1. INTRODUCCIÓN: CÓMO RAZONAR LA PATOLOGÍA MAMARIA

La patología mamaria es uno de los territorios donde más claramente se ve que el diagnóstico anatomopatológico moderno no consiste en poner un nombre a una imagen de hematoxilina-eosina. El patólogo debe integrar clínica, imagen, tipo de muestra, arquitectura, citología, inmunohistoquímica y, cuando procede, genética molecular. Una biopsia de cilindros aparentemente benigna puede ser inadecuada si no explica una distorsión arquitectural radiológica; un carcinoma morfológicamente inequívoco queda incompleto si no se caracteriza su estado de receptores hormonales y HER2; y una micrometástasis en ganglio centinela cambia de categoría si mide 0,2 o 2,1 mm. En mama, la correlación es parte del diagnóstico.

La fuente de nomenclatura tumoral que debe utilizarse en agosto de 2026 es especialmente importante. La WHO Classification of Tumours of the Breast, 6.ª edición se hizo disponible en versión online beta en abril de 2026. La revisión de la nueva edición publicada en Histopathology en 2026 (PMID 42011085) documenta cambios relevantes en carcinoma lobulillar, carcinoma mucinoso, tumores phyllodes, tumores neuroendocrinos, pequeñas muestras diagnósticas y la forma de contextualizar HER2 tras los ensayos con conjugados anticuerpo-fármaco. Por tanto, memorizar sin más la WHO 5.ª de 2019 puede llevarte a responder con criterios ya modificados.

Al mismo tiempo, la práctica del informe sigue sustentándose en documentos complementarios. Los protocolos CAP Breast Invasive y CAP Breast DCIS fueron actualizados en junio de 2026 para alinearse con WHO 6.ª. Para estadificación, el protocolo CAP de carcinoma invasivo continúa declarando como estándar AJCC 8.ª edición. Para biomarcadores, el protocolo CAP vigente es Breast Biomarker Reporting v1.6.1.0, junio de 2025, junto con las guías ASCO-CAP de receptores hormonales de 2020 y de HER2 actualizada en 2023.

La anatomía patológica de la mama tiene además un componente de control de calidad particularmente intenso. La fijación, la selección del bloque, la identificación del componente invasivo, la representatividad de la biopsia y los controles de inmunohistoquímica pueden cambiar un resultado terapéutico. Un HER2 0 frente a 1+, un RE de 0 frente a 1-10%, o un foco ganglionar de células dispersas frente a una micrometástasis no son diferencias semánticas: requieren técnica validada y lectura reproducible.

2. ANATOMÍA MICROSCÓPICA, UNIDAD DUCTOLOBULILLAR Y MUESTREO

La unidad ductolobulillar terminal es el eje anatómico de gran parte de la patología mamaria. Los acinos y conductillos terminales están revestidos por una capa epitelial luminal y una capa mioepitelial periférica, apoyadas sobre membrana basal. Esta disposición explica por qué la demostración de células mioepiteliales es tan útil para distinguir muchas proliferaciones in situ de la invasión, pero también por qué ningún marcador mioepitelial debe interpretarse aislado: existen lesiones benignas con capa incompleta, tumores papilares con peculiaridades propias y carcinomas invasivos que pueden atrapar estructuras benignas.

Entre el epitelio y el estroma existe una relación funcional estrecha. El lobulillo cambia con edad, ciclo hormonal, embarazo y lactancia. Durante la gestación y lactancia aumentan de forma marcada los acinos secretores; después se produce involución. En la posmenopausia predominan involución lobulillar, fibrosis y sustitución adiposa. Estos cambios fisiológicos pueden simular enfermedad si se estudian sin contexto, y varias lesiones benignas —adenosis, cambios columnares, hiperplasia ductal usual— nacen precisamente en la unidad terminal.

2.1. Triple evaluación

El principio práctico es la triple evaluación: clínica, radiología y anatomía patológica. La concordancia entre los tres componentes vale tanto como la etiqueta histológica aislada. Si una biopsia core muestra tejido mamario sin lesión específica pero la imagen contiene una masa irregular BI-RADS altamente sospechosa, el resultado no puede considerarse tranquilizador: hay discordancia y debe resolverse con nueva muestra o escisión según el circuito multidisciplinar. A la inversa, una lesión radiológica bien explicada por un fibroadenoma concordante puede manejarse de manera diferente.

La selección del método depende de la pregunta. La biopsia con aguja gruesa permite valorar arquitectura e invasión en muchos casos y obtener material para biomarcadores. La biopsia asistida por vacío aumenta el volumen de tejido y es especialmente útil en microcalcificaciones y lesiones B3 seleccionadas. La PAAF sigue siendo útil en contextos concretos —masas palpables, ganglios, quistes, evaluación rápida—, pero en muchos sistemas de cribado la biopsia histológica ha desplazado parte de su función porque permite distinguir mejor in situ de invasivo y realizar estudios predictivos.

2.2. Muestras quirúrgicas

En una tumorectomía o mastectomía hay que conocer orientación, márgenes, localización tumoral, relación con piel y complejo areola-pezón, tamaño de la lesión invasiva y extensión del componente in situ. El tamaño para pT se basa en el mayor foco invasivo contiguo; no se suma el DCIS adyacente al tamaño invasivo. En enfermedad multifocal, la categoría T se establece por el mayor foco invasivo, aunque la multifocalidad debe documentarse. CAP Breast Invasive Resection v4.11.0.0 (junio de 2026) mantiene esta lógica.

3. ENFERMEDADES INFLAMATORIAS, REACTIVAS Y RELACIONADAS CON LACTANCIA

Las lesiones inflamatorias de mama son heterogéneas y muchas comparten una presentación clínica de masa, eritema o dolor. La primera obligación del patólogo es no convertir “inflamación” en un diagnóstico inespecífico cuando existe una entidad reconocible y, sobre todo, no pasar por alto un carcinoma que se presenta con inflamación secundaria.

