperplásico y pseudoglandular/acantolítico, se integran en el espectro del carcinoma usual; el denominado carcinoma cuniculatum se considera dentro del espectro verrucoso. Esta reorganización es exactamente el tipo de cambio de edición que debes detectar en apuntes antiguos.

El carcinoma usual muestra nidos, cordones o lengüetas invasivas de células escamosas con grado variable de queratinización. El verrucoso combina superficie exofítica y frente de crecimiento amplio, empujante, con citología relativamente blanda; el diagnóstico exige excluir un componente convencional más agresivo mediante muestreo suficiente. El sarcomatoide presenta células fusiformes altamente atípicas y se considera de alto grado.

7.3. Demostrar invasión

La invasión se reconoce por lengüetas o nidos que atraviesan la membrana basal, reacción estromal, crecimiento irregular y relación destructiva con estructuras profundas. El principal problema en biopsias superficiales es el diferencial entre una lesión verruciforme bien diferenciada y un carcinoma de frente empujante. Si la base de la lesión no está representada, el informe debe evitar una falsa seguridad: «no se identifica invasión en este material» no equivale a «se excluye invasión».

7.4. Grado

WHO/CAP mantienen la gradación del carcinoma invasivo en bien, moderadamente y pobremente diferenciado (G1-G3), basada en queratinización, maduración y atipia. La guía EAU-ASCO 2026 insiste en una evaluación reproducible y considera el componente de peor grado cuando existe heterogeneidad relevante. El patrón sarcomatoide se trata como pobremente diferenciado. La gradación no debe inferirse del estado de HPV: etiología y grado son variables distintas.

8. OTRAS NEOPLASIAS DEL PENE

Aunque el carcinoma escamoso domina la patología maligna peneana, una preparación de especialista debe reconocer qué lesiones quedan fuera de esa familia. El principio útil no es memorizar una lista larga, sino identificar cuándo la morfología no encaja con epitelio escamoso y requiere otro algoritmo.

8.1. Enfermedad de Paget extramamaria

La enfermedad de Paget extramamaria puede afectar piel genital y mostrar células grandes, pálidas, intraepidérmicas, aisladas o en pequeños grupos. El diagnóstico exige distinguir enfermedad primaria cutánea de extensión secundaria desde un carcinoma visceral subyacente. La inmunohistoquímica se orienta según esa pregunta, utilizando marcadores epiteliales y de diferenciación glandular junto con marcadores órgano-específicos cuando existe sospecha de origen urológico o gastrointestinal. No existe un panel fijo válido para todos los casos.

8.2. Melanoma

El melanoma de mucosa o piel peneana es raro pero clínicamente crítico. Puede ser pigmentado o amelanótico. Histológicamente se valora proliferación melanocítica atípica, patrón de crecimiento, ulceración, invasión y otros parámetros de melanoma según la localización. Marcadores melanocíticos como SOX10 y S100, complementados por otros, ayudan ante tumores amelanóticos, pero la interpretación debe integrar morfología y controles.

8.3. Tumores mesenquimales y hematolinfoides

Leiomioma, tumores vasculares y otras proliferaciones mesenquimales benignas pueden aparecer en tejidos peneanos. Entre las malignas, sarcomas y linfomas son excepcionales. La clave es resistir la tentación de llamar «sarcomatoide» a cualquier tumor fusocelular: el carcinoma sarcomatoide debe demostrar o sostener una diferenciación epitelial en el contexto adecuado, mientras que un sarcoma verdadero exige su propio estudio.

8.4. Metástasis

El pene puede recibir metástasis, especialmente desde órganos genitourinarios y gastrointestinales. Ante un adenocarcinoma o carcinoma urotelial en pene, la posibilidad de enfermedad secundaria es más probable que una neoplasia primaria glandular del pene. Historia oncológica, distribución anatómica e inmunohistoquímica dirigida son esenciales.

9. INMUNOHISTOQUÍMICA Y PATOLOGÍA MOLECULAR DEL PENE

En el carcinoma escamoso de pene la inmunohistoquímica no tiene como objetivo «demostrar que es escamoso» en todos los casos evidentes. Su uso de mayor rendimiento es clasificar la relación con HPV, resolver lesiones intraepiteliales equívocas y estudiar diferenciales no escamosos.

