1. ENFOQUE DIAGNÓSTICO: POR QUÉ EN NEUROPATOLOGÍA EL APELLIDO MOLECULAR FORMA PARTE DEL DIAGNÓSTICO

Este tema parece, por el enunciado oficial, la suma de tres materias —sistema nervioso central, sistema nervioso periférico y músculo esquelético—, pero en realidad entrena una misma competencia: reconocer un patrón morfológico y saber qué estudio adicional convierte ese patrón en una entidad diagnóstica. En el SNC esa transformación es especialmente radical. Desde la WHO Classification of Tumours of the Central Nervous System, 5.ª edición (WHO CNS5, 2021), muchas neoplasias ya no pueden nombrarse correctamente con la hematoxilina-eosina sola. La morfología sigue siendo la puerta de entrada, pero el diagnóstico final integra localización, edad, histología, inmunofenotipo y genética o epigenética. El CAP mantiene esa filosofía en su protocolo vigente para cerebro y médula espinal, versión 1.0.0.1, septiembre de 2025, donde el campo central es precisamente «Integrated Diagnosis (CNS WHO 2021)».

Por eso, ante una biopsia cerebral infiltrativa, no te preguntes primero «¿es astrocitoma u oligodendroglioma por la forma de las células?». Pregúntate: ¿es un glioma difuso?, ¿es IDH-mutant o IDH-wildtype?, ¿hay codeleción completa 1p/19q?, ¿qué edad tiene el paciente?, ¿es una lesión hemisférica o de línea media?, ¿necesito H3, BRAF, una fusión o metiloma?. La misma lógica se aplica al nervio: un tumor fusocelular S100/SOX10 positivo no acaba en «tumor neural»; hay que separar schwannoma, neurofibroma, perineurioma, tumor híbrido y MPNST. Y en músculo, «inflamación» tampoco equivale automáticamente a polimiositis: distribución del infiltrado, patrón de necrosis, atrofia perifascicular, vacuolas ribeteadas, MHC-I, complemento, proteínas estructurales y genética orientan a entidades distintas.

La fase preanalítica debe planificarse desde el quirófano. Una biopsia estereotáxica pequeña puede necesitar H&E, inmunohistoquímica, extracción de ADN/ARN y eventualmente perfil de metilación. Agotar el material en un panel indiscriminado es un fallo preanalítico. En tumores gliales conviene reservar tejido viable para estudios moleculares; en músculo, por el contrario, una porción debe llegar sin fijar y orientarse para congelación, porque muchas tinciones enzimáticas, lípidos y proteínas se evalúan mejor en criostato. En nervio periférico, el estudio de neuropatías puede requerir parafina, resina, cortes semifinos y microscopía electrónica, de modo que el reparto del cilindro debe decidirse antes de sumergirlo entero en formol.

2. SISTEMA NERVIOSO CENTRAL NO NEOPLÁSICO

La neuropatología no tumoral se resuelve mejor por patrones de lesión que por listas de enfermedades. El cerebro tiene un repertorio morfológico relativamente limitado: edema, necrosis neuronal, pérdida de mielina, inflamación, gliosis, depósitos proteicos y daño vascular. Lo decisivo es la distribución anatómica, el tipo celular afectado y el contexto temporal. La glía reactiva no es un diagnóstico: es la respuesta común a múltiples agresiones. Por eso, una biopsia cerebral con astrocitos gemistocíticos y macrófagos debe interpretarse junto con mielina, axones, vasos, microbiología y neuroimagen antes de etiquetarla.

2.1. Lesión hipóxico-isquémica y vascular

En la isquemia cerebral, el cambio neuronal eosinofílico agudo —la clásica «neurona roja»— expresa lesión irreversible, pero su valor depende del contexto y del intervalo supervivencia-lesión. Después aparecen neutrófilos, macrófagos y una cavidad de necrosis licuefactiva rodeada por gliosis. La corteza, hipocampo, células de Purkinje y determinados núcleos profundos muestran vulnerabilidad selectiva. En hipoxia global el patrón puede ser laminar o afectar regiones especialmente sensibles; en un infarto arterial, la distribución territorial y el daño vascular asociado ayudan a separar embolia, trombosis y fenómenos de hipoperfusión.

La hemorragia intracerebral añade extravasación hemática, reacción macrofágica con hemosiderina y daño secundario. En malformaciones vasculares conviene no confundir la lesión primaria con el lecho reactivo: una malformación arteriovenosa muestra vasos displásicos de diverso calibre sin una red capilar normal interpuesta; una malformación cavernosa está formada por canales vasculares dilatados de paredes finas, con poca o ninguna pared muscular, acompañados de hemosiderina y gliosis. El protocolo CAP de SNC de septiembre de 2025 incluye expresamente malformación cavernosa, malformación arteriovenosa y telangiectasia capilar entre las lesiones vasculares que pueden llegar al laboratorio en este contexto.

2.2. Enfermedades desmielinizantes

En la esclerosis múltiple, la lesión cardinal es una placa de desmielinización inflamatoria. En lesiones activas predominan macrófagos cargados de productos de mielina, pérdida de mielina demostrable con técnicas apropiadas y conservación axonal relativa, aunque el daño axonal puede ser importante. Las lesiones crónicas muestran gliosis y disminución de oligodendrocitos; las placas crónicamente activas pueden mantener un borde inflamatorio con microglía/macrófagos alrededor de un centro más inactivo. Las revisiones neuropatológicas contemporáneas subrayan que la enfermedad combina inflamación, desmielinización de sustancia blanca y gris y neurodegeneración difusa, y que en la fase progresiva adquieren relevancia los estados reactivos de microglía, astrocitos y linaje oligodendroglial (Kuhlmann y Antel, 2023, PMID 37283934; revisión 2024, PMID 38889714).

La biopsia se reserva para lesiones pseudotumorales o diagnósticos dudosos. La trampa es llamar glioma a una placa tumefactiva: abundantes macrófagos, astrocitos reactivos muy atípicos y mitosis pueden simular neoplasia. La conservación de axones, la distribución perivascular de linfocitos, la demostración de pérdida de mielina y la correlación radiológica corrigen el sesgo. MOGAD y neuromielitis óptica pertenecen a un marco inmunobiológico diferente y requieren integración clínica-serológica; no deben convertirse en un diagnóstico puramente histológico a partir de una biopsia aislada.

2.3. Infecciones del SNC

En infección, el patrón inflamatorio orienta antes de identificar el microorganismo. La inflamación supurativa y los abscesos hacen pensar en bacterias piógenas; la inflamación granulomatosa necrosante obliga a buscar micobacterias y hongos; una encefalitis linfocitaria con inclusiones dirige hacia etiología viral. La revisión de 2022 sobre lesiones inflamatorias no granulomatosas del SNC (PMID 35562144) resume una idea muy útil para el examen: el microorganismo y la respuesta del huésped generan patrones reproducibles, pero ninguno sustituye a la demostración etiológica.