3.1. Mastitis aguda y absceso

La mastitis aguda suele aparecer en relación con lactancia y muestra inflamación neutrofílica, necrosis y formación de absceso. La microbiología y el contexto clínico orientan el agente; la histología por sí sola no identifica de forma fiable la especie. Cuando el cuadro es recurrente, atípico o no responde al tratamiento, hay que ampliar el diferencial: mastitis periductal, mastitis granulomatosa, infección específica, reacción a cuerpo extraño o neoplasia.

3.2. Mastitis periductal y ectasia ductal

La mastitis periductal se asocia a conductos subareolares y puede acompañarse de metaplasia escamosa, queratina intraluminal, rotura ductal e inflamación. La ectasia ductal muestra dilatación de grandes conductos con secreciones, macrófagos espumosos, inflamación crónica y fibrosis periductal. Clínicamente ambas pueden producir retracción del pezón, secreción o masa, por lo que el diagnóstico exige relacionar localización y morfología.

3.3. Mastitis granulomatosa

La mastitis granulomatosa lobulocéntrica idiopática es un diagnóstico de exclusión. Histológicamente predominan granulomas centrados en lobulillos, con células epitelioides, células gigantes y grados variables de inflamación neutrofílica. Antes de usar la palabra “idiopática” hay que excluir infecciones y otras causas. Corynebacterium puede asociarse a un patrón de mastitis granulomatosa quística; la identificación microbiológica requiere técnicas apropiadas y no debe inferirse únicamente por una vacuola rodeada de neutrófilos.

3.4. Necrosis grasa

La necrosis grasa es una gran imitadora de carcinoma tanto radiológico como histológico. En fases tempranas aparecen adipocitos necróticos, hemorragia y macrófagos; después, células gigantes, fibrosis y calcificación. Una lesión antigua puede producir una masa dura, retracción o calcificaciones irregulares. La clave histológica es reconocer el proceso reparativo centrado en grasa y evitar sobreinterpretar fibroblastos reactivos o células histiocíticas atípicas.

3.5. Cambios de embarazo y lactancia

El adenoma de la lactancia es una proliferación circunscrita de lobulillos con marcada actividad secretora. Puede solaparse morfológicamente con fibroadenoma lactacional y con hiperplasia lobulillar fisiológica. En citología, las células pueden mostrar vacuolización y nucléolos visibles sin que ello implique malignidad. El contexto hormonal es esencial.

4. CAMBIOS BENIGNOS, PROLIFERATIVOS Y METAPLÁSICOS

La expresión histórica “enfermedad fibroquística” reúne cambios muy diversos y hoy conviene descomponerlos. Quistes, fibrosis, metaplasia apocrina, adenosis e hiperplasias tienen significados distintos. Para el patólogo, la pregunta útil no es “¿hay cambios fibroquísticos?”, sino qué proliferación existe y si contiene atipia.

4.1. Quistes y metaplasia apocrina

Los quistes pueden mostrar revestimiento aplanado o metaplasia apocrina. Las células apocrinas tienen citoplasma granular eosinófilo, núcleo redondo y nucléolo visible; una “snout” apical puede ser evidente. La atipia degenerativa o reactiva en quistes no debe confundirse con neoplasia apocrina. La arquitectura y la distribución de la atipia son más importantes que el tamaño nuclear aislado.

4.2. Hiperplasia ductal usual

La hiperplasia ductal usual es una proliferación policlonal y heterogénea que llena parcial o completamente conductos y acinos. Morfológicamente muestra población celular variada, puentes irregulares y “fenestraciones” de tamaño y forma desiguales, con células que fluyen en torno a espacios. Su inmunofenotipo en citoqueratinas de alto y bajo peso molecular es parcheado o en mosaico, a diferencia de la uniformidad de muchas proliferaciones atípicas de bajo grado.

El error frecuente es diagnosticar atipia por densidad celular. La distinción entre hiperplasia usual y ADH/DCIS de bajo grado depende de monotonía citológica y arquitectura, no del número absoluto de capas. Un conducto intensamente ocupado por una población heterogénea puede seguir siendo usual.

4.3. Metaplasias

La mama puede mostrar metaplasia apocrina, escamosa, mucinosa y otras. La metaplasia escamosa puede aparecer en quistes, conductos y lesiones papilares; cuando es extensa o atípica en una masa hay que considerar carcinoma metaplásico, pero una pequeña isla escamosa benigna no autoriza ese diagnóstico. La correlación con el resto de la lesión evita convertir un fenómeno focal en el nombre del tumor.

4.4. Ginecomastia

La ginecomastia es la lesión benigna mamaria que se observa con relativa frecuencia en el varón. Histológicamente presenta elongación y ramificación ductal, hiperplasia epitelial variable y estroma periductal que puede ser edematoso en fases tempranas y más hialinizado con el tiempo. Los lobulillos verdaderos suelen estar ausentes o ser muy escasos en la mama masculina habitual.

5. ADENOSIS Y LESIONES ESCLEROSANTES: EL PROBLEMA DE LA PSEUDO-INVASIÓN

La adenosis esclerosante es una proliferación lobulocéntrica en la que aumenta el número de acinos y el estroma se vuelve fibroso, comprimiendo y distorsionando las glándulas. Su importancia no reside solo en ser benigna: puede imitar carcinoma infiltrante en una biopsia pequeña. La distribución lobulocéntrica, la conservación de la doble población epitelial-mioepitelial y la transición con lobulillos vecinos son claves.

Un rasgo morfológico clásico es que el foco suele ser redondeado u oval y puede verse más densamente celular en el centro, con glándulas comprimidas en la periferia. Las luces glandulares no son uniformemente redondas y no están revestidas por una sola población celular. La fibrosis puede ser intensa, pero la elastosis “llamativa” no constituye el rasgo definitorio.