9.1. p16

p16 es el marcador central para estratificar tumores y precursores en HPV-asociados frente a HPV-independientes. La interpretación exige un patrón difuso, intenso y continuo en bloque compatible con activación de la vía HPV. Una tinción parcheada o focal no debe etiquetarse como equivalente. WHO 5.ª edición (2022), la revisión específica de clasificación (PMID 36221864) y el consenso ISUP 2025/2026 (PMID 40826809) respaldan su papel práctico.

p16 no es una técnica de detección viral directa. En circunstancias seleccionadas —discordancia morfológica, investigación, necesidades epidemiológicas o exigencia clínica concreta— pueden emplearse hibridación in situ o métodos moleculares para HPV. La decisión depende del contexto y del laboratorio validado.

9.2. p53 y Ki-67

p53 puede mostrar patrones aberrantes en parte de las lesiones HPV-independientes y Ki-67 ayuda a visualizar expansión proliferativa suprabasal. Son útiles sobre todo en el diferencial de PeIN diferenciada frente a cambios reactivos. No existe recomendación de aplicar ambos de manera obligatoria a toda biopsia peneana; la histología sigue mandando y el consenso ISUP reciente no alcanzó el mismo nivel de acuerdo para p53/genotipado que para p16.

9.3. Marcadores de linaje

Esta tabla es deliberadamente orientativa: no asigna porcentajes de sensibilidad ni especificidad porque dependen de clon, plataforma, subtipo y serie. Un panel se diseña para resolver una pregunta concreta, no para «barrer» diagnósticos.

10. ESTADIFICACIÓN Y FACTORES PRONÓSTICOS DEL CARCINOMA DE PENE

La estadificación del carcinoma de pene es anatómica. Las guías EAU-ASCO 2026 utilizan el marco TNM de 9.ª edición y señalan que, para pene, las categorías esenciales no han cambiado respecto a la 8.ª. Por tanto, un opositor puede encontrar protocolos CAP 2023 basados en AJCC 8.ª y guías 2026 basadas en TNM 9.ª sin que la tabla T parezca distinta. Lo importante es saber qué documento estás citando.

Fuente: EAU-ASCO Guidelines on Penile Cancer 2026; marco TNM de 9.ª edición. El protocolo CAP Penis v4.2.0.0, septiembre de 2023, mantiene la misma lógica anatómica bajo AJCC 8.ª.

10.1. Ganglios regionales

En la clasificación patológica, la afectación ganglionar inguinal se estratifica por número y lateralidad, y la extensión extranodal o afectación ganglionar pélvica eleva la categoría a pN3. En el marco vigente, pN1 corresponde a uno o dos ganglios inguinales metastásicos sin extensión extranodal; pN2 a una carga inguinal mayor o bilateral sin extensión extranodal; pN3 a extensión extranodal o metástasis pélvica. La descripción del tamaño del depósito y extranodalidad debe ser explícita en el informe.

10.2. Factores que el patólogo debe informar

Además del pT/pN, el informe debe recoger tipo histológico, relación con HPV/p16 cuando se evalúe, grado, tamaño, sitio, profundidad/extensión, invasión linfovascular, invasión perineural, márgenes y PeIN asociada. LVI, PNI y grado son especialmente relevantes en pT1 porque separan pT1a de pT1b. Esto convierte datos microscópicos aparentemente «adicionales» en elementos de estadio.

En piezas ganglionares deben documentarse número de ganglios examinados y afectados, lateralidad y extensión extranodal. La clasificación clínica de ganglios no debe mezclarse con pN: un ganglio palpable no es una categoría patológica hasta que existe estudio histológico.

11. PATOLOGÍA NO NEOPLÁSICA DE LA URETRA

La uretra responde a infección, obstrucción, instrumentación y lesión mecánica mediante un repertorio limitado de cambios: inflamación, erosión, hiperplasia, metaplasia y proliferaciones glandulares reactivas. El reto es que varias de estas lesiones pueden imitar neoplasia en biopsias pequeñas.

11.1. Uretritis aguda y crónica

La uretritis aguda muestra neutrófilos en epitelio y estroma, erosión y exudado. La crónica incorpora linfocitos, plasmáticas y fibrosis. La etiología se establece por clínica y microbiología; la biopsia no suele diferenciar con fiabilidad gonococo, clamidia u otros agentes. La inflamación intensa puede generar atipia reactiva, por lo que la arquitectura y la maduración son más importantes que el tamaño nuclear aislado.