La leucoencefalopatía multifocal progresiva por virus JC produce desmielinización con oligodendrocitos infectados de núcleos aumentados y cromatina alterada, macrófagos y astrocitos atípicos que pueden llegar a parecer neoplásicos. La encefalitis herpética típicamente es necrotizante y hemorrágica, con predilección temporolímbica en HSV-1. En citomegalovirus pueden verse inclusiones virales en células aumentadas de tamaño, especialmente en inmunodeprimidos. En toxoplasmosis cerebral, la necrosis y la inflamación se acompañan de taquizoítos o quistes; en tuberculosis y micosis profundas la identificación directa, tinciones especiales, cultivo o técnicas moleculares son decisivos.

2.4. Priones

Las enfermedades priónicas combinan cambio espongiforme, pérdida neuronal, gliosis y depósito de proteína priónica anómala. La confirmación neuropatológica clásica incluye inmunohistoquímica para PrP y, según el contexto, estudios bioquímicos y genéticos. La distribución y el patrón de PrP ayudan a subclasificar las encefalopatías espongiformes; la variante de Creutzfeldt-Jakob presenta características particulares, como placas floridas. Desde el punto de vista de Anatomía Patológica, tan importante como reconocer la lesión es activar un circuito de bioseguridad específico: el tejido de SNC tiene alta infectividad y los procedimientos ordinarios de fijación no equivalen a una descontaminación priónica completa. La revisión de Ironside (PMID 28838666) insiste en el manejo especial, la necesidad de muestreo adecuado y la combinación de histología, inmunohistoquímica, genética y Western blot.

3. ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS Y PROTEINOPATÍAS

La forma más rentable de estudiar neurodegeneración para Anatomía Patológica es asociar proteína → lesión → distribución. No memorices «demencias» como si fueran sinónimos clínicos de una única lesión: en cerebros de edad avanzada son frecuentes las copatologías, y el informe neuropatológico debe describirlas de manera separada. En este bloque el examen del SAS ya ha ido directamente a la proteína depositada, por lo que conviene dominar el mapa básico.

3.1. Alzheimer

En Alzheimer, el amiloide-β se deposita extracelularmente en placas y en la pared vascular como angiopatía amiloide cerebral; la tau hiperfosforilada forma ovillos neurofibrilares y neuritas distróficas. La evaluación neuropatológica de la carga de cambio Alzheimer se ha estandarizado históricamente mediante el esquema ABC: fase de depósito amiloide, estadio de Braak de degeneración neurofibrilar y densidad de placas neuríticas. Las guías NIA-AA de evaluación neuropatológica introdujeron ese enfoque para separar la presencia de lesión de la situación clínica. En 2024 se publicó una nueva definición biológica de Alzheimer basada en biomarcadores para el ámbito clínico y de investigación; esa actualización no convierte la autopsia histológica en un mero análisis de biomarcadores, sino que refuerza la separación conceptual entre enfermedad biológica, estadificación y síndrome clínico.

3.2. Sinucleinopatías y TDP-43

En Parkinson y demencia con cuerpos de Lewy, la proteína definitoria de la lesión de Lewy es α-sinucleína. El diagnóstico neuropatológico no se limita a encontrar un cuerpo eosinófilo: la inmunohistoquímica para α-sinucleína aumenta la sensibilidad para cuerpos y neuritas. Una revisión de 2025 sobre neuropatología de demencia con cuerpos de Lewy (PMID 41185066) insiste además en la alta frecuencia de copatologías Alzheimer, TDP-43 y vascular. En la práctica, por tanto, encontrar α-sinucleína no excluye depósitos de Aβ/tau en el mismo cerebro.

TDP-43 es central en numerosas formas de degeneración lobar frontotemporal y en la esclerosis lateral amiotrófica, y también define el cambio neuropatológico de LATE, predominantemente límbico en personas de edad avanzada. La actualización de 2023 sobre LATE-NC (PMID 37563264) subraya que puede coexistir con cambios de Alzheimer y esclerosis hipocampal y producir un fenotipo amnésico clínicamente parecido a Alzheimer. La idea de examen es sencilla: TDP-43 no es «la proteína de la demencia con cuerpos de Lewy»; α-sinucleína lo es.

4. WHO CNS5: ARQUITECTURA DE LA CLASIFICACIÓN TUMORAL

La WHO CNS5, volumen 6, 2021 reorganiza los tumores del sistema nervioso en familias biológicas y formaliza el diagnóstico integrado. El CAP, en su protocolo de septiembre de 2025, reproduce las familias WHO y exige seleccionar el tipo integrado y, cuando procede, el grado CNS WHO. El cambio más importante no es que haya «más genes», sino que algunos genes son ahora criterios de identidad o de grado. Esto elimina diagnósticos basados exclusivamente en parecido morfológico.

WHO CNS5 también cambia el lenguaje. Se usa «CNS WHO grade» para dejar claro que el significado del grado depende del tipo tumoral y no es intercambiable con un grado histológico genérico. El modificador «anaplásico» se reduce o desaparece en varias familias. La categoría «oligoastrocitoma» deja de ser una entidad adulta de rutina porque la biología IDH/1p19q separa la mayoría de casos. Y el antiguo «glioblastoma, IDH-mutant» pasa a ser astrocytoma, IDH-mutant, CNS WHO grade 4.

4.1. Diagnóstico integrado, NOS, NEC y el papel del metiloma

La clasificación integrada no significa que toda muestra deba someterse al mismo panel molecular. Significa que el nombre final debe reflejar el nivel de certeza realmente alcanzado. WHO CNS5 conserva los calificadores NOS (not otherwise specified) y NEC (not elsewhere classified), pero no son sinónimos. NOS se utiliza cuando falta información molecular necesaria para una clasificación más precisa —por ejemplo, porque no se ha realizado una prueba imprescindible o el material es insuficiente—; NEC se reserva para un tumor correctamente estudiado cuyos hallazgos no encajan en ninguna entidad definida por la clasificación vigente. Esta distinción es importante en la práctica y en el examen: NOS describe una limitación del estudio; NEC, una discordancia biológica con las categorías disponibles.