5.1. Cicatriz radial y lesión esclerosante compleja

La cicatriz radial muestra un centro fibroelastótico del que irradian conductos y lobulillos atrapados y distorsionados. Puede producir una distorsión espiculada en imagen casi indistinguible de carcinoma. La ausencia de atipia franca y la conservación de mioepitelio en las estructuras atrapadas apoyan benignidad, pero la muestra debe ser suficiente y concordante: estas lesiones pueden asociarse a proliferaciones atípicas o carcinoma en su periferia.

5.2. Marcadores mioepiteliales

Entre los marcadores útiles se encuentran p63, SMMHC, calponina y otros marcadores mioepiteliales validados. p63 ofrece tinción nuclear y evita parte de la confusión con miofibroblastos que puede producirse con marcadores citoplasmáticos. Sin embargo, ningún marcador es perfecto. La capa puede ser discontinua en determinadas lesiones benignas y, en el extremo opuesto, un carcinoma invasivo puede crecer alrededor de conductos benignos conservando mioepitelio en la estructura atrapada.

6. LESIONES FIBROEPITELIALES: FIBROADENOMA Y TUMOR PHYLLODES

Las lesiones fibroepiteliales combinan epitelio mamario benigno y estroma especializado. El fibroadenoma suele estar bien circunscrito y muestra patrones intracanalicular y pericanalicular en proporciones variables. El estroma puede ser hialinizado, mixoide o celular, especialmente en pacientes jóvenes. El problema práctico aparece en la biopsia core de una lesión estromal celular: diferenciar fibroadenoma celular de tumor phyllodes puede ser imposible si no se ve la arquitectura completa.

6.1. Tumor phyllodes

El tumor phyllodes presenta arquitectura foliácea, aumento de celularidad estromal y condensación subepitelial variable. Se clasifica en benigno, borderline y maligno a partir de una combinación de borde, celularidad, atipia, actividad mitótica, sobrecrecimiento estromal y elementos heterólogos. La regla esencial es que ningún rasgo aislado debe sustituir a la evaluación integrada.

La WHO Breast Tumours 6.ª edición, 2026 introduce un cambio importante en el diagnóstico de tumor phyllodes maligno cuando no hay un componente heterólogo maligno definitorio. En la 5.ª edición se exigía la concurrencia de los cinco rasgos adversos clásicos; la 6.ª acepta al menos cuatro de los cinco. Los cinco son: atipia estromal marcada, sobrecrecimiento estromal, actividad mitótica alta, celularidad estromal marcada y difusa, y borde infiltrativo/permeativo. La revisión WHO 2026 define el sobrecrecimiento estromal como ausencia de componente epitelial en un campo de bajo aumento de 40× y utiliza para el componente mitótico maligno el umbral de ≥5 mitosis/mm², equivalente al clásico ≥10/10 campos de gran aumento cuando el área de campo está estandarizada.

La presencia de un componente heterólogo maligno —por ejemplo, diferenciación osteosarcomatosa o condrosarcomatosa— puede establecer malignidad sin exigir la combinación completa anterior. La excepción importante es el liposarcoma bien diferenciado como hallazgo aislado, cuya interpretación exige especial cautela y correlación molecular para no confundirlo con lipomatosis o lesiones con adipocitos atípicos.

6.2. Muestreo

La heterogeneidad es un problema central. La revisión WHO 2026 recomienda muestreo generoso de lesiones grandes o sospechosas; como referencia de la nueva edición, se propone al menos dos bloques por centímetro de diámetro máximo en tumores phyllodes grandes o con rasgos sospechosos. La razón es evidente: el componente de mayor grado puede ser focal y quedar fuera de una muestra escasa.

7. LESIONES PAPILARES Y NEOPLASIAS EPITELIALES-MIOEPITELIALES

Las lesiones papilares son un terreno clásico de sobrediagnóstico porque la presencia o ausencia de mioepitelio cambia según el nivel anatómico que se examine. Un papiloma intraductal benigno muestra ejes fibrovasculares revestidos por células luminales y mioepiteliales, y conserva una capa mioepitelial periférica en la pared del conducto. Puede asociarse a metaplasia apocrina, hiperplasia usual, esclerosis e incluso focos de proliferación atípica.

Cuando aparece una proliferación monomorfa de bajo grado sobre un papiloma, el diagnóstico depende de extensión y arquitectura. En una biopsia limitada puede ser prudente clasificarla dentro de una categoría de potencial incierto y resolverla con mayor muestreo, en lugar de forzar una precisión que la muestra no permite.

7.1. Carcinomas papilares

El carcinoma papilar encapsulado suele formar una masa quística delimitada por una cápsula fibrosa. La capa mioepitelial puede faltar tanto dentro de las papilas como en la periferia, pese a que, en ausencia de invasión franca fuera de la cápsula, su comportamiento y estadificación se manejan de forma semejante a una lesión in situ. Este es un ejemplo paradigmático de por qué “sin mioepitelio = invasivo” falla.

El carcinoma papilar sólido forma nódulos sólidos con delicada red fibrovascular y frecuente diferenciación neuroendocrina. WHO 6.ª subraya que una lesión bien circunscrita puede clasificarse como in situ incluso cuando no se demuestra mioepitelio periférico; la invasión se reconoce por contornos irregulares o dentados y crecimiento en estroma desmoplásico.

7.2. Adenomioepitelioma

El adenomioepitelioma muestra proliferación bifásica de epitelio y mioepitelio. Puede ser benigno o mostrar transformación maligna de uno o ambos componentes. La interpretación requiere identificar la arquitectura y no confundir la abundancia de células mioepiteliales con un “marcador” de benignidad: precisamente en esta neoplasia el componente mioepitelial forma parte de la lesión.

8. LESIONES DE CÉLULAS COLUMNARES, FEA Y PROLIFERACIÓN DUCTAL ATÍPICA

Los cambios de células columnares constituyen un espectro que suele detectarse en biopsias por microcalcificaciones. Los acinos de la unidad ductolobulillar están dilatados y revestidos por células columnares con secreciones apicales. Cuando existe atipia citológica monomorfa de bajo grado, sin arquitectura compleja suficiente para ADH o DCIS, se utiliza el término atipia epitelial plana (FEA).