11.2. Estenosis y cambios por instrumentación

Las estenosis uretrales se acompañan de fibrosis, inflamación crónica, metaplasia escamosa y cambios regenerativos. Cateterización prolongada y procedimientos previos pueden producir erosiones, granulomas por cuerpo extraño y proliferaciones pseudotumorales. Las guías EAU 2026 incluyen la irritación crónica, estenosis, cateterización y procedimientos uretrales entre los contextos asociados a carcinoma uretral primario; de nuevo, asociación epidemiológica no significa que una biopsia inflamada sea premaligna.

11.3. Uretritis quística y glandular; metaplasia intestinal

Invaginaciones epiteliales pueden formar nidos y estructuras quísticas o glandulares en la lámina propia, análogas a cambios reactivos de vejiga. La metaplasia intestinal puede producir epitelio mucinoso. El diferencial con adenocarcinoma exige buscar invasión destructiva, complejidad arquitectural, atipia franca y reacción estromal, además de contexto. El solo hallazgo de glándulas mucinosas no equivale a adenocarcinoma.

11.4. Adenoma nefrogénico

El adenoma nefrogénico es una proliferación benigna/reactiva del tracto urinario asociada a lesión previa, inflamación o instrumentación. Puede aparecer en uretra y mostrar pequeños túbulos, estructuras papilares y células cúbicas, a veces con nucléolos, imitando adenocarcinoma. La ausencia de desmoplasia y el contexto morfológico ayudan; la inmunohistoquímica puede apoyar el diagnóstico en casos difíciles, pero no debe aplicarse sin una hipótesis concreta.

11.5. Carúncula y prolapso uretral

La carúncula uretral es una lesión polipoide benigna, habitualmente femenina, con tejido fibrovascular inflamado y revestimiento variable escamoso o urotelial. Puede ulcerarse y presentar atipia reactiva. El prolapso comparte congestión, inflamación y cambios reparativos. La biopsia se indica cuando el aspecto es atípico o persiste, precisamente para excluir carcinoma.

11.6. Divertículo uretral

El divertículo uretral femenino es importante por tres motivos: inflamación recurrente, metaplasias/proliferaciones glandulares y posibilidad de carcinoma. Su anatomía modifica el TNM: la guía EAU 2026 recuerda que el divertículo carece de músculo periuretral, por lo que la definición general de T2 basada en invasión de ese músculo no debe extrapolarse de forma automática. Este es un ejemplo de cómo la histología solo tiene sentido si se interpreta con la anatomía.

12. CARCINOMA PRIMARIO DE URETRA: CLASIFICACIÓN Y MORFOLOGÍA

El carcinoma primario de uretra representa menos del 1% de las neoplasias urológicas según las guías EAU 2026. Su rareza impone una primera obligación diagnóstica: excluir que la lesión sea secundaria a un carcinoma vesical, prostático, vulvovaginal o metastásico. El término «primario» debe sustentarse en historia clínica, endoscopia e imagen.

La distribución histológica varía con sexo, segmento anatómico y series. Las guías EAU 2026 muestran que el carcinoma urotelial es globalmente el grupo más frecuente en registros contemporáneos, seguido por carcinoma escamoso y adenocarcinoma, pero estas proporciones no deben aplicarse rígidamente a una localización concreta. La uretra distal escamosa y la uretra proximal urotelial tienen biologías distintas.

12.1. Carcinoma urotelial

El carcinoma urotelial uretral comparte criterios morfológicos con el resto del tracto urinario: puede ser papilar no invasivo, carcinoma in situ o carcinoma invasivo. En la uretra prostática puede comprometer epitelio superficial, conductos/acinos prostáticos o estroma, pero este territorio se integra mejor con la patología prostática y vesical. En cualquier segmento, debe documentarse grado bajo o alto cuando corresponda y profundidad de invasión.

La historia de carcinoma urotelial vesical es crítica. Una recurrencia uretral después de cistectomía o un tumor continuo desde cuello vesical no debe etiquetarse automáticamente como «carcinoma primario de uretra». La clasificación clínica y oncológica depende del contexto.