La metilación global del ADN ha pasado de ser una herramienta de investigación a una técnica de apoyo diagnóstico de enorme valor en neuropatología. Los clasificadores de metilación comparan el perfil epigenético del tumor con clases de referencia y pueden resolver lesiones morfológicamente ambiguas, detectar diagnósticos inesperados y señalar perfiles que no alcanzan suficiente confianza. No obstante, un resultado de metiloma tampoco debe leerse de forma aislada: la calidad del ADN, la pureza tumoral, el material disponible y la versión del clasificador condicionan la interpretación. WHO CNS5 (2021) hace que determinadas entidades dependan de manera especial de esta aproximación; el ejemplo paradigmático es high-grade astrocytoma with piloid features (HGAP), cuyo diagnóstico se apoya en una clase de metilación específica.

El principio operativo para el patólogo es escalonado. Primero se establece la familia morfológica y el contexto anatómico; después se aplican marcadores de alto rendimiento —IDH1 R132H, ATRX, p53, H3 K27, H3K27me3, H3 G34, BRAF V600E u otros según edad y localización— y, cuando la entidad lo exige o el caso sigue siendo discordante, se recurre a técnicas de secuenciación, copy-number, fusiones o metilación. Esta estrategia conserva tejido, evita pedir paneles indiscriminados y permite que el informe indique qué dato es histológico, qué dato es inmunofenotípico y cuál es molecular.

5. GLIOMAS DIFUSOS DE TIPO ADULTO

Esta familia se simplifica en tres entidades. Esa simplificación aparente exige, sin embargo, una disciplina diagnóstica estricta. La WHO CNS5 y las recomendaciones EANO de diagnóstico molecular (2023) hacen de IDH1/IDH2 el primer gran divisor y de la codeleción completa 1p/19q el criterio que define oligodendroglioma dentro de los IDH-mutant.

5.1. Astrocytoma, IDH-mutant

Es un glioma difuso con mutación de IDH1 o IDH2 y linaje astrocítico. En la práctica, la inmunohistoquímica IDH1 R132H detecta la variante más frecuente, pero un resultado negativo no excluye mutaciones no canónicas; la edad, la morfología y el contexto determinan cuándo secuenciar IDH1/IDH2. La pérdida nuclear de ATRX y la sobreexpresión de p53 son hallazgos de apoyo al linaje astrocítico, mientras que la codeleción completa 1p/19q debe estar ausente. La revisión específica de criterios WHO publicada en 2023 (PMID/PMCID recogidos en referencias) resume que la demostración de mutación IDH es esencial y que ATRX alterado o la exclusión de codeleción 1p/19q sostienen el diagnóstico astrocítico.

La gradación comprende CNS WHO 2, 3 y 4. El salto conceptual de WHO CNS5 es que un criterio molecular puede otorgar grado 4: la deleción homocigota de CDKN2A y/o CDKN2B es suficiente para clasificar un astrocytoma IDH-mutant como grado 4, incluso si no hay necrosis ni proliferación microvascular. También son criterios de grado 4 la necrosis tumoral y la proliferación microvascular. No confundas CDKN2A/B con 1p/19q: la primera interviene en gradación del astrocytoma IDH-mutant; la segunda define oligodendroglioma.

5.2. Oligodendroglioma, IDH-mutant y 1p/19q-codeleted

La morfología clásica —células redondeadas con halo perinuclear, red capilar delicada, calcificación— orienta, pero no define. WHO CNS5 exige mutación IDH y codeleción completa de los brazos 1p y 19q. La conservación de ATRX y la mutación del promotor de TERT son hallazgos frecuentes y deseables, no sustitutos universales de la demostración de codeleción. La gradación se mantiene en grados 2 y 3 con base predominantemente histológica. El antiguo «oligodendroglioma anaplásico» debe nombrarse hoy oligodendroglioma, IDH-mutant y 1p/19q-codeleted, CNS WHO grade 3.

5.3. Glioblastoma, IDH-wildtype

En el adulto, un glioma astrocítico difuso IDH-wildtype y H3-wildtype puede ser diagnosticado como glioblastoma, CNS WHO grade 4, por criterios histológicos —necrosis tumoral y/o proliferación microvascular— o por criterios moleculares que confieren el mismo significado biológico. WHO CNS5 incorpora como criterios moleculares suficientes, en el contexto apropiado, mutación del promotor de TERT, amplificación de EGFR o ganancia combinada del cromosoma 7 con pérdida del cromosoma 10 (+7/−10). La revisión de actualizaciones CNS WHO de 2024 y la síntesis de Louis et al. (2021, PMID 34185076) recogen este cambio.

La consecuencia práctica es importante: una biopsia pequeña que parece un astrocitoma difuso «de bajo grado» puede corresponder molecularmente a un glioblastoma si es IDH-wildtype y posee uno de esos marcadores definitorios. Pero no debes aplicar mecánicamente «TERT = glioblastoma» fuera del contexto de un glioma astrocítico difuso adulto, porque mutaciones TERT aparecen en otras neoplasias. La integración de edad, sitio, histología y panel molecular evita sobrediagnósticos.

MGMT no define la entidad ni el grado, pero la metilación de su promotor tiene relevancia predictiva en el tratamiento con agentes alquilantes y forma parte del trabajo molecular de los gliomas de alto grado. Es una buena pregunta de examen precisamente porque separa marcador diagnóstico de marcador predictivo.

6. GLIOMAS PEDIÁTRICOS, CIRCUNSCRITOS Y TUMORES GLIONEURONALES

WHO CNS5 separa gliomas difusos de tipo pediátrico porque su biología no es una versión infantil del glioma adulto. La edad orienta, pero no es una frontera absoluta: pueden aparecer tumores «pediatric-type» en adultos y viceversa. Por eso el panel no debe decidirse solo por el DNI del paciente.

6.1. Difusos pediátricos de alto grado

El diffuse midline glioma, H3 K27-altered exige localización de línea media y un mecanismo que conduzca a alteración de H3 K27, que puede implicar mutación H3 K27, alteraciones de EGFR o sobreexpresión de EZHIP según el subtipo. La pérdida de H3K27me3 es un marcador inmunohistoquímico útil en el algoritmo. WHO CNS5 sustituyó «H3 K27M-mutant» por H3 K27-altered precisamente para abarcar mecanismos no limitados a la mutación K27M. El tumor es de alto grado por definición biológica; la morfología puede ser sorprendentemente variable.

El diffuse hemispheric glioma, H3 G34-mutant se localiza típicamente en hemisferios y muestra mutación H3.3 G34, con alteraciones de TP53 y ATRX frecuentes. El diffuse pediatric-type high-grade glioma, H3-wildtype and IDH-wildtype requiere excluir otros tipos y se apoya fuertemente en perfil molecular/metiloma, con subgrupos dominados por PDGFRA, EGFR o MYCN. El infant-type hemispheric glioma se asocia a fusiones de receptores tirosina-quinasa, entre ellos NTRK, ALK, ROS1 o MET. La guía EANO sobre herramientas moleculares para WHO 2021 (2023) es especialmente útil para ordenar qué prueba confirma cada familia.