FEA pertenece al continuo de neoplasia de bajo grado y puede coexistir con ADH, DCIS de bajo grado, neoplasia lobular y carcinomas invasivos de bajo grado. Su importancia en una biopsia percutánea depende de concordancia radiológica, extensión, tipo de muestreo y lesiones asociadas; no toda FEA obliga al mismo manejo.

8.1. ADH y DCIS de bajo grado

La hiperplasia ductal atípica (ADH) reproduce cualitativamente la citología y arquitectura del DCIS de bajo grado, pero en menor extensión. En piezas de escisión se han utilizado criterios cuantitativos tradicionales —incluido el umbral de 2 mm—, pero en biopsia core la muestra parcial puede impedir aplicar con seguridad esos límites. Por eso varias guías de diagnóstico no operatorio prefieren en core la expresión “proliferación epitelial atípica de tipo ductal” cuando la lesión está incompletamente representada.

La inmunohistoquímica de CK5/6 y RE puede apoyar el diferencial entre hiperplasia usual y una proliferación clonal de bajo grado: la hiperplasia usual tiende a un patrón mosaico para queratinas basales y expresión heterogénea de RE, mientras que ADH/DCIS de bajo grado suelen mostrar pérdida uniforme de CK5/6 en la proliferación y expresión de RE más homogénea. El panel apoya, no sustituye, la arquitectura.

9. NEOPLASIA LOBULAR: ALH, LCIS Y VARIANTES

La neoplasia lobular incluye hiperplasia lobulillar atípica (ALH) y carcinoma lobulillar in situ (LCIS) clásico como extremos cuantitativos de una misma proliferación de células discohesivas que distienden unidades lobulillares. La pérdida funcional del complejo de adhesión mediado por E-cadherina, con alteraciones frecuentes de CDH1, explica tanto la discohesión del LCIS como la del carcinoma lobulillar invasivo.

Las células suelen ser pequeñas y uniformes y pueden llenar acinos con escasa formación de luces. En inmunohistoquímica, la pérdida de membrana de E-cadherina y el patrón citoplasmático de p120 son característicos, pero no absolutos. Existen carcinomas lobulillares con expresión aberrante o parcial de E-cadherina y lesiones ductales con resultados problemáticos. WHO 6.ª insiste en que la morfología no debe ser reemplazada por una sola tinción.

9.1. LCIS clásico, pleomórfico y florido

El LCIS clásico suele ser un hallazgo incidental. El LCIS pleomórfico muestra mayor atipia nuclear y puede presentar necrosis; el LCIS florido produce distensión marcada de unidades. Estas variantes no deben reducirse al manejo del LCIS clásico porque su comportamiento y asociación con carcinoma invasivo son diferentes. En biopsia core, el sistema B británico clasifica LCIS clásico dentro de B3, mientras que LCIS pleomórfico inequívoco puede entrar en B5a; la categorización exacta debe ajustarse a la guía utilizada y al contexto.

10. CARCINOMA DUCTAL IN SITU Y ENFERMEDAD DE PAGET MAMARIA

El carcinoma ductal in situ (DCIS) es una proliferación neoplásica epitelial confinada al sistema ductolobulillar sin invasión del estroma mamario. Se describe por grado nuclear, patrones arquitecturales y necrosis. Los patrones incluyen sólido, cribiforme, micropapilar, papilar y otros; pueden coexistir. El grado nuclear —bajo, intermedio o alto— integra tamaño, pleomorfismo, cromatina y nucléolo, y es más reproducible y clínicamente útil que intentar convertir el patrón arquitectural en el eje del grado.

El DCIS de alto grado suele mostrar células mayores y más pleomórficas y puede asociarse a necrosis central. Las calcificaciones se relacionan con necrosis y secreciones, pero no son exclusivas de alto grado. En piezas de escisión hay que documentar tamaño/extensión, grado, necrosis y márgenes según el protocolo CAP DCIS vigente de junio de 2026.

10.1. In situ frente a invasión

La demostración de mioepitelio ayuda a establecer confinamiento ductal. p63, SMMHC y calponina son útiles, pero WHO 6.ª añade una advertencia muy concreta: si la arquitectura es inequívocamente de DCIS, la ausencia de marcadores mioepiteliales y la dificultad para demostrar membrana basal no bastan por sí solas para diagnosticar invasión. Esto es especialmente importante en lesiones esclerosadas, irradiadas o con cambios técnicos.

10.2. Microinvasión

Según AJCC 8.ª y CAP 2026, la microinvasión corresponde a un foco invasivo de 1 mm o menos en su mayor dimensión. Si hay varios focos microinvasivos no se suman para obtener una medida mayor; se documenta la multifocalidad. La distinción exige muestreo suficiente porque un pequeño foco visto en core puede no representar la extensión real.

10.3. Enfermedad de Paget del pezón

La enfermedad de Paget mamaria consiste en colonización de la epidermis del complejo pezón-areola por células neoplásicas, habitualmente asociada a carcinoma ductal in situ o invasivo subyacente. Las células de Paget son grandes, con citoplasma pálido y núcleos atípicos, dispuestas individualmente o en pequeños grupos dentro de la epidermis. La inmunohistoquímica con citoqueratinas de bajo peso, CK7, GATA3 y marcadores relacionados con el tumor mamario puede ayudar frente a melanoma y procesos escamosos; el panel se elige según el diferencial.

11. CLASIFICACIÓN WHO 6.ª DE LOS CARCINOMAS INVASIVOS

WHO Breast Tumours 6.ª edición (2026) mantiene el principio de separar el carcinoma invasivo no special type (NST) de los tipos histológicos especiales, pero actualiza varias definiciones y nomenclaturas. CAP Breast Invasive v4.11.0.0 (junio de 2026) se alinea con esta edición.