12.2. Carcinoma escamoso

El carcinoma escamoso puede surgir sobre mucosa escamosa distal o en un contexto de metaplasia, inflamación crónica y otros factores locales. Los protocolos CAP uretrales v4.3.0.0 (diciembre de 2024) reconocen carcinoma escamoso convencional, verrucoso, in situ y carcinoma HPV-asociado. En el extremo distal masculino, la relación con la taxonomía peneana es especialmente estrecha.

La morfología convencional muestra nidos queratinizantes o no queratinizantes con invasión destructiva. En lesiones HPV-asociadas puede existir patrón basaloide o warty y p16 block-type. La gradación escamosa se expresa como G1-G3 en los esquemas CAP, separada de la gradación urotelial.

12.3. TNM uretral de 9.ª edición

Fuente: EAU Guidelines on Primary Urethral Carcinoma 2026, que incorpora UICC/TNM 9.ª edición (2025). Para ganglios regionales, N1 corresponde a un único ganglio regional metastásico y N2 a múltiples ganglios regionales metastásicos en el marco presentado por EAU.

13. ADENOCARCINOMAS Y TUMORES INFRECUENTES DE URETRA

Los adenocarcinomas uretrales son heterogéneos. Los protocolos CAP 2024 y los datasets ICCR actuales reconocen adenocarcinoma NOS, enteric, mucinoso, mixto y con células en anillo de sello, además de neoplasias de tipo mülleriano como clear cell y endometrioide. También pueden surgir carcinomas relacionados con glándulas periuretrales. El diagnóstico exige excluir un origen secundario antes de asignar «primario uretral».

13.1. Adenocarcinoma de tipo entérico/mucinoso

Puede formar glándulas complejas revestidas por células columnares con diferenciación intestinal, mucina extracelular o células en anillo de sello. El principal diferencial es un adenocarcinoma colorrectal metastásico o con extensión directa, además de lesiones glandulares benignas/metaplásicas del tracto urinario. La inmunohistoquímica debe diseñarse para distinguir origen, no para demostrar simplemente «fenotipo intestinal», porque marcadores intestinales pueden expresarse en un primario uretral.

13.2. Adenocarcinoma de células claras

El adenocarcinoma de células claras uretral, más habitual en mujeres, muestra patrones tubuloquísticos, papilares o sólidos, células claras/eosinófilas y núcleos con aspecto hobnail en algunos casos. Su fenotipo puede solaparse con neoplasias müllerianas. El diferencial incluye carcinoma renal metastásico, carcinoma urotelial con citoplasma claro y tumores ginecológicos. Por ello se necesitan historia clínica, imagen y un panel orientado.

13.3. Glándulas periuretrales

En varones, las glándulas de Littre y Cowper; en mujeres, las glándulas parauretrales de Skene pueden ser origen de neoplasias glandulares. En la práctica, demostrar un origen glandular específico puede ser difícil en tumores avanzados. Es preferible un diagnóstico descriptivo bien sustentado a atribuir un origen anatómico que la pieza no demuestra.

13.4. Neuroendocrinos y otros

Los carcinomas neuroendocrinos de célula pequeña y otros tumores raros están contemplados en los protocolos actuales. Un carcinoma de célula pequeña requiere demostrar diferenciación neuroendocrina cuando la morfología no es concluyente y, sobre todo, excluir un origen secundario. También pueden encontrarse melanoma, sarcomas y metástasis.

13.5. Divertículo uretral y neoplasia

En la mujer, el divertículo uretral es un contexto particularmente relevante para adenocarcinoma y otros carcinomas. La pared puede mostrar inflamación, metaplasia y proliferaciones glandulares, de modo que el muestreo debe ser generoso. En tumores surgidos en divertículo, el patólogo debe advertir las peculiaridades anatómicas al asignar pT y consultar el esquema TNM vigente.

14. INMUNOHISTOQUÍMICA Y DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL URETRAL

La uretra es un territorio en el que los paneles inmunohistoquímicos son especialmente útiles porque un mismo sitio puede albergar tumores de varios linajes y porque la extensión secundaria es frecuente. La regla es formular primero la pregunta: urotelial frente a escamoso, glandular primario frente a metastásico, o uretral frente a prostático/ginecológico.