6.2. Circunscritos

El astrocitoma pilocítico conserva su identidad como glioma circunscrito de vía MAPK, con alteraciones BRAF frecuentes, especialmente fusiones KIAA1549::BRAF en determinadas localizaciones y edades. Histológicamente, el patrón bifásico, las fibras de Rosenthal y los cuerpos granulares eosinófilos son orientativos, pero no obligatorios en cada muestra. El pleomorphic xanthoastrocytoma suele activar MAPK y presenta con frecuencia alteraciones CDKN2A/B; BRAF V600E es útil cuando está presente.

Una entidad nueva y muy examinable es el high-grade astrocytoma with piloid features (HGAP). No se diagnostica de forma fiable por H&E aislada porque puede parecer glioblastoma, PXA o tumor piloide. WHO CNS5 lo define por un perfil de metilación característico; suele combinar alteración de vía MAPK, deleción homocigota CDKN2A/B y/o alteración ATRX. Las revisiones contemporáneas subrayan que el metiloma es esencial para su clasificación concluyente.

6.3. Tumores glioneuronales y neuronales

En epilepsia de larga evolución aparecen con frecuencia tumores de bajo grado como ganglioglioma y tumor neuroepitelial disembrioplásico (DNET). El ganglioglioma combina componente neuronal dismórfico y glial; BRAF V600E puede estar presente y la inmunohistoquímica puede ayudar, pero la interpretación debe diferenciar neuronas neoplásicas de neuronas atrapadas. DNET presenta arquitectura glioneuronal característica con «elemento glioneuronal específico» en los casos clásicos. WHO CNS5 amplía la familia con tumores definidos molecularmente —papillary glioneuronal tumor, rosette-forming glioneuronal tumor, myxoid glioneuronal tumor, diffuse leptomeningeal glioneuronal tumor— que exigen integrar morfología, localización y alteraciones moleculares.

7. TUMORES EPENDIMARIOS, EMBRIONARIOS, PLEXOS COROIDEOS Y REGIÓN PINEAL

7.1. Ependimomas: la localización entra en el nombre

WHO CNS5 transforma la clasificación ependimaria al combinar compartimento anatómico y biología molecular. El esquema comprende entidades supratentoriales, de fosa posterior y espinales. En supratentorial destacan los ependimomas con fusión ZFTA y los de fusión YAP1; en fosa posterior, los grupos PFA y PFB; en médula espinal, además del ependimoma convencional, se reconoce el spinal ependymoma, MYCN-amplified. El antiguo «ependimoma anaplásico» desaparece como tipo. La revisión de la quinta edición publicada en 2023 (PMID 37743338) enumera diez entidades ependimarias y confirma esa reestructuración.

Histológicamente siguen siendo útiles las pseudorosetas perivasculares y las rosetas ependimarias verdaderas. GFAP puede ser positivo y EMA muestra con frecuencia un patrón dot-like o ring-like. Sin embargo, una morfología ependimaria no permite asignar por sí sola el grupo molecular. El ependimoma mixopapilar, tradicionalmente considerado indolente, fue elevado a CNS WHO grade 2 en WHO CNS5 por su riesgo de recurrencia/diseminación, especialmente cuando la resección es incompleta.

7.2. Meduloblastoma: dos ejes simultáneos

El CAP 2025 obliga, de acuerdo con WHO CNS5, a consignar en meduloblastoma tanto el subtipo molecular como el patrón histológico. Los grupos moleculares principales son: WNT-activated, SHH-activated and TP53-wildtype, SHH-activated and TP53-mutant y non-WNT/non-SHH —que engloba los grupos moleculares 3 y 4—. En paralelo, la morfología puede ser clásica, desmoplásica/nodular, con nodularidad extensa o de células grandes/anaplásica. El informe integrado debe evitar que un dato eclipse al otro.

La IHQ puede servir de aproximación —por ejemplo, β-catenina nuclear en WNT y marcadores de vía SHH en algoritmos validados—, pero la clasificación contemporánea se beneficia de pruebas moleculares. La estratificación terapéutica no depende simplemente de «grado 4» sino del grupo molecular, edad, extensión y otros factores clínicos.

7.3. Otros tumores embrionarios

El atypical teratoid/rhabdoid tumor (AT/RT) se caracteriza por inactivación de SMARCB1 en la mayoría de casos o, menos frecuentemente, SMARCA4, con pérdida proteica demostrable por IHQ según el mecanismo. La morfología puede ser heterogénea y la célula rabdoide no tiene que dominar toda la muestra. El embryonal tumor with multilayered rosettes (ETMR) se asocia a alteración C19MC y LIN28A es un marcador inmunohistoquímico útil en el contexto apropiado. WHO CNS5 reconoce además CNS neuroblastoma, FOXR2-activated y CNS tumor with BCOR internal tandem duplication, ejemplos claros de entidades cuyo nombre ya revela su biología definitoria.

7.4. Plexo coroideo y región pineal

Los tumores del plexo coroideo abarcan papilloma, papilloma atípico y carcinoma. La arquitectura papilar y la diferenciación epitelial exigen separar estas lesiones de metástasis papilares y ependimoma. En región pineal, WHO CNS5 reconoce pineocitoma, tumor parenquimatoso pineal de diferenciación intermedia, pineoblastoma, tumor papilar de la región pineal y el nuevo desmoplastic myxoid tumor of the pineal region, SMARCB1-mutant. El diferencial se apoya en edad, arquitectura, inmunofenotipo y genética; «masa pineal de células pequeñas» es un punto de partida, no un diagnóstico final.

8. MENINGIOMA Y OTROS TUMORES EXTRAAXIALES

El meningioma es un excelente ejemplo de cómo WHO CNS5 conserva la morfología clásica y, a la vez, introduce criterios moleculares que cambian el grado. En 2021 pasa a considerarse un único tipo tumoral con múltiples subtipos morfológicos. EMA y SSTR2A son marcadores muy útiles; la expresión de receptores de progesterona es frecuente en muchos meningiomas de menor grado, pero no debe utilizarse de manera aislada para clasificar o excluir el diagnóstico.

8.1. Grado CNS WHO 2

Los criterios histológicos de grado 2 incluyen 4-19 mitosis por 10 campos de gran aumento de 0,16 mm², invasión cerebral inequívoca o al menos tres de cinco rasgos de atipia: hipercelularidad, células pequeñas con alta relación núcleo/citoplasma, nucléolos prominentes, crecimiento en sábana y necrosis espontánea. Además, los subtipos cordoide y de células claras se asignan a grado 2 en WHO CNS5. Conviene reportar de forma explícita qué criterio ha determinado el grado.