11.1. Cuándo llamar a un carcinoma “tipo especial”

CAP 2026 indica que los carcinomas de tipo especial de comportamiento particularmente favorable, como tubular, mucinoso o cribiforme, deben presentar un componente de tipo especial igual o superior al 90% para utilizar la categoría pura; si no, se informa como carcinoma mixto con los componentes apropiados. El principio evita otorgar el pronóstico de una entidad especial a un tumor que solo contiene un pequeño foco con esa apariencia.

11.2. Carcinoma mucinoso: definición más estricta

WHO 6.ª restringe el término carcinoma mucinoso a tumores mucosecretores con morfología de bajo o intermedio grado y perfil biológico favorable compatible. Los carcinomas de alto grado que producen mucina no deben entrar automáticamente en esta categoría porque su biología no reproduce la del mucinoso clásico. El cambio pretende impedir que una característica microscópica —“hay mucina”— otorgue una etiqueta pronóstica favorable inapropiada.

11.3. Nueva entidad lobulillar con mucina extracelular

La 6.ª edición reconoce el invasive lobular carcinoma with extracellular mucin (ILCEM) como entidad diagnóstica. Aunque contiene mucina extracelular, su biología pertenece al espectro lobulillar y no debe confundirse con carcinoma mucinoso convencional. La revisión WHO 2026 señala un comportamiento más agresivo que el carcinoma lobulillar clásico y peor perfil que el mucinoso clásico, razón por la que la separación diagnóstica tiene relevancia.

12. CARCINOMA INVASIVO NST Y GRADO HISTOLÓGICO DE NOTTINGHAM

El carcinoma invasivo NST es la categoría más frecuente y se utiliza cuando el tumor no cumple criterios de un tipo especial suficiente. Su morfología es variable: túbulos, cordones, nidos, láminas o células individuales, con estroma desde escaso hasta desmoplásico. “NST” no significa “sin características”; significa que el conjunto no corresponde a una entidad histológica especial definida.

12.1. Grado de Nottingham

CAP Breast Invasive 2026 mantiene el sistema de Nottingham, que puntúa tres componentes de 1 a 3: formación tubular, pleomorfismo nuclear y actividad mitótica. La suma produce grado 1, 2 o 3. La gradación debe realizarse sobre el componente invasivo, no sobre DCIS adyacente.

La suma 3-5 corresponde a grado 1, 6-7 a grado 2 y 8-9 a grado 3. La puntuación mitótica no debe copiarse de una tabla sin conocer el diámetro o área del campo microscópico, porque los umbrales dependen del equipo. Ese detalle es un ejemplo de dato duro que se vuelve erróneo si se separa de su fuente y metodología.

12.2. Invasión linfovascular

La invasión linfovascular debe distinguirse de artefactos de retracción. Un espacio real suele mostrar revestimiento endotelial y un émbolo tumoral con contorno coherente; la inmunohistoquímica endotelial puede ayudar en casos seleccionados. La presencia de invasión linfovascular tiene valor pronóstico y forma parte de los elementos que se documentan en el informe, pero no debe diagnosticarse por un halo vacío alrededor de un nido tumoral.

13. CARCINOMA LOBULILLAR INVASIVO Y ALTERACIONES DE CDH1

El carcinoma lobulillar invasivo clásico se compone de células relativamente pequeñas y discohesivas que infiltran el estroma en filas de una sola célula, en patrón concéntrico alrededor de conductos o con distribución difusa. Puede haber células en anillo de sello por vacuolas intracitoplasmáticas. La desmoplasia puede ser discreta, lo que explica parte de la dificultad radiológica y macroscópica para delimitar algunos casos.

La alteración de CDH1 y la pérdida funcional de E-cadherina son centrales en la vía lobulillar. En inmunohistoquímica, el patrón clásico es pérdida de membrana de E-cadherina con relocalización citoplasmática de p120. No obstante, WHO 6.ª insiste en que una minoría de carcinomas lobulillares conserva tinción de E-cadherina aberrante o parcial. Si morfología e inmunofenotipo son discordantes, conviene ampliar el panel o utilizar una categoría descriptiva en lugar de forzar el diagnóstico.

13.1. Variantes y patrón mixto

La familia lobulillar incluye patrones sólido, alveolar, pleomórfico y otros. La 6.ª edición evita usar “variant” de manera indiscriminada y reserva el término con mayor cuidado, especialmente cuando puede confundirse con variante genética. Un cambio concreto es que la propuesta de una entidad separada “ILC con elementos tubulares” no fue aceptada de forma general. Si existe un componente lobulillar E-cadherina negativo y otro tubular E-cadherina positivo, puede tratarse de un carcinoma mixto lobulillar/tubular; si ambos componentes comparten pérdida de E-cadherina, la clasificación requiere integrar la morfología.

13.2. Implicaciones hereditarias

Las variantes germinales patogénicas en CDH1 se asocian al síndrome de cáncer gástrico difuso hereditario y aumentan el riesgo de carcinoma lobulillar de mama. Esto no significa que todo carcinoma lobulillar sea hereditario: la indicación de estudio genético depende de edad, historia personal y familiar y criterios clínicos vigentes. El patólogo debe reconocer la pista morfológica y activar el circuito cuando el contexto la justifique.

14. TIPOS HISTOLÓGICOS ESPECIALES Y CARCINOMAS TRIPLE NEGATIVOS ESPECIALES

14.1. Tubular y cribiforme

El carcinoma tubular puro está formado casi por completo por túbulos angulados abiertos revestidos por una sola capa de células tumorales de bajo grado, sin mioepitelio periférico. Suele ser RE positivo, HER2 negativo y de comportamiento favorable cuando cumple criterios estrictos de pureza. El carcinoma cribiforme invasivo muestra nidos con luces regulares y puentes, también con fenotipo habitualmente luminal y bajo grado. Es importante no confundirlos con adenosis esclerosante: la pérdida de mioepitelio y la infiltración del estroma apoyan invasión, pero la arquitectura global manda.