Fuente de marco diagnóstico: CAP Urethra Biopsy and Resection Protocols v4.3.0.0, diciembre de 2024; ICCR datasets uretrales 2025; WHO 5.ª edición 2022. Los marcadores se presentan como paneles orientativos y no como reglas absolutas de sensibilidad/especificidad.

14.1. Urotelial frente a escamoso

Un carcinoma urotelial puede mostrar diferenciación escamosa y un carcinoma escamoso poco diferenciado puede perder queratinización evidente. p40/p63 se expresan en ambos contextos, por lo que no resuelven solos el problema. GATA3 y uroplaquinas apoyan diferenciación urotelial, mientras que CK5/6 apoya fenotipo basal/escamoso, pero el diagnóstico final necesita arquitectura, lesión in situ asociada y topografía.

14.2. Uretral frente a prostático

En varones con adenocarcinoma periuretral o lesión de uretra prostática, NKX3.1 y marcadores prostáticos son particularmente útiles. Un carcinoma urotelial puede invadir estroma prostático y un adenocarcinoma prostático puede protruir hacia uretra; la ubicación luminal no determina el origen. La historia de PSA, biopsias previas y mapa de la pieza son indispensables.

14.3. Clear cell y diferenciales

El fenotipo de células claras obliga a diferenciar primario uretral de carcinoma renal metastásico y neoplasia mülleriana. PAX8 por sí solo no resuelve el origen porque puede ser compartido por varios tumores. Un panel que incluya marcadores de linaje, junto con imagen y localización, tiene mayor valor que cualquier tinción individual.

15. CITOLOGÍA DE URETRA Y PENE: UTILIDAD, LÍMITES Y THE PARIS SYSTEM

15.1. Citología urinaria en sospecha uretral

La citología urinaria forma parte del estudio del carcinoma uretral primario, especialmente cuando se sospecha componente urotelial. Las guías EAU 2026 recomiendan obtener citología como parte del diagnóstico, pero advierten que la sensibilidad global es limitada y varía por histología y sexo. Por tanto, una citología negativa no excluye carcinoma uretral y nunca debe retrasar la endoscopia/biopsia de una lesión visible.

EAU 2026 cita una sensibilidad global aproximada del 55-59% en series de carcinoma uretral primario, con diferencias según subtipo y sexo. Este dato es útil para comprender el límite de la técnica, no como criterio diagnóstico. El rendimiento es mejor para lesiones uroteliales de alto grado que para tumores bien diferenciados o escamosos en determinados contextos.

15.2. The Paris System 2.0

The Paris System for Reporting Urinary Cytology, 2.ª edición, 2022 centra deliberadamente la citología urinaria en la detección de carcinoma urotelial de alto grado. El cambio de mentalidad es importante: no pretende convertir la citología en una herramienta de cribado sensible para todas las neoplasias papilares de bajo grado. En una muestra uretral, el sistema sigue siendo el lenguaje estandarizado cuando se evalúan células uroteliales exfoliadas.

Los criterios citomorfológicos de alto grado se basan en relación núcleo/citoplasma elevada, hipercromasia, cromatina irregular y contornos nucleares anómalos, interpretados dentro de la adecuación de la muestra. Inflamación, instrumentación y litiasis pueden producir atipia reactiva, de modo que la categoría citológica debe reflejar la certeza real y no sobrepasar la evidencia.

15.3. Citología escamosa y glandular

Las células escamosas malignas pueden aparecer en orina o cepillados uretrales, pero la clasificación de Paris está optimizada para el componente urotelial de alto grado. Ante células glandulares o escamosas inequívocamente malignas, el informe debe describir el fenotipo y recomendar correlación endoscópica/histológica. No es apropiado forzar todas las neoplasias uretrales en una categoría urotelial.

15.4. Citología del pene

En patología peneana, la citología exfoliativa o por impronta tiene un papel secundario. La biopsia es necesaria para diferenciar inflamación, PeIN e invasión y para evaluar la relación con el estroma. Esto responde directamente al epígrafe del temario: «citología» debe conocerse, pero no debe recibir el mismo peso que la histología en el pene.