8.2. Grado CNS WHO 3: aquí la molécula manda

El grado 3 puede asignarse por 20 o más mitosis por 10 campos de 0,16 mm², anaplasia franca con aspecto sarcomatoide/carcinomatoide/melanoma-like, mutación del promotor de TERT o deleción homocigota de CDKN2A y/o CDKN2B. Estos dos últimos son criterios moleculares independientes de la morfología. La pérdida nuclear de H3K27me3 se asocia con comportamiento adverso, pero no es por sí sola un criterio WHO 2021 de grado 3. cIMPACT-NOW Update 8 (publicado después de CNS5) propone aclaraciones y posibles parámetros adicionales, pero debe distinguirse de la clasificación WHO vigente.

8.3. Genética útil

Los meningiomas se agrupan de forma práctica en alteraciones NF2/22q y no-NF2. NF2 se asocia con frecuencia a convexidad y subtipos fibroblástico/transicional; SMARCE1 se vincula al meningioma de células claras; KLF4/TRAF7, al secretor; BAP1, a tumores con fenotipo rabdoide y a un posible síndrome de predisposición; y alteraciones de AKT1, SMO, PIK3CA o TRAF7 se enriquecen en determinadas localizaciones de base craneal. Esos datos pueden orientar síndrome, localización y pronóstico, pero solo TERT promoter y CDKN2A/B homocigoto tienen el papel explícito de «upgrading» a grado 3 en WHO CNS5.

8.4. Solitary fibrous tumor y hemangioblastoma

El antiguo término combinado «solitary fibrous tumor/hemangiopericytoma» se simplifica en WHO CNS5 a solitary fibrous tumor, alineado con partes blandas, y se caracteriza por fusión NAB2::STAT6 con expresión nuclear de STAT6. Es un diferencial directo del meningioma, especialmente en lesiones durales fusocelulares. El hemangioblastoma, por otro lado, es un tumor muy vascular del adulto, esporádico o asociado a VHL, con células estromales características. Inhibin-α y otros marcadores ayudan a distinguirlo de metástasis de carcinoma de células claras renal, una confusión crítica en pacientes con síndrome VHL.

9. SISTEMA NERVIOSO PERIFÉRICO: TUMORES DE VAINA NERVIOSA

WHO CNS5 incluye dentro de tumores de nervios craneales y paravertebrales a schwannoma, neurofibroma, neurofibroma plexiforme, perineurioma, tumor híbrido de vaina nerviosa, malignant melanotic nerve sheath tumor y MPNST, entre otros. La WHO de partes blandas y hueso, 5.ª edición, volumen 3 (2020), es complementaria para tumores de nervio periférico extracraneales.

9.1. Schwannoma

El schwannoma es un tumor benigno de células de Schwann, habitualmente encapsulado y excéntrico respecto al nervio. Alterna áreas Antoni A hipercelulares y Antoni B hipocelulares/mixoides; los cuerpos de Verocay reflejan empalizada nuclear. La expresión de S100 y SOX10 suele ser intensa y difusa. Los cambios degenerativos —atipia «ancient», hialinización vascular, hemorragia— no deben confundirse con malignidad si no existe un patrón sarcomatoso coherente.

Los schwannomas vestibulares bilaterales son un marcador clínico de NF2-related schwannomatosis, término recomendado por el consenso internacional de 2022 que retiró la denominación «neurofibromatosis tipo 2». La proteína codificada por NF2 es merlina. El espectro incluye múltiples schwannomas y meningiomas; la genética puede ser constitucional o mosaico.

9.2. Neurofibroma y lesión plexiforme

El neurofibroma mezcla células de Schwann, fibroblastos, mastocitos y elementos perineuriales en una matriz de colágeno ondulado. A diferencia del schwannoma, suele incorporar y expandir el nervio, por lo que no es tan limpiamente separable de los fascículos. S100/SOX10 es más variable y parcheado. El neurofibroma plexiforme es fuertemente indicativo de NF1 y constituye un precursor importante del espectro de transformación hacia MPNST. La pérdida de neurofibromina activa RAS/MAPK.

En pacientes con NF1, el continuo entre neurofibroma, lesión atípica y neoplasia maligna ha generado categorías intermedias; no debes diagnosticar MPNST por «atipia» aislada. Arquitectura, celularidad, necrosis, mitosis, pérdida de CDKN2A/B en precursores y alteraciones PRC2 en tumores malignos se integran con clínica e imagen.

9.3. Perineurioma y tumores híbridos

El perineurioma está formado por células con diferenciación perineurial y expresa típicamente EMA, GLUT1 y claudin-1, mientras que S100/SOX10 no muestra el patrón difuso del schwannoma. El perineurioma intraneural produce expansión segmentaria de fascículos y clínicamente una neuropatía motora progresiva focal. Los tumores híbridos combinan fenotipos schwannoma/perineurioma/neurofibroma; algunos se asocian a síndromes de schwannomatosis.

9.4. MPNST

El malignant peripheral nerve sheath tumor (MPNST) es un sarcoma agresivo cuya relación con un nervio, un tumor de vaina previo o NF1 aporta evidencia contextual. Histológicamente suele ser fusocelular, hipercelular, con fascículos, necrosis y actividad mitótica, pero el espectro es amplio. S100 y SOX10 pueden ser focales o incluso negativos, por lo que un sarcoma S100-negativo no excluye MPNST.

Un hallazgo molecular importante en MPNST de alto grado es la inactivación de componentes de PRC2, especialmente SUZ12 o EED, que puede producir pérdida de H3K27me3 por inmunohistoquímica. La WHO de partes blandas 2020 incorporó esta biología; un metaanálisis de 2019 (PMID 31342317) mostró que la pérdida completa es útil como apoyo, pero no tiene sensibilidad absoluta y existen mimetizadores. Por tanto, H3K27me3 perdido favorece MPNST en el diferencial adecuado, pero no equivale a MPNST de manera aislada.

10. SISTEMA NERVIOSO PERIFÉRICO: NEUROPATÍAS NO NEOPLÁSICAS

La biopsia de nervio periférico no es una prueba de cribado. Se reserva para situaciones en las que el tejido puede cambiar el diagnóstico o el tratamiento: sospecha de vasculitis, amiloidosis no aclarada, infiltración, neuropatía infecciosa o algunas neuropatías inflamatorias/metabólicas seleccionadas. La interpretación exige conocer la anatomía fascicular y distinguir pérdida axonal, desmielinización/remielinización y lesión vascular.