14.2. Carcinoma micropapilar invasivo

El carcinoma micropapilar invasivo está formado por pequeños cúmulos de células tumorales dentro de espacios claros, con polaridad invertida: la superficie apical mira hacia el estroma y no hacia el centro del nido. Esta arquitectura se asocia a marcada tendencia a invasión linfovascular y afectación ganglionar. EMA puede resaltar la polaridad periférica de los cúmulos.

14.3. Carcinoma metaplásico

Los carcinomas metaplásicos incluyen carcinomas escamosos, fusocelulares, con diferenciación mesenquimal y subtipos de bajo grado. Muchos presentan inmunofenotipo triple negativo, pero triple negativo no equivale a una única entidad ni a un único pronóstico. El tipo histológico conserva información biológica.

El carcinoma adenoescamoso de bajo grado puede ser triple negativo y, sin embargo, su comportamiento suele ser más indolente que el de carcinomas metaplásicos de alto grado. El carcinoma escamoso primario mamario, tras excluir origen cutáneo o metástasis, pertenece al extremo de comportamiento más agresivo dentro de varias comparaciones de tipos especiales triple negativos.

14.4. Adenoide quístico y secretor

El carcinoma adenoide quístico mamario comparte rasgos con su homólogo salival, con patrón bifásico y alteraciones de la vía MYB/MYBL1. Puede ser triple negativo por IHQ convencional, pero tiene un comportamiento generalmente más favorable que el triple negativo NST de alto grado. El carcinoma secretor está definido por la fusión ETV6::NTRK3 en la gran mayoría de casos y puede aparecer en edades muy variadas. Su reconocimiento evita agrupar tumores genéticamente definidos con el NST.

14.5. Tumores neuroendocrinos

WHO 6.ª revisa de nuevo la clasificación neuroendocrina mamaria porque el intento previo de aplicar un marco uniforme entre órganos resultaba difícil en mama. No basta detectar sinaptofisina o INSM1 focales para renombrar un carcinoma convencional como neoplasia neuroendocrina; se exige correlación morfológica y cumplimiento de la definición de la edición vigente.

15. GENÉTICA HEREDITARIA Y CLASIFICACIÓN MOLECULAR

La clasificación molecular de los carcinomas mamarios ha demostrado que tumores morfológicamente parecidos pueden tener programas biológicos distintos. Los subtipos intrínsecos definidos por expresión génica —luminales, HER2-enriched, basal-like y otros— no son idénticos a los subtipos subrogados por inmunohistoquímica. RE, RP, HER2 y Ki-67 aproximan la biología, pero no reproducen de manera perfecta una plataforma transcriptómica.

Para la oposición conviene separar tres niveles: histotipo, biomarcadores clínicos y subtipo molecular. Un carcinoma lobulillar puede ser luminal; un carcinoma metaplásico puede ser basal-like; y un tumor HER2 positivo por amplificación puede pertenecer a perfiles moleculares diferentes. No conviertas “luminal A-like” en sinónimo de una entidad histológica.

15.1. Predisposición hereditaria

Entre los genes de predisposición de alto o moderado riesgo relevantes se encuentran BRCA1, BRCA2, PALB2, TP53, PTEN y CDH1, entre otros. La indicación de estudio genético no se establece porque una paciente “quiera hacerse el test”, ni exige siempre antecedentes familiares: se basa en criterios personales, tumorales y familiares que evolucionan con las guías.

15.2. Síndrome de Cowden

El síndrome de Cowden o síndrome de hamartomas tumorales relacionado con PTEN se asocia a un aumento de riesgo de cáncer de mama y otras neoplasias. El hallazgo de determinados patrones o una historia sindrómica puede llevar a asesoramiento genético, pero el diagnóstico no se establece por una tinción inmunohistoquímica aislada.

15.3. BRCA1 y fenotipo

Los carcinomas asociados a BRCA1 muestran con frecuencia un fenotipo de alto grado y triple negativo/basal, pero esa asociación no es absoluta. Del mismo modo, un carcinoma triple negativo no demuestra una mutación germinal BRCA1. La morfología puede actuar como señal de alerta, nunca como sustituto del estudio germinal.

16. RECEPTORES HORMONALES Y KI-67

La determinación de receptor de estrógenos (RE) por inmunohistoquímica validada es el estándar predictivo para identificar pacientes con carcinoma invasivo que pueden beneficiarse de tratamiento endocrino. La guía ASCO-CAP 2020 (PMID 31928404) define como RE positivo un tumor con 1-100% de núcleos tumorales positivos. Los casos con 1-10% deben informarse como ER Low Positive con comentario específico; <1% se considera negativo. En resultados bajos o negativos la calidad del control interno y externo es crítica.

El receptor de progesterona (RP) se informa también por porcentaje de células positivas e intensidad según el protocolo validado. En carcinoma invasivo RE positivo tiene principalmente valor pronóstico y complementario. Para DCIS, ASCO-CAP recomienda estudiar RE cuando la información pueda guiar estrategias endocrinas de reducción de riesgo; RP en DCIS es opcional.

16.1. Allred: útil para entender el examen, no obligatorio como único lenguaje actual

El sistema de Allred suma una puntuación de proporción y una de intensidad. Con 90% de núcleos intensamente positivos, la puntuación de proporción es 5 y la intensidad 3, total 8. Muchos laboratorios actuales informan directamente porcentaje e intensidad conforme a protocolos ASCO-CAP, por lo que Allred no debe confundirse con un requisito universal de informe.

16.2. Ki-67

Ki-67 es un marcador de proliferación nuclear. Su principal dificultad no es teñirlo, sino reproducir el resultado entre laboratorios, áreas tumorales y métodos de lectura. El International Ki67 in Breast Cancer Working Group, actualización 2021 (PMID 33369635), considera que su utilidad clínica es limitada y depende de una metodología estandarizada. En carcinomas RE positivos/HER2 negativos de estadio anatómico favorable, el grupo considera que valores ≤5% o ≥30% pueden ser útiles para estimación pronóstica; la zona intermedia es menos robusta para decisiones binarias.