16. BIOPSIA, PIEZAS QUIRÚRGICAS E INFORME ANATOMOPATOLÓGICO

16.1. Biopsia peneana

La biopsia debe incluir suficiente epitelio y estroma subyacente para valorar invasión. Una biopsia tangencial de una lesión verruciforme puede ser incapaz de distinguir condiloma, PeIN warty y carcinoma invasivo. El informe debe especificar si la base está representada y, cuando no pueda excluirse invasión por limitación de la muestra, decirlo de forma inequívoca.

En lesiones grandes o heterogéneas se recomienda muestrear áreas ulceradas, induradas y morfológicamente distintas. La heterogeneidad puede ocultar un componente de peor grado o una zona de invasión. El uso de p16 es más informativo cuando la morfología está bien representada que en fragmentos cauterizados sin arquitectura.

16.2. Circuncisión, glansectomía y penectomía

La pieza debe orientarse para identificar glande, prepucio, surco, uretra, corpus spongiosum, corpora cavernosa y márgenes. El tumor se mide en tres dimensiones y se describe su relación con cada compartimento. Los bloques deben documentar la máxima profundidad, el frente de invasión, uretra, tejido eréctil, PeIN adyacente y márgenes.

El protocolo CAP Penis v4.2.0.0 (septiembre de 2023) y el dataset ICCR Penis and Distal Urethra, 2.ª edición (noviembre de 2024) proporcionan la estructura sinótica. El informe debe incluir tipo histológico, grado, pT, LVI, PNI, márgenes y hallazgos asociados como PeIN o liquen escleroso. Si se evalúa p16/HPV, debe registrarse el método y resultado de forma interpretable.

16.3. Biopsia uretral

Las guías EAU 2026 recomiendan uretrocistoscopia con biopsia para confirmar el diagnóstico. El muestreo debe intentar preservar arquitectura y profundidad. El artefacto por cauterio puede impedir valorar invasión; por ello, cuando es técnicamente posible, una biopsia fría bien orientada puede aportar mejor material diagnóstico.

16.4. Uretrectomía

La pieza de uretrectomía requiere mapa topográfico: segmento, relación con próstata o vagina, tejidos periuretrales, cuerpos eréctiles en varón y márgenes proximal/distal/circunferencial según procedimiento. El dataset ICCR Carcinoma of the Urethra – Urethrectomy Specimen, 2.ª edición, diciembre de 2025 está alineado con WHO 5.ª y TNM/UICC 9.ª, por lo que es especialmente útil para práctica actual.

16.5. Límite distal: un detalle que cambia el dataset

El ICCR 2024 especifica que los carcinomas de pene y uretra distal, especialmente en el entorno de fosa navicular, deben informarse con el conjunto correspondiente a pene/distal uretra, mientras que los carcinomas de uretra más proximal se informan con el dataset uretral. Este límite obliga a registrar el epicentro de la lesión.

17. PITFALLS, PERLAS DE EXAMEN Y MAPA CONCEPTUAL

17.1. Diez errores que debes evitar

1. Usar una clasificación pre-WHO 2022 sin separar HPV-asociado de HPV-independiente.
2. Confundir PeIN diferenciada con hiperplasia reactiva porque conserva maduración superficial.
3. Interpretar p16 focal como block-type y etiquetar un caso como HPV-asociado sin base.
4. Gradar rutinariamente la PeIN ignorando el consenso ISUP 2025/2026.
5. Confundir warty y verrucoso: no pertenecen a la misma vía ni tienen la misma morfología.
6. Convertir invasión uretral en pT3 de pene sin mirar spongiosum/cavernosa.
7. Llamar primario uretral a un tumor que en realidad es extensión de vejiga, próstata o vagina.
8. Aplicar T2 uretral a un divertículo sin considerar que falta el músculo periuretral que define esa categoría.
9. Usar un marcador aislado como diagnóstico de origen, especialmente GATA3 o PAX8.
10. Dar por excluido carcinoma uretral con citología negativa.

17.2. Perlas oficiales SAS

17.3. Mapa conceptual completo

17.4. Ideas de cierre

Si solo retienes cinco conceptos, que sean estos: WHO 2022 divide el carcinoma peneano por relación con HPV; p16 block-type es el sustituto práctico de esa vía; la PeIN diferenciada es la precursora HPV-independiente y puede ser sutil; en pene el pT depende de spongiosum frente a cavernosa; y en uretra primero hay que demostrar que el tumor es realmente primario. El resto del tema se organiza alrededor de estas cinco decisiones.