10.1. Patrón axonal

La degeneración walleriana aparece distalmente a una lesión axonal y se acompaña de fragmentación axonal y mielínica seguida de limpieza por macrófagos. En neuropatías axonales crónicas disminuye la densidad de fibras mielinizadas, aparecen grupos de regeneración y puede observarse atrofia fascicular. Los cortes semifinos en resina permiten valorar distribución y densidad mejor que un H&E convencional.

10.2. Patrón desmielinizante

Los ciclos repetidos de desmielinización y remielinización producen internodos anormalmente finos y, en procesos crónicos, proliferación concéntrica de prolongaciones de células de Schwann y tejido conectivo —las llamadas «onion bulbs»—. Este patrón puede verse en neuropatías hereditarias y adquiridas; no es patognomónico de una única entidad. La microscopía electrónica puede demostrar separación de láminas de mielina, inclusiones o alteraciones específicas cuando la sospecha clínica lo justifica.

10.3. Vasculitis y depósitos

En neuropatía vasculítica, la distribución parcheada de pérdida de fibras entre fascículos y dentro de un mismo fascículo es una pista de isquemia. El diagnóstico de vasculitis requiere lesión de la pared vascular asociada a inflamación; inflamación perivascular aislada no basta. La inclusión de tejido muscular junto al nervio puede aumentar el rendimiento en algunos protocolos porque la vasculitis puede afectar vasos extraneurales.

La amiloidosis puede depositar amiloide en endoneuro y paredes vasculares. Rojo Congo con birrefringencia característica confirma amiloide, pero el siguiente paso es tipificarlo mediante métodos validados, idealmente espectrometría de masas cuando esté disponible, porque tratar una amiloidosis transtiretina como AL —o al revés— tiene consecuencias directas.

11. MÚSCULO ESQUELÉTICO: BIOPSIA, MIOPATÍAS Y NEOPLASIAS

11.1. Preanalítica: la orientación es parte del diagnóstico

La biopsia muscular exige un circuito distinto al de una biopsia rutinaria. Una porción debe orientarse y congelarse rápidamente para cortes transversales, histoquímica enzimática e inmunohistoquímica; otra puede fijarse para parafina y una tercera reservarse para microscopía electrónica cuando la sospecha lo justifique. El error preanalítico más frecuente es recibir todo el fragmento en formol: se conserva morfología general, pero se pierden técnicas que dependen de tejido fresco/congelado. La guía práctica de biopsia muscular de 2024 (PMID 38741484) insiste en que el hallazgo debe interpretarse junto al fenotipo clínico porque la muestra representa solo un territorio del músculo.

El panel morfológico clásico incluye H&E, tricrómico de Gomori modificado, reacciones oxidativas como NADH-TR y SDH/COX, PAS para glucógeno y Oil Red O en congelado para lípidos; la tipificación de fibras puede realizarse con ATPasa o inmunohistoquímica de isoformas de miosina. La selección depende de la sospecha: no es eficiente aplicar el mismo «menú» completo a toda biopsia sin contexto clínico, CK, electromiografía, genética y RM muscular.

11.2. Patrón neurógeno frente a miopático

En denervación aguda aparecen fibras anguladas atróficas; la reinervación produce agrupación por tipo de fibra y, si fracasa un territorio completo de unidad motora, atrofia en grupos. En una miopatía primaria, en cambio, la variación de diámetro, fibras necróticas y regenerativas, núcleos internos y fibrosis suelen distribuirse sin el patrón de unidades motoras. Esta distinción evita que una ELA, una radiculopatía o una neuropatía sean interpretadas como distrofia muscular.

11.3. Miopatías inflamatorias

La biopsia sigue siendo muy útil para clasificar miopatías inflamatorias, aunque hoy se integra con autoanticuerpos. La dermatomiositis muestra clásicamente atrofia perifascicular y microangiopatía; la deposición de complemento en capilares y otros marcadores inmunes pueden apoyar el diagnóstico. La immune-mediated necrotizing myopathy se caracteriza por necrosis y regeneración de fibras con inflamación linfocitaria relativamente escasa. En el síndrome antisintetasa puede haber necrosis perifascicular y otros rasgos que lo separan de la dermatomiositis clásica.

La miositis por cuerpos de inclusión (IBM) combina inflamación endomisial que puede invadir fibras no necróticas con vacuolas ribeteadas y agregados proteicos. p62 y TDP-43 ayudan a demostrar el componente degenerativo; el cuadro clínico típico —debilidad asimétrica de flexores de dedos y cuádriceps en edades avanzadas— es esencial para interpretar una biopsia que no siempre contiene todos los rasgos simultáneamente. La revisión de 2022 (PMID 36237625) resume esa combinación de inflamación, vacuolas y agregación proteica.

11.4. Distrofias musculares y proteínas estructurales

Las distrofias muestran degeneración-regeneración crónica, variación marcada de tamaño, aumento de tejido conjuntivo y adiposo y, según la entidad, proteínas ausentes o alteradas. En distrofino­patías, la inmunohistoquímica frente a distintos epítopos de distrofina y el inmunoblot han sido herramientas históricas; hoy la genética molecular ha pasado al primer plano y la biopsia se utiliza de manera más selectiva. La revisión de 2022 sobre genética y patología muscular (PMID 35562158) destaca precisamente ese cambio hacia NGS, sin eliminar el valor de la IHQ cuando el resultado genético es incierto o cuando se evalúa expresión proteica en terapias de restauración.

Otros paneles pueden incluir sarcoglicanos, β-distroglicano, merosina/laminina α2, disferlina, caveolina-3 y proteínas nucleares como emerin, elegidos por el fenotipo. Una ausencia secundaria de una proteína no siempre identifica el gen primario, porque los complejos estructurales se desestabilizan de forma conjunta. El resultado IHQ debe formularse como patrón de expresión y correlacionarse con genética, no como «mutación demostrada».

11.5. Miopatías metabólicas, mitocondriales y congénitas

El tricrómico de Gomori puede mostrar fibras «ragged-red» en miopatías mitocondriales; SDH resalta acumulación mitocondrial y COX puede revelar fibras deficientes. PAS detecta exceso de glucógeno y Oil Red O aumento lipídico en tejido congelado. Las miopatías congénitas se definen por patrones como nemalina, cores centrales o centralización nuclear, pero el diagnóstico moderno incorpora genética. En miopatía nemalínica, los cuerpos nemalínicos se ven con Gomori y por microscopía electrónica; el hallazgo debe diferenciarse de estructuras similares secundarias y correlacionarse con el gen implicado.