Por eso no es correcto memorizar un único “punto de corte universal de Ki-67” para separar luminal A de luminal B en cualquier contexto. Los esquemas subrogados empleados en consensos y exámenes históricos dependen de la versión del consenso y de variables adicionales, especialmente RP y HER2.

17. HER2: IHQ, ISH Y CAMBIOS DE INTERPRETACIÓN

HER2 es el paradigma de biomarcador donde edición y año importan. Las guías ASCO-CAP cambiaron en 2013 y 2018, y la actualización de 2023 (PMID 37284804) reafirmó el algoritmo 2018 al mismo tiempo que abordó la relevancia terapéutica de bajos niveles de expresión. El protocolo CAP Breast Biomarker Reporting vigente en 2026 es v1.6.1.0, junio de 2025.

17.1. Puntuación IHQ

La interpretación debe hacerse en el componente invasivo adecuado, con controles correctos y evitando áreas de artefacto. El patrón puede ser heterogéneo y ciertas histologías muestran tinciones basolaterales o incompletas que exigen aplicar el algoritmo formal en vez de una impresión visual.

17.2. ISH

La amplificación de ERBB2 puede estudiarse por FISH, CISH o SISH con ensayos validados. En sistemas duales se integran cociente HER2/CEP17 y número medio de copias HER2 por célula. ASCO-CAP 2018/2023 distribuye los resultados en grupos que, en situaciones no clásicas, requieren correlación con IHQ y, para determinados grupos, recuento adicional. Ya no es correcto trasladar sin adaptación la categoría “equívoca” de algoritmos anteriores.

17.3. HER2-low y HER2-ultralow

Los ensayos DESTINY-Breast04 y DESTINY-Breast06 hicieron clínicamente relevante distinguir niveles bajos de expresión, y WHO 6.ª incorpora este contexto. Sin embargo, la actualización ASCO-CAP 2023 fue explícita: no creó una nueva categoría diagnóstica formal “HER2-low” o “HER2-ultralow” como sustituto de 0/1+/2+/3+. “HER2-low” se utilizó en ensayos para IHQ 1+ o IHQ 2+/ISH no amplificado. En 2026 el patólogo debe puntuar con precisión el sistema estándar y añadir, cuando el protocolo local lo contemple, comentarios que permitan interpretar elegibilidad terapéutica sin inventar un nuevo subtipo biológico.

18. CITOLOGÍA, BIOPSIA PERCUTÁNEA Y CATEGORÍAS B

18.1. Citología por PAAF

La PAAF mamaria puede ser muy eficaz cuando se integra con imagen y experiencia citopatológica. El IAC Yokohama System estandariza cinco categorías: insuficiente/inadecuada, benigna, atípica, sospechosa de malignidad y maligna. El sistema fue desarrollado por la International Academy of Cytology y publicado en 2019 (PMID 31112942). No debe usarse como una lista aislada: cada categoría expresa un grado de incertidumbre y se vincula a la triple evaluación.

En un fibroadenoma puede observarse abundante material epitelial en láminas ramificadas, fragmentos estromales y núcleos bipolares desnudos. En carcinoma, la celularidad puede ser alta, con pérdida de cohesión, irregularidad nuclear y necrosis según el tipo y grado. Pero la citología tiene limitaciones: distinguir DCIS de carcinoma invasivo no es fiable porque la invasión es una relación arquitectural con el estroma.

18.2. Biopsia core y clasificación B

La clasificación B de diagnóstico no operatorio sigue siendo un lenguaje útil en programas de cribado. Las categorías actuales británicas distinguen B1 material normal/inadecuado, B2 benigno, B3 lesión de potencial maligno incierto, B4 sospechoso y B5 maligno. B5 se subdivide en B5a no invasivo, B5b invasivo y B5c cuando no puede evaluarse la invasión. Las guías Royal College 2021 y la codificación NHS actualizada en 2026 mantienen este esquema básico.

La categoría no sustituye al diagnóstico descriptivo. Un informe B5a debe decir que es DCIS y aportar grado cuando sea evaluable. Un B3 debe especificar qué lesión produce incertidumbre. En todos los casos, la concordancia radiológica decide si el resultado resuelve la pregunta clínica.

19. PIEZA QUIRÚRGICA, INFORME SINÓPTICO Y ESTADIFICACIÓN

El informe de una resección por carcinoma de mama debe integrar tipo histológico, tamaño invasivo, grado, DCIS asociado, invasión linfovascular, márgenes, ganglios y biomarcadores, además de otros campos exigidos por el protocolo. El objetivo no es completar una plantilla burocrática: cada elemento responde a una decisión pronóstica, terapéutica o de control de calidad.

19.1. Tamaño y multifocalidad

CAP Breast Invasive Resection v4.11.0.0 (2026) mide el mayor foco invasivo contiguo. El DCIS no se incluye en esa dimensión. Si existen focos invasivos separados, la categoría pT se basa en el mayor foco y se documenta la multiplicidad. Los “satélites” alejados no deben sumarse como si formaran una masa única.

19.2. Márgenes

El patólogo debe identificar qué margen está afectado y, cuando el protocolo lo exige, la distancia al margen. La definición de suficiencia quirúrgica depende de contexto, cirugía y guías clínicas; por eso el informe anatomopatológico debe aportar el dato objetivo en vez de convertirlo en una recomendación terapéutica sin contexto.

19.3. AJCC 8.ª en 2026

Aunque AJCC está migrando distintos órganos a un sistema de versiones, el protocolo CAP Breast Invasive de junio de 2026 sigue declarando como estándar AJCC Cancer Staging Manual, 8.ª edición para mama. Este detalle de vigencia evita anticipar una “versión 9 de mama” que todavía no es la base del protocolo CAP actual.

En términos anatómicos, T1 comprende tumores invasivos de hasta 2 cm y se subdivide, incluyendo T1mi para microinvasión ≤1 mm. T2 corresponde a más de 2 cm y hasta 5 cm; T3, a más de 5 cm. T4 se define por extensión a pared torácica y/o piel en los términos del sistema, no simplemente por tamaño grande.

19.4. Respuesta a tratamiento neoadyuvante

Tras tratamiento sistémico neoadyuvante debe evaluarse el lecho tumoral, la celularidad residual, el tamaño del componente invasivo residual y el estado ganglionar, documentando cambios terapéuticos. Los sistemas de carga residual, como RCB, pueden aportar información pronóstica cuando se utilizan con metodología validada. El error es medir solo el mayor islote residual y olvidar el área completa del lecho cuando el sistema elegido exige ambos componentes.

20. GANGLIO CENTINELA EN CÁNCER DE MAMA

El ganglio centinela es el primer ganglio o grupo de ganglios que recibe drenaje linfático de la región tumoral y permite estadificar la axila con menor morbilidad que una disección completa en pacientes seleccionadas. Para el patólogo, el problema central no es decidir quién debe operarse, sino cómo procesar, medir y categorizar los depósitos tumorales de forma reproducible.

20.1. Procesamiento

El protocolo CAP Breast Invasive 2026 indica que los ganglios macroscópicamente negativos deben seccionarse de forma que se examine adecuadamente el parénquima; como pauta del protocolo, se realizan cortes a intervalos aproximados de 2 mm a lo largo del eje mayor y se incluyen las superficies. Cada ganglio debe contarse y evaluarse por separado. La H-E es la base del estudio. Niveles adicionales o citoqueratinas pueden detectar depósitos muy pequeños en escenarios seleccionados, pero no sustituyen un muestreo histológico correcto.

20.2. ITC, micrometástasis y macrometástasis

La medición se hace sobre el mayor grupo contiguo o en contacto; no se suman cúmulos separados para fabricar un diámetro mayor. En carcinoma lobulillar, las células pueden estar muy dispersas. Si hay más de 200 células en una sección transversal, el depósito no debe clasificarse como ITC aunque la dispersión haga difícil encontrar un bloque compacto de 0,2 mm.

20.3. Modificador (sn)

CAP 2026 utiliza el modificador (sn) cuando se ha realizado biopsia de ganglio centinela y se han extirpado menos de seis ganglios en total entre centinelas y no centinelas. Si se examinan seis o más, el modificador no se emplea. Esta regla es un dato de estadificación, no una recomendación sobre cuántos ganglios deben extirparse.

20.4. Ganglios intramamarios

Los ganglios intramamarios se contabilizan con los axilares para la categoría N de AJCC. No deben ignorarse por su localización dentro del parénquima mamario. Si contienen metástasis, el depósito se mide y categoriza con los mismos principios.

20.5. Contexto quirúrgico actual

La guía ASCO de 2025 sobre biopsia de ganglio centinela (PMID 40209128) ha reducido todavía más la necesidad de estadificación axilar quirúrgica en grupos muy seleccionados. Entre las pacientes en las que puede omitirse SLNB se incluyen determinadas mujeres posmenopáusicas de 50 años o más con carcinoma ductal invasivo unifocal ≤2 cm, grado 1-2, HR positivo, HER2 negativo y ecografía axilar preoperatoria negativa/benigna concordante, cuando se realiza cirugía conservadora y la información nodal no cambiaría el tratamiento. Para el patólogo, el mensaje es que el número de ganglios centinela recibidos puede disminuir en algunos escenarios, pero cuando llegan, su clasificación microscópica debe seguir siendo exacta.

21. ALGORITMO DIAGNÓSTICO, TRAMPAS Y REPASO DE ALTO RENDIMIENTO

21.1. Algoritmo de una lesión mamaria

21.2. Diez errores que debes evitar

1. Llamar invasivo a todo foco sin p63. La arquitectura y el contexto importan; WHO 6.ª advierte contra esa simplificación.
2. Llamar mucinoso a cualquier carcinoma que produzca mucina. WHO 6.ª restringe la categoría a un perfil morfológico y biológico favorable.
3. Confundir ILC con mucinoso cuando hay mucina extracelular. ILCEM es una entidad lobulillar reconocida en 2026.
4. Exigir cinco de cinco criterios para phyllodes maligno. WHO 6.ª acepta cuatro de cinco cuando no hay elemento heterólogo definitorio.
5. Usar un Ki-67 universal para “luminal A/B”. No existe un único corte universal válido para todos los contextos.
6. Aplicar el HER2 de 2013 o de junio de 2018 como si no hubiera cambiado. Usa ASCO-CAP 2018 reafirmado en 2023 y CAP 2025.
7. Convertir HER2-low en un nuevo subtipo diagnóstico formal. ASCO-CAP 2023 no adoptó esa categoría como sustituto del scoring estándar.
8. Sumar focos invasivos separados para pT. Se mide el mayor foco contiguo.
9. Sumar grupos ganglionares separados para superar 2 mm. Se mide el mayor depósito contiguo.
10. Cerrar una biopsia “benigna” discordante con la imagen. La concordancia radiopatológica es parte del diagnóstico.

21.3. Perlas oficiales que concentran el tema

Si tienes poco tiempo de repaso, prioriza las preguntas oficiales que demuestran recurrencia conceptual: 2018 P97 (adenosis esclerosante), 2018 P102 (p63 y componente in situ), 2018 P105-108 (RE/HER2 y cambio de algoritmos), 2021 P39 (B5a), 2021 P40 (Nottingham), 2021 P57 (micropapilar), 2022 P92 (CDH1/lobulillar), 2025 P94-95 (PTEN y ginecomastia) y 2025 P96/P153 (tipos especiales triple negativos). Las preguntas con imagen de 2022 P108-P109 pueden usarse como entrenamiento visual solo cuando se muestra también el caso y su imagen.