11.6. Neoplasias con diferenciación de músculo esquelético

Los rhabdomyosarcomas son el principal grupo maligno con diferenciación miogénica esquelética. WHO Soft Tissue and Bone Tumours, 5.ª edición (2020), reconoce grandes familias como embrionario, alveolar, spindle cell/sclerosing y pleomórfico. La diferenciación se demuestra con desmina, myogenin y MyoD1, interpretados en contexto. En alveolar, las fusiones PAX3::FOXO1 o PAX7::FOXO1 definen un subgrupo biológicamente relevante; en spindle cell/sclerosing existen subgrupos moleculares, incluidos tumores con mutaciones MYOD1 y otros con alteraciones diferentes.

El rhabdomyoma es benigno y raro; su morfología e inmunofenotipo miogénico deben separarse de rhabdomyosarcoma. En el contexto de este Tema 78 basta recordar el principio: «músculo esquelético» en el enunciado incluye enfermedad muscular primaria y neoplasias de diferenciación miogénica, pero la clasificación detallada de sarcomas se completa con el tema de partes blandas.

11.7. Cómo leer una biopsia muscular: patrón antes que etiqueta

La biopsia muscular se interpreta mejor como una secuencia de preguntas que como una lista de enfermedades. Primero se decide si el proceso es miopático o neurogénico. En el patrón miopático predominan variación del diámetro de las fibras, fibras necróticas o regenerativas, núcleos internos y alteraciones estructurales; en el patrón neurogénico aparecen fibras anguladas atróficas y, cuando existe reinervación, agrupación por tipo de fibra. Después se valora la distribución: perifascicular, perivascular, endomisial, selectiva por tipo de fibra o difusa. Esa topografía es información diagnóstica, no decoración histológica.

El segundo paso es elegir las técnicas especiales de acuerdo con el patrón. La H&E establece arquitectura, necrosis, inflamación y regeneración; tricrómico de Gomori ayuda a identificar inclusiones, vacuolas ribeteadas, cuerpos nemalínicos y alteraciones mitocondriales; NADH-TR, SDH y COX exploran organización oxidativa y mitocondrial; ATPasas históricamente permiten tipificar fibras, y la inmunohistoquímica para miosinas puede cumplir funciones similares en muchos laboratorios. PAS y Oil Red O, sobre material adecuadamente conservado, orientan a glucógeno y lípidos. La elección del material importa: algunas tinciones y enzimo-histoquímicas requieren músculo congelado correctamente, por lo que fijar toda la biopsia en formol puede hacer imposible completar el estudio.

El tercer paso es integrar inmunohistoquímica y genética. En distrofias, la pérdida o reducción de distrofina, sarcoglicanos, disferlina, caveolina-3, merosina u otras proteínas puede orientar, pero las alteraciones secundarias dentro de un complejo proteico son frecuentes. En miopatías inflamatorias, marcadores como MHC-I, complemento y proteínas relacionadas con interferón pueden aportar contexto, pero el diagnóstico final exige correlación clinicopatológica y serológica. La revisión de inmunohistoquímica muscular de 2021 (PMID 34431810) y la guía práctica de biopsia muscular de 2024 (PMID 38741484) insisten en esa lectura integrada.

12. CITOLOGÍA E INTRAOPERATORIO EN SNC, NERVIO PERIFÉRICO Y MÚSCULO

12.1. Squash smear y citología intraoperatoria

El tejido cerebral blando se presta especialmente a la preparación por squash/crush smear. Una mínima cantidad se comprime entre portaobjetos para obtener una extensión rápida que preserva detalles nucleares y fondo fibrilar. Su principal ventaja es consumir poco tejido y permitir comprobar en minutos si la muestra es diagnóstica. La literatura reciente confirma que squash y congelación son técnicas complementarias; un estudio comparativo de 2022 (PMID 34390057) encontró alta concordancia de ambas con el diagnóstico definitivo, aunque ninguna reemplaza la parafina ni la caracterización molecular.

Los gliomas difusos muestran células dispersas en fondo fibrilar; oligodendrogliomas pueden ofrecer núcleos redondos uniformes y capilares ramificados; el meningioma suele ser más cohesivo, con remolinos y núcleos ovales, y el schwannoma muestra fragmentos fusocelulares con empalizada. La metástasis suele ser epitelial/cohesiva, pero carcinomas poco diferenciados, linfoma y tumores embrionarios pueden producir trampas. La decisión intraoperatoria debe responder a una pregunta concreta —«¿hay tumor?», «¿la muestra es adecuada?», «¿es glial, metastásico, linfoide?»— y evitar una falsa precisión molecular que el frotis no puede proporcionar.

12.2. Citología de LCR

La citología de líquido cefalorraquídeo es esencial para detectar diseminación leptomeníngea de carcinomas, melanomas, leucemias/linfomas y algunos tumores primarios del SNC. La muestra es paucicelular y las células se degeneran rápidamente, por lo que el procesamiento precoz y la concentración mediante citocentrifugación son importantes. En sospecha de hemopatía, la citometría de flujo aporta información clonal; en tumores sólidos, la IHQ/citología y técnicas moleculares pueden complementar una morfología sospechosa.

Una citología negativa no excluye enfermedad leptomeníngea, especialmente con baja carga tumoral o mala preanalítica. La revisión de 2026 sobre biomarcadores de LCR para metástasis leptomeníngeas (PMID 42094822) destaca precisamente las limitaciones de sensibilidad de la citología convencional y la expansión de ADN tumoral y otros biomarcadores. Para oposición, la consecuencia es clara: citología positiva tiene gran valor; citología negativa aislada no cierra el caso.

12.3. Citología de tumores de nervio

Los tumores de vaina nerviosa también pueden valorarse en extensiones intraoperatorias. Una revisión citológica de 2024 (PMID 38041220) adapta los siete tipos principales de WHO CNS5 al patrón citomorfológico. En schwannoma son útiles la uniformidad fusocelular, la empalizada y el fondo fibrilar; neurofibroma ofrece células fusiformes con núcleos ondulados y mastocitos; MPNST exige correlación con atipia, necrosis, mitosis y contexto, porque una muestra citológica limitada puede no demostrar la relación con el nervio o la heterogeneidad tumoral.

12.4. Metástasis y linfoma: dos diagnósticos que cambian la estrategia de muestra

En el intraoperatorio de una lesión cerebral, la pregunta más útil no siempre es «¿qué tumor exacto es?», sino «¿qué familia diagnóstica tengo y qué material debo reservar?». Una metástasis de carcinoma suele mostrar mayor cohesión y citoplasma más abundante que un glioma difuso, pero carcinomas poco diferenciados pueden ser discohesivos y algunos gliomas epitelioides pueden simular metástasis. Por eso, tras confirmar neoplasia, el panel se dirige por morfología y antecedentes: citoqueratinas de amplio espectro para linaje epitelial; TTF-1/Napsin A, GATA3, PAX8 u otros marcadores solo si responden a un diferencial concreto. En un paciente sin primario conocido, el objetivo inicial es establecer linaje y orientar el origen, no convertir una biopsia cerebral pequeña en un panel ilimitado.

El linfoma primario del sistema nervioso central, habitualmente de fenotipo B en el adulto, exige una estrategia distinta. Las células pueden ser grandes, discohesivas, angiocéntricas y acompañarse de macrófagos. La citología por aplastamiento puede sugerir el diagnóstico, pero conviene reservar tejido fresco cuando sea posible para citometría de flujo o estudios complementarios. El CAP CNS vigente en septiembre de 2025 recuerda un problema preanalítico de gran trascendencia: los corticosteroides administrados antes de la biopsia pueden inducir apoptosis y desaparición parcial o casi completa de las células linfoides neoplásicas. El resultado puede ser una biopsia dominada por macrófagos, gliosis e inflamación reactiva, con un falso aspecto de proceso no neoplásico.

La misma lógica de preservación de muestra se aplica a tumores en los que el diagnóstico final dependerá de estudios moleculares. Si todo el tejido se congela, se aplasta o se consume en inmunohistoquímica, se puede perder la posibilidad de demostrar una fusión, una alteración de copy-number o un perfil de metilación. Por eso el patólogo intraoperatorio debe equilibrar tres objetivos: confirmar que la muestra contiene la lesión, orientar la familia diagnóstica y proteger material para el diagnóstico integrado definitivo.

13. INFORME INTEGRADO, PANELES Y ERRORES DE ALTO IMPACTO

El informe de neuropatología debe separar lo que se observa de lo que se infiere biológicamente. El formato «diagnóstico integrado» de WHO CNS5 puede estructurarse en capas: diagnóstico integrado final, clasificación histológica, grado CNS WHO y datos moleculares. El CAP CNS vigente (septiembre 2025, v1.0.0.1) incluye sitio, lateralidad, procedimiento, diagnóstico integrado, tipo histológico, grado y tratamiento previo, y recuerda que MPNST debe informarse con el protocolo de partes blandas cuando corresponda.

13.1. Panel racional de un glioma difuso

13.2. Panel de tumor fusocelular asociado a nervio

Un panel razonable parte de S100/SOX10 y añade EMA/GLUT1/claudin-1 si se sospecha perineurioma; H3K27me3 puede ser útil en sospecha de MPNST. Si la lesión es dural, añade SSTR2A/EMA para meningioma y STAT6 para solitary fibrous tumor. La inmunohistoquímica no debe emplearse como un bingo: cada marcador debe responder a una hipótesis diferencial.

13.3. Errores de edición y nomenclatura

• «Glioblastoma IDH-mutant»: nomenclatura obsoleta en WHO CNS5.
• «Oligoastrocitoma» adulto por morfología mixta: categoría de rutina eliminada; resuelve IDH/1p19q.
• «Diffuse midline glioma H3 K27M-mutant»: el nombre WHO CNS5 es H3 K27-altered.
• «Ependimoma anaplásico»: ya no es un tipo WHO CNS5.
• «Melanotic schwannoma»: WHO CNS5 lo separa como malignant melanotic nerve sheath tumor.
• «Neurofibromatosis tipo 2»: consenso 2022 recomienda NF2-related schwannomatosis.
• «Papillary meningioma = grado 3»: dejó de ser válido como regla automática en WHO CNS5.

14. LO QUE YA HA PREGUNTADO EL SAS Y CÓMO ACTUALIZARLO

Los exámenes oficiales no sustituyen a WHO, pero te dicen dónde pone el foco el tribunal. En este tema hay una secuencia clara: proteinopatías, meningioma, schwannoma y síndrome NF2. Hay que conservar la literalidad de la pregunta y, cuando la clasificación ha cambiado, señalarlo de forma explícita.

Fíjate en el patrón de examen: no se limita a pedir nombres. Obliga a pasar de morfología a mecanismo —amiloide-β, merlina— o de entidad a criterio de clasificación. El banco de preguntas de este tema debe imitar eso: preguntar decisiones diagnósticas integradas y cambios de edición, no detalles enciclopédicos sin impacto.

15. REFERENCIAS Y VIGENCIA DE FUENTES

15.1. Fuentes troncales

1. WHO Classification of Tumours Editorial Board. Central Nervous System Tumours. WHO Classification of Tumours, 5th Edition, Volume 6. IARC, 2021. ISBN 978-92-832-4508-7.
2. College of American Pathologists. Protocol for the Examination of Tumors of the Brain and Spinal Cord. Version 1.0.0.1, posting date September 2025.
3. WHO Classification of Tumours Editorial Board. Soft Tissue and Bone Tumours. WHO Classification of Tumours, 5th Edition, Volume 3. IARC, 2020, con corrigenda vigentes.
4. Louis DN, Perry A, Wesseling P, et al. The 2021 WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Neuro Oncol. 2021;23:1231-1251. PMID 34185076.
5. Weller M, et al. Molecular diagnostic tools for the WHO 2021 classification of gliomas, glioneuronal and neuronal tumors; an EANO guideline. 2023.
6. Plotkin SR, et al. Updated diagnostic criteria and nomenclature for neurofibromatosis type 2 and schwannomatosis: international consensus recommendation. Genet Med. 2022. PMID 35674741.
7. Meyer A, Billings SD. What’s new in nerve sheath tumors. Virchows Arch. 2020. PMID 31707590.
8. Lu VM, et al. H3K27 trimethylation loss in malignant peripheral nerve sheath tumor: systematic review and meta-analysis. 2019. PMID 31342317.
9. Genetics and muscle pathology in the diagnosis of muscular dystrophies: an update. 2022. PMID 35562158.
10. Skeletal muscle immunohistochemistry of acquired and hereditary myopathies. 2021. PMID 34431810.
11. Inclusion body myositis: update on the diagnostic and therapeutic landscape. 2022. PMID 36237625.
12. Jain S, et al. Comparative evaluation of squash smear and frozen section in intraoperative diagnosis of CNS tumours. 2022. PMID 34390057.
13. Mittenzwei R, Yoda RA. Cytological features of cranial and paraspinal nerve tumours. 2024. PMID 38041220.
14. Nag S, Schneider JA. LATE neuropathological change in neurodegenerative diseases. 2023. PMID 37563264.
15. Kuhlmann T, Antel J. Multiple sclerosis: 2023 update. PMID 37283934.

15.2. Vigencia de fuentes — agosto de 